Souvisí s ataxií telangiektázie a Rad3 - Ataxia telangiectasia and Rad3 related - Wikipedia

ATR
ATR .png
Identifikátory
AliasyATR, ATR serin / threonin kináza, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1
Externí IDOMIM: 601215 MGI: 108028 HomoloGene: 96916 Genové karty: ATR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomické umístění pro ATR
Genomické umístění pro ATR
Kapela3q23Start142,449,007 bp[1]
Konec142,578,733 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

545

245000

Ensembl

ENSG00000175054

ENSMUSG00000032409

UniProt

Q13535

Q9JKK8

RefSeq (mRNA)

NM_001184
NM_001354579

NM_019864

RefSeq (protein)

NP_001175
NP_001341508

n / a

Místo (UCSC)Chr 3: 142,45 - 142,58 MbChr 9: 95,86 - 95,95 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serin / threonin-protein kináza ATR také známý jako ataxie telangiektázie a protein související s Rad3 (ATR) nebo Protein související s FRAP 1 (FRP1) je enzym který je u lidí kódován ATR gen.[5][6] ATR patří k kináza související s fosfatidylinositol 3-kinázou rodina bílkovin. ATR je aktivován v reakci na zlomení jednoho vlákna.

Funkce

ATR je serin /threonin -charakteristický protein kináza který se podílí na snímání DNA poškození a aktivace poškození DNA kontrolní bod, vedoucí k buněčný cyklus zatknout.[7] ATR se aktivuje v reakci na perzistentní jednovláknovou DNA, což je běžný meziprodukt vznikající při detekci poškození DNA a opravit. Jednořetězcová DNA se vyskytuje při zastavení replikační vidlice a jako meziprodukt v Oprava DNA cesty jako např oprava nukleotidové excize a homologní rekombinace opravit. ATR pracuje s partnerským proteinem zvaným ATRIP, aby rozpoznal jednovláknovou DNA potaženou RPA.[8] Jakmile je ATR aktivován, fosforyluje Chk1, zahájení a signální transdukce kaskáda, která vrcholí buněčný cyklus zatknout. Kromě své role při aktivaci kontrolního bodu poškození DNA se předpokládá, že ATR funguje i při nerušené replikaci DNA.[9]

ATR souvisí s druhou kinázou aktivující kontrolní bod, bankomat, který je aktivován dvouřetězcovými zlomy v narušení DNA nebo chromatinu.[10]

Klinický význam

Mutace v ATR jsou zodpovědné za Seckelův syndrom, vzácná lidská porucha, která má některé vlastnosti ataxie telangiektázie, který vyplývá z bankomat mutace.[11]

ATR je také spojeno s familiární kožní telangiektázie a syndrom rakoviny.[12]

Inhibitory

Inhibitory ATR / ChK1 mohou potencovat účinek zesíťovacích činidel DNA, jako je např cisplatina a nukleosid analogy jako např gemcitabin.[13] První klinické studie používající inhibitory ATR byly zahájeny společností AstraZeneca, nejlépe u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), prolymfocytární leukemií (PLL) nebo B-buněčným lymfomem s mutací ATM a u pacientů Vertex Pharmaceuticals u pokročilých solidních nádorů.[14]

Mezi příklady patří

Stárnutí

Deficit exprese ATR u dospělých myší vede k výskytu změn souvisejících s věkem, jako je šedivění vlasů, vypadávání vlasů, kyfóza (zaoblená horní část zad), osteoporóza a involuce brzlíku.[15] Dále dochází k dramatickému snížení s věkem tkáňově specifických kmenových a progenitorových buněk a vyčerpání obnovy tkáně a homeostatické kapacity.[15] Došlo také k časné a trvalé ztrátě spermatogeneze. Nezjistilo se však žádné významné zvýšení rizika nádoru.

Seckelův syndrom

U lidí hypomorfní mutace (částečná ztráta funkce genu) v genu ATR souvisí se Seckelovým syndromem, autozomálně recesivním stavem charakterizovaným nanismus, vývojové zpoždění, značené mikrocefalie, zubní malocclusion a hrudní kyfóza.[16] Senilní nebo progeroid vzhled byl také často zaznamenán u pacientů se Seckelem.[15]

Homologní rekombinační oprava

Hlavní článek: Homologní rekombinace

Somatické buňky myší s deficitem ATR mají sníženou frekvenci homologní rekombinace a zvýšenou hladinu poškození chromozomů.[17] Toto zjištění znamená, že je vyžadována ATR homologní rekombinace oprava poškození endogenní DNA.

Drosophila mitóza a meióza

Mei-41 je Drosophila ortolog ATR.[18] Během mitózy v Drosophila Poškození DNA způsobená exogenními látkami opravuje a homologní rekombinace proces, který závisí na mei-41 (ATR). Mutanti defektní v mei-41 (ATR) mají zvýšenou citlivost na zabíjení vystavením látkám poškozujícím DNA UV ,[19] a methylmethansulfonát.[19][20] Nedostatek mei-41 (ATR) také způsobuje spontánní snížení alelická rekombinace (přejet) během redukční dělení buněk[19] což naznačuje, že divoký typ mei-41 (ATR) se používá při rekombinační opravě spontánních poškození DNA během redukční dělení buněk.

Interakce

Bylo prokázáno, že souvisí s ataxií telangiektázie a Rad3 komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000175054 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032409 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL (duben 1996). "cDNA klonování a genové mapování kandidátního proteinu kontrolního bodu lidského buněčného cyklu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (7): 2850–5. Bibcode:1996PNAS ... 93.2850C. doi:10.1073 / pnas.93.7.2850. PMC  39722. PMID  8610130.
  6. ^ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G, Keegan KS, DeMaggio A, Ford JC, Hoekstra M, Carr AM (prosinec 1996). „Gen kontrolního bodu Schizosaccharomyces pombe rad3“. Časopis EMBO. 15 (23): 6641–51. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb01054.x. PMC  452488. PMID  8978690.
  7. ^ Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K, Linn S (2004). "Molekulární mechanismy opravy DNA savců a kontrolní body poškození DNA". Roční přehled biochemie. 73 (1): 39–85. doi:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073723. PMID  15189136.
  8. ^ Zou L, Elledge SJ (červen 2003). "Snímání poškození DNA prostřednictvím ATRIP rozpoznávání komplexů RPA-ssDNA". Věda. 300 (5625): 1542–8. Bibcode:2003Sci ... 300.1542Z. doi:10.1126 / science.1083430. PMID  12791985. S2CID  30138518.
  9. ^ Brown EJ, Baltimore D (březen 2003). „Základní a postradatelné role ATR při zastavení buněčného cyklu a udržování genomu“. Geny a vývoj. 17 (5): 615–28. doi:10.1101 / gad.1067403. PMC  196009. PMID  12629044.
  10. ^ Bakkenist CJ, Kastan MB (leden 2003). „Poškození DNA aktivuje ATM prostřednictvím intermolekulární autofosforylace a disociace dimeru“. Příroda. 421 (6922): 499–506. Bibcode:2003 Natur.421..499B. doi:10.1038 / nature01368. PMID  12556884. S2CID  4403303.
  11. ^ O'Driscoll M, Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA (duben 2003). „Sestřihová mutace ovlivňující expresi ataxie-teleangiektázie a proteinu souvisejícího s Rad3 (ATR) vede k Seckelovu syndromu“. Genetika přírody. 33 (4): 497–501. doi:10.1038 / ng1129. PMID  12640452.
  12. ^ „OMIM Entry - # 614564 - CUTANEOUS TELANGIECTASIA AND CANCER SYNDROME, FAMILIAL; FCTCS“. omim.org.
  13. ^ Dunlop, Charles R .; Wallez, Yann; Johnson, Timothy Isaac; Bernaldo de Quirós Fernández, Sandra; Durant, Stephen T .; Cadogan, Elaine B .; Lau, Alan; Richards, Frances M .; Jodrell, Duncan I. (3. srpna 2020). „Úplná ztráta funkce ATM zvyšuje replikační katastrofu vyvolanou inhibicí ATR a gemcitabinem v modelech rakoviny pankreatu“. British Journal of Cancer. doi:10.1038 / s41416-020-1016-2. PMID  32741974. S2CID  220931196.
  14. ^ Llona-Minguez S, Höglund A, Jacques SA, Koolmeister T, Helleday T (květen 2014). "Chemické strategie pro vývoj inhibitorů ATR". Recenze odborníků v molekulární medicíně. 16 (e10): e10. doi:10.1017 / erm.2014.10. PMID  24810715.
  15. ^ A b C Ruzankina Y, Pinzon-Guzman C, Asare A, Ong T, Pontano L, Cotsarelis G, Zediak VP, Velez M, Bhandoola A, Brown EJ (2007). „Odstranění vývojově esenciálního genu ATR u dospělých myší vede k fenotypům souvisejícím s věkem a ztrátě kmenových buněk“. Buňková kmenová buňka. 1 (1): 113–26. doi:10.1016 / j.stem.2007.03.002. PMC  2920603. PMID  18371340.
  16. ^ O'Driscoll M, Jeggo PA (2006). „Úloha opravy dvouvláknového zlomu - poznatky z lidské genetiky“. Nat. Genet. 7 (1): 45–54. doi:10.1038 / nrg1746. PMID  16369571. S2CID  7779574.
  17. ^ Brown AD, Sager BW, Gorthi A, Tonapi SS, Brown EJ, Bishop AJ (2014). „ATR potlačuje poškození endogenní DNA a umožňuje dokončení opravy homologní rekombinace“. PLOS ONE. 9 (3): e91222. Bibcode:2014PLoSO ... 991222B. doi:10.1371 / journal.pone.0091222. PMC  3968013. PMID  24675793.
  18. ^ Shim HJ, Lee EM, Nguyen LD, Shim J, Song YH (2014). „Ozáření vysokými dávkami indukuje zástavu buněčného cyklu, apoptózu a vývojové vady během oogeneze Drosophila“. PLOS ONE. 9 (2): e89009. Bibcode:2014PLoSO ... 989009S. doi:10.1371 / journal.pone.0089009. PMC  3923870. PMID  24551207.
  19. ^ A b C Baker BS Boyd JB, Carpenter AT, Green MM, Nguyen TD, Ripoll P, Smith PD (1976). "Genetické kontroly meiotické rekombinace a somatického metabolismu DNA v Drosophila melanogaster". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 73 (11): 4140–4. Bibcode:1976PNAS ... 73.4140B. doi:10.1073 / pnas.73.11.4140. PMC  431359. PMID  825857.
  20. ^ Rasmuson A (1984). "Účinky mutantů s nedostatkem opravy DNA na somatickou a zárodečnou mutagenezi v systému UZ v Drosophila melanogaster". Mutat. Res. 141 (1): 29–33. doi:10.1016/0165-7992(84)90033-2. PMID  6090892.
  21. ^ A b C Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (prosinec 1999). "Specifičnost substrátu a identifikace domnělých substrátů členů rodiny ATM kináz". The Journal of Biological Chemistry. 274 (53): 37538–43. doi:10.1074 / jbc.274.53.37538. PMID  10608806.
  22. ^ Tibbetts RS, Cortez D, Brumbaugh KM, Scully R, Livingston D, Elledge SJ, Abraham RT (prosinec 2000). „Funkční interakce mezi BRCA1 a ATR kontrolního bodu během genotoxického stresu“. Geny a vývoj. 14 (23): 2989–3002. doi:10,1101 / gad. 851000. PMC  317107. PMID  11114888.
  23. ^ Chen J (září 2000). „Protein související s ataxií telangiektázie se podílí na fosforylaci BRCA1 po poškození deoxyribonukleovou kyselinou“. Výzkum rakoviny. 60 (18): 5037–9. PMID  11016625.
  24. ^ Gatei M, Zhou BB, Hobson K, Scott S, Young D, Khanna KK (květen 2001). „Ataxia telangiectasia mutovaná (ATM) kináza a ATM a Rad3 související kináza zprostředkovávají fosforylaci Brca1 na odlišných a překrývajících se místech. Hodnocení in vivo pomocí fosfo-specifických protilátek“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (20): 17276–80. doi:10,1074 / jbc.M011681200. PMID  11278964.
  25. ^ A b Schmidt DR, Schreiber SL (listopad 1999). "Molekulární asociace mezi ATR a dvěma složkami komplexu remodelace a deacetylace nukleosomu, HDAC2 a CHD4". Biochemie. 38 (44): 14711–7. CiteSeerX  10.1.1.559.7745. doi:10.1021 / bi991614n. PMID  10545197.
  26. ^ Wang Y, Qin J (prosinec 2003). „MSH2 a ATR tvoří signální modul a regulují dvě větve reakce na poškození methylace DNA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (26): 15387–92. Bibcode:2003PNAS..10015387W. doi:10.1073 / pnas.2536810100. PMC  307577. PMID  14657349.
  27. ^ Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK (červenec 2004). „Komplexy BRCA1-BARD1 jsou vyžadovány pro fosforylaci p53Ser-15 a zástavu G1 / S po poškození DNA indukované ionizujícím zářením.“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (30): 31251–8. doi:10,1074 / jbc.M405372200. PMID  15159397.
  28. ^ Bao S, Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y, Richardson DA, Ali A, Chen SM, Abraham RT, Wang XF (červen 2001). „Pro genotoxické stresové reakce je nutná fosforylace lidského Rad17 zprostředkovaná ATR / ATM“. Příroda. 411 (6840): 969–74. Bibcode:2001 Natur.411..969B. doi:10.1038/35082110. PMID  11418864. S2CID  4429058.
  29. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (duben 2005). "Rheb váže a reguluje mTOR kinázu". Aktuální biologie. 15 (8): 702–13. doi:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID  15854902. S2CID  3078706.

Další čtení

externí odkazy