Clearance (farmakologie) - Clearance (pharmacology)

v farmakologie, odbavení je farmakokinetické měření objemu plazma ze kterého je látka zcela odstraněna za jednotku času. Obvykle se clearance měří v L / h nebo ml / min.^[1] Množství odráží rychlost eliminace léčiva dělenou koncentrací v plazmě. Vylučování Na druhé straně je to měření množství látky odstraněné z těla za jednotku času (např. mg / min, μg / min atd.). Zatímco clearance a vylučování látky spolu souvisí, nejsou to samé. Pojem odbavení popsal Thomas Addis, absolvent Lékařská fakulta University of Edinburgh.

Látky v těle mohou odstraňovat různé orgány, včetně ledvin, jater, plic atd. Celková tělesná clearance se tedy rovná součtu clearance látky každým orgánem (např. Renální clearance + jaterní clearance + plicní clearance = celková tělesná vůle). U mnoha léků je však clearance pouze funkcí vylučování ledvinami. V těchto případech je odbavení téměř synonymem renální clearance nebo renální plazmatická clearance. Každá látka má specifickou vůli, která závisí na jejím složení zacházeno nefronem. Odbavení je funkcí 1) glomerulární filtrace, 2) sekrece z peritubulární kapiláry do nefron a 3) reabsorpce z nefron zpět k peritubulární kapiláry. Světlá výška je variabilní v kinetika nultého řádu protože konstantní množství léčiva je eliminováno za jednotku času, ale je konstantní v kinetika prvního řádu, protože množství léčiva vyloučeného za jednotku času se mění s koncentrací léčiva v krvi.^[2][3]

Clearance může odkazovat na objem plazmy, ze které je látka odstraněna (tj. vymazáno) za jednotku času nebo v některých případech mohou být diskutovány meziprostorové vzdálenosti, pokud jde o přerozdělení mezi tělesnými oddíly, jako jsou plazma, svaly a tuk.^[1]

Definice

Schéma ukazující základní fyziologické mechanismy ledvin

Když se odkazuje na funkci ledviny, povolení je považováno za množství kapaliny odfiltrované z krve, které je zpracováno ledviny nebo množství krve očištěné za čas protože má jednotky a objemový průtok [ objem / čas ]. Neodkazuje však na skutečnou hodnotu; „ledvina úplně neodstraní látku z celkového průtoku plazmou ledvinami.“^[4] Od a hromadný přenos perspektivní^[5] a fyziologicky, objemový průtok krve (do dialyzačního přístroje a / nebo do ledvin) je pouze jedním z několika faktorů, které určují koncentraci krve a odstraňování látky z těla. Mezi další faktory patří koeficient přenosu hmoty, průtok dialyzátu a recirkulační průtok dialyzátu pro hemodialýzu a rychlost glomerulární filtrace a trubkovitý míra reabsorpce pro ledviny. Fyziologická interpretace clearance (v ustáleném stavu) je taková poměr hromadné produkce a krve (nebo plazma ) koncentrace.

Jeho definice vyplývá z diferenciální rovnice který popisuje exponenciální úpadek a používá se k modelování funkce ledvin a hemodialýza funkce stroje:

${ displaystyle V { frac {dC} {dt}} = - K cdot C + { dot {m}} qquad (1)}$

Kde:

• ${ displaystyle { dot {m}}}$ je rychlost hromadění látky - předpokládá se, že je konstantní, tj. není funkcí času (rovná se nule pro cizí látky / léky) [mmol / min] nebo [mol / s]
• t je doba nebo doba dialýzy od injekce látky / léčiva [min] nebo [s]
• V je distribuční objem nebo celkem tělesná voda [L] nebo [m³]
• K je clearance [ml / min] nebo [m³ / s]
• C je koncentrace [mmol / L] nebo [mol / m³] (ve Spojených státech často [mg / ml])

Z výše uvedených definic vyplývá, že ${ displaystyle { frac {dC} {dt}}}$ je první derivát koncentrace v závislosti na čase, tj. změna koncentrace v čase.

Je odvozeno z hmotnostní bilance.

Clearance látky je někdy vyjádřena jako inverzní k časová konstanta který popisuje jeho rychlost odstraňování z těla dělenou jeho distribuční objem (nebo celkem tělesná voda ).

V ustáleném stavu je definována jako rychlost tvorby hmoty látky (která se rovná rychlosti úbytku hmoty) dělená jejím koncentrace v krev.

Clearance, poločas a distribuční objem

Mezi clearance, poločasem eliminace a distribučním objemem existuje důležitý vztah. Konstanta rychlosti eliminace léčiva Κel je ekvivalentní celkové clearance dělené distribučním objemem (Κel = Cltot / Vd) (všimněte si použití Cl a ne Κ , nezaměňovat s Κel). Ale Κel je také ekvivalentní ln2 děleno poločasem eliminace t1 / 2 (Κel = ln2t1 / 2). Cltot = ln2 Vd / t1 / 2. To například znamená, že zvýšení celkové clearance vede ke snížení poločasu eliminační rychlosti za předpokladu, že distribuční objem je konstantní. Odvození těchto rovnic lze najít např. Rang a Daleova farmakologie ^[6]

Účinek vazby na plazmatické bílkoviny

Pro látky, které vykazují značné množství vazba na plazmatické bílkoviny, clearance obecně závisí na celkové koncentraci (volné + vázané na bílkoviny), a ne na volné koncentraci.^[7]

Většina látek v plazmě má primárně regulované jejich volné koncentrace, které tak zůstávají stejné, takže rozsáhlá vazba na bílkoviny zvyšuje celkovou koncentraci v plazmě (volná + vázaná na bílkoviny). To snižuje clearance ve srovnání s tím, co by bylo v případě, kdyby se látka neváže na protein.^[7] Rychlost odstraňování hmoty je však stejná,^[7] protože to závisí pouze na koncentraci volné látky a je nezávislé na vazbě na plazmatické proteiny, a to i se skutečností, že plazmatické proteiny zvyšují koncentraci v distálním renální glomerulus protože plazma je filtrována do Bowmanovy kapsle, protože relativní zvýšení koncentrací látky-bílkoviny a neobsazeného proteinu je stejné, a proto nedochází k žádné čisté vazbě nebo disociaci látek z bílkovin v plazmě, což poskytuje konstantní plazmatickou koncentraci volné látky v celém glomerulus, což by také byl případ bez vazby na plazmatické bílkoviny.

Na jiných místech než v ledvinách, kde je však clearance prováděna membránové transportní proteiny spíše než filtrace může rozsáhlá vazba na plazmatické proteiny zvyšovat clearance udržováním poměrně konstantní koncentrace volné látky v celém kapilárním lůžku a inhibováním poklesu clearance způsobeného sníženou koncentrací volné látky v kapiláře.

Odvození rovnice

Rovnice 1 je odvozen od a hmotnostní bilance:

${ displaystyle Delta m_ {body} = (- { dot {m}} _ {out} + { dot {m}} _ {in} + { dot {m}} _ {gen.}) Delta t qquad (2)}$

kde:

• ${ displaystyle Delta t}$ je časové období
• ${ displaystyle Delta m_ {tělo}}$ změna hmotnosti toxinu v těle během ${ displaystyle Delta t}$
• ${ displaystyle { dot {m}} _ {in}}$ je míra příjmu toxinů
• ${ displaystyle { dot {m}} _ {out}}$ je míra odstraňování toxinů
• ${ displaystyle { dot {m}} _ {gen.}}$ je míra tvorby toxinů

Řečeno slovy, výše uvedená rovnice uvádí:

Změna hmotnosti toxinu v těle (${ displaystyle Delta m}$) po určitou dobu ${ displaystyle Delta t}$ se rovná příjmu toxinu plus tvorba toxinu minus odstranění toxinu.

Od té doby

${ displaystyle m_ {body} = C cdot V qquad (3)}$

a

${ displaystyle { dot {m}} _ {out} = K cdot C qquad (4)}$

Rovnici A1 lze přepsat jako:

${ displaystyle Delta (C cdot V) = (- K cdot C + { dot {m}} _ {in} + { dot {m}} _ {gen.}) Delta t qquad (5 )}$

Pokud jeden hrudky v a gen. pojmy společně, tj. ${ displaystyle { dot {m}} = { dot {m}} _ {in} + { dot {m}} _ {gen.}}$ a vydělí ${ displaystyle Delta t}$ výsledkem je a rozdílová rovnice:

${ displaystyle { frac { Delta (C cdot V)} { Delta t}} = - K cdot C + { dot {m}} qquad (6)}$

Pokud někdo použije omezit ${ displaystyle Delta t rightarrow 0}$ získá se diferenciální rovnice:

${ displaystyle { frac {d (C cdot V)} {dt}} = - K cdot C + { dot {m}} qquad (7)}$

Za použití Pravidlo produktu toto lze přepsat jako:

${ displaystyle C { frac {dV} {dt}} + V { frac {dC} {dt}} = - K cdot C + { dot {m}} qquad (8)}$

Pokud předpokládáme, že změna hlasitosti není významná, tj. ${ displaystyle C { frac {dV} {dt}} = 0}$, výsledkem je rovnice 1:

${ displaystyle V { frac {dC} {dt}} = - K cdot C + { dot {m}} qquad (1)}$

Řešení diferenciální rovnice

Obecné řešení výše uvedené diferenciální rovnice (1) je:

${ displaystyle C = { frac { dot {m}} {K}} + vlevo (C_ {o} - { frac { dot {m}} {K}} vpravo) e ^ {- { frac {K cdot t} {V}}} qquad (9)}$^[8][9]

Kde:

• C_Ó je koncentrace na začátku dialýzy nebo počáteční koncentrace látky / léčiva (po distribuci) [mmol / L] nebo [mol / m³]
• E je základem přirozený logaritmus

Stabilní řešení

Řešení výše uvedené diferenciální rovnice (9) v čase nekonečno (ustálený stav) je:

${ displaystyle C _ { infty} = { frac { dot {m}} {K}} qquad (10a)}$

Výše uvedená rovnice (10a) lze přepsat jako:

${ displaystyle K = { frac { dot {m}} {C _ { infty}}} qquad (10b)}$

Výše uvedená rovnice (10b) objasňuje vztah mezi hromadným odstraňováním a odbavení. Uvádí, že (při konstantní generaci hmoty) se koncentrace a vůle mění obráceně navzájem. Pokud se aplikuje na kreatinin (tj. clearance kreatininu ), z rovnice vyplývá, že pokud sérového kreatininu zdvojnásobí poloviny clearance a že pokud sérový kreatinin zčtyřnásobí, clearance se rozdělí na čtvrtiny.

Měření renální clearance

Renální clearance lze měřit pomocí časované sbírky moč a analýza jeho složení pomocí následující rovnice (která vyplývá přímo z derivace (10b)):

${ displaystyle K = { frac {C_ {U} cdot Q} {C_ {B}}} qquad (11)}$

Kde:

• K je clearance [ml / min]
• C_U je koncentrace v moči [mmol / L] (v USA často [mg / ml])
• Q je tok moči (objem / čas) [ml / min] (často [ml / 24 h])
• C_B je koncentrace v plazmě [mmol / L] (v USA často [mg / ml])

Je-li látkou „C“ kreatinin, endogenní chemická látka, která se vylučuje pouze filtrací, je clearance aproximací rychlost glomerulární filtrace. Inulin clearance se méně často používá k přesnému určení rychlosti glomerulární filtrace.

Poznámka - výše uvedená rovnice (11) je platný pouze pro ustálený stav. Pokud je čistená látka ne při konstantní plazmatické koncentraci (tj. ne v ustáleném stavu) K. musí být získáno z (úplného) řešení diferenciální rovnice (9).

Viz také

Reference

Další čtení

• Pro odstranění žlučí viz také: Odhad biliárního vylučování cizích sloučenin pomocí vlastností molekulární struktury. 2014. Sharifi M., Ghafourian T. AAPS J. 16 (1) 65–78.