Aurora A kináza - Aurora A kinase
Aurora kináza A také známý jako serin / threonin-protein kináza 6 je enzym že u lidí je kódován AURKA gen.[5][6]
Aurora A je členem rodiny mitotik serin / threonin kinázy. Zapojuje se do důležitých procesů během mitózy a meiózy, jejichž správná funkce je pro zdravé nedílnou součástí proliferace buněk. Aurora A je aktivována jedním nebo více fosforylace[7] a jeho aktivita vrcholí během Fáze G2 na M fáze přechod v buněčném cyklu.[8]
Objev
Aurorové kinázy byly poprvé identifikovány v roce 1990 během a cDNA obrazovka Xenopus vejce.[7] Objevená kináza, Eg2, se nyní označuje jako Aurora A.[9] Teprve v roce 1998 však došlo k meiotickému a mitotickému významu Aurory A.[7]
Rodina kináz Aurora
Člověk genom obsahuje tři členy Aurora kináza rodina: Aurora A kinase, Kináza Aurora B. a Aurora C kináza. The Xenopus, Drosophila, a Caenorhabditis elegans genomy naopak obsahují ortology pouze Aurora A a Aurora B.[7]
U všech studovaných druhů se tři mitotické kinázy Aurora lokalizují na centrosome[9] během různých fází mitózy.[7] Členové rodiny jsou velmi konzervovaní C-terminál katalytické domény. Jejich N-terminál domény však vykazují velkou míru rozptylu ve velikosti a sekvenci.[9]
Kinázy Aurora A a Aurora B hrají důležitou roli mitóza. Kináza Aurora A je spojena se zráním a oddělením centrosomu, a tím reguluje montáž a stabilitu vřetena. The Kináza Aurora B. je chromozóm osobní protein a reguluje segregaci chromozomů a cytokineze.
Ačkoli existují důkazy, které naznačují, že Aurora C může být chromozomální osobní protein, jeho buněčná funkce je méně jasná.
Lokalizace
Aurora A se lokalizuje vedle centrosomu pozdě v Fáze G1 a na začátku roku S fáze. Jak buněčný cyklus postupuje, koncentrace Aurory A se zvyšují a kináza se sdružuje s mitotickými póly a sousedními vřetenovými mikrotubuly. Aurora A zůstává spojena s vřeteny skrz telofáze.[7] Těsně před mitotickým výstupem se Aurora A přemístí do střední zóny vřetena.[10]
Mitóza
Během mitózy, a mitotické vřeteno je sestaven pomocí mikrotubulů k propojení mateřského centrosomu s jeho dcerou. Výsledné mitotické vřeteno se poté použije k pohonu oddělených sesterských chromozomů do toho, co se stane dvěma novými dceřinými buňkami. Aurora A je rozhodující pro správnou tvorbu mitotického vřetene. Je to nutné pro nábor několika různých proteinů důležitých pro tvorbu vřetena. Mezi tyto cílové proteiny patří TACC, a mikrotubul -asociovaný protein, který stabilizuje centrosomální mikrotubuly a Kinesin 5, motorický protein podílející se na tvorbě bipolárního mitotického vřetene.[7] y-tubuliny, základní struktura, ze které jsou centrosomální mikrotubuly polymerovat, jsou také získáváni Aurorou A. Bez Aurory A centrosom nehromadí množství γ-tubulinu, které normální centrosomy získají před vstupem anafáze. Ačkoli buněčný cyklus pokračuje i při absenci deficitu γ-tubulinu, centrosom nikdy plně nedozrává; organizuje méně astra mikrotubuly než obvykle.[8]
Aurora A je dále nezbytná pro správné oddělení centrosomů poté, co bylo vytvořeno mitotické vřeteno. Bez Aurory A se mitotické vřeteno v závislosti na organismu buď nikdy neoddělí, nebo se začne oddělovat pouze proto, aby se zhroutilo zpět na sebe.[8] V případě prvního bylo navrženo, aby Aurora A spolupracovala s kinázou Nek2 Xenopus k rozpuštění struktury vázající centrosomy buňky k sobě. Proto bez řádného vyjádření Aurory A nejsou centrosomy buňky nikdy schopné oddělit se.[10]
Aurora A také zajišťuje správnou organizaci a zarovnání chromozomů během prometafáze. Je přímo zapojen do interakce kinetochore, části chromozomu, na kterou se mitotické vřeteno připojuje a táhne, a prodloužených mikrotubulů mitotického vřetene. Spekuluje se, že Aurora B spolupracuje s Aurorou A na dokončení tohoto úkolu. V nepřítomnosti Aurora A mad2, protein, který se normálně rozptýlí, jakmile je vytvořeno správné spojení kinetochore a mikrotubuly, zůstává přítomen i v metafázi.[10]
A konečně Aurora A pomáhá organizovat únik z mitózy tím, že přispívá k dokončení cytokineze - proces, při kterém je cytoplazma mateřské buňky rozdělena na dvě dceřiné buňky. Během citokinesis matka centriole se vrací do středního těla mitotické buňky na konci mitózy a způsobuje uvolnění centrálních mikrotubulů ze středního těla. Uvolnění umožňuje dokončení mitózy. Ačkoli přesný mechanismus, kterým Aurora A pomáhá cytokineze, není znám, je dobře zdokumentováno, že se přemisťuje do středu těla bezprostředně před dokončením mitózy.[10]
Zajímavé je, že zrušení Aurory A proběhlo RNAi Výsledkem interference jsou různé mutantní fenotypy v různých organismech a typech buněk.[10] Například vymazání Aurory A v C. elegans má za následek počáteční oddělení centrosomů buňky následované okamžitým zhroucením asterů. v Xenopus, vypuštění neumožňuje mitotickému vřetenu vůbec se vůbec formovat.[8] A v Drosophilamouchy bez Aurory A budou účinně tvořit vřetena a oddělit se, ale mikrotubuly aster budou zakrslé. Tato pozorování naznačují, že zatímco Aurora-A má ortology v mnoha různých organismech, v každém může hrát podobnou, ale mírně odlišnou roli.[10]
Redukční dělení buněk
Fosforylace Aurora A řídí cytoplazmatiku polyadenylace překlad mRNA, jako MAP kináza kináza kináza protein MOS, které jsou životně důležité pro dokončení meiózy u Xenopus Oocyty.[9] Před prvním meiotickým metafáze Aurora A indukuje syntézu MOS. MOS protein se hromadí, dokud nepřekročí prahovou hodnotu, a poté transdukuje fosforylační kaskádu v mapové kinázové dráze. Tento signál následně aktivuje kinázu RSK, která se následně váže na protein Myt1. Myt1, v komplexu s RSK, nyní není schopen inhibovat cdc2. V důsledku toho cdc2 umožňuje vstup do meiózy.[7] Podobný proces závislý na Auroře A reguluje přechod z meiózy I-meiózy II.
Dále bylo pozorováno, že Aurora A má dvoufázový model aktivace během progrese meiózou. Bylo navrženo, že fluktuace nebo fáze aktivace Aurora A závisí na mechanismu pozitivní zpětné vazby s proteinovou kinázou asociovanou s p13SUC1.[10]
Překlad proteinů
Aurora A se podílí nejen na translaci MOS během meiózy, ale také na polyadenylaci a následné translaci nervových mRNA, jejichž proteinové produkty jsou spojeny se synaptickou plasticitou.[10]
Klinický význam
Aurora Dysregulace byla spojena s vysokým výskytem rakoviny. Například jedna studie prokázala nadměrnou expresi Aurory A u 94 procent invazivního růstu tkáně u rakoviny prsu, zatímco okolní zdravé tkáně měly normální hladinu exprese Aurora A.[7] Bylo také prokázáno, že Aurora A je zapojena do Přechod epiteliální – mezenchymální a neuroendokrinní transdiferenciace Rakovina prostaty buňky v agresivním onemocnění.[11]
Dysregulace Aurory A může vést k rakovině, protože Aurora A je nutná pro dokončení cytokineze. Pokud buňka začne mitózu, duplikuje svou DNA, ale poté není schopna rozdělit se na dvě samostatné buňky, stane se aneuploid - obsahující více chromozomů než obvykle. Aneuploidie je rysem mnoha rakovinných nádorů.[10] Úrovně exprese Aurora A jsou obvykle udržovány pod kontrolou tumor supresorovým proteinem p53.[7]
Mutace chromozomové oblasti, která obsahuje Aurora A, 20q13, jsou obecně považovány za mutace se špatnou prognózou.[7]
Osimertinib a rociletinib, dva protirakovinné léky pro rakovina plic, práce vypnutím mutanta EGFR, který zpočátku zabíjí rakovinné nádory, ale nádory se znovu spojí a aktivují Aurora kinázu A, čímž se opět stanou rakovinovými nádory. Podle studie z roku 2018 cílení jak na EGFR, tak na Auroru brání návratu nádorů rezistentních na léky.[12]
Interakce
Aurora Bylo prokázáno, že kináza komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000087586 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027496 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Sen S, Zhou H, White RA (květen 1997). „Domnělý gen kódující serin / threonin kinázu BTAK na chromozomu 20q13 je amplifikován a nadměrně exprimován v buněčných liniích lidského karcinomu prsu“. Onkogen. 14 (18): 2195–200. doi:10.1038 / sj.onc.1201065. PMID 9174055.
- ^ Zhou H, Kuang J, Zhong L, Kuo WL, Gray JW, Sahin A, Brinkley BR, Sen S (říjen 1998). „Tumorem amplifikovaná kináza STK15 / BTAK indukuje amplifikaci centrosomu, aneuploidii a transformaci“. Nat. Genet. 20 (2): 189–93. doi:10.1038/2496. PMID 9771714. S2CID 40012197.
- ^ A b C d E F G h i j k Crane R, Gadea B, Littlepage L, Wu H, Ruderman JV (2004). „Aurora A, meióza a mitóza“ (PDF). Biol. Buňka. 96 (3): 215–29. doi:10.1016 / j.biolcel.2003.09.008. PMID 15182704. S2CID 29416056. Archivovány od originál (PDF) dne 2007-02-05. Citováno 2007-03-05.
- ^ A b C d Hannak E, Kirkham M, Hyman AA, Oegema K (prosinec 2001). „Aurora-A kináza je nutná pro zrání centrosomu u Caenorhabditis elegans“. J. Cell Biol. 155 (7): 1109–16. doi:10.1083 / jcb.200108051. PMC 2199344. PMID 11748251.
- ^ A b C d Ma C, Cummings C, Liu XJ (březen 2003). „Dvoufázová aktivace Aurora-A kinázy během přechodu meiózy I - meiózy II v oocytech Xenopus“. Mol. Buňka. Biol. 23 (5): 1703–16. doi:10.1128 / MCB.23.5.1703-1716.2003. PMC 151708. PMID 12588989.
- ^ A b C d E F G h i Marumoto T, Honda S, Hara T, Nitta M, Hirota T, Kohmura E, Saya H (prosinec 2003). „Aurora-A kináza udržuje věrnost časných a pozdních mitotických událostí v buňkách HeLa“. J. Biol. Chem. 278 (51): 51786–95. doi:10,1074 / jbc.M306275200. PMID 14523000.
- ^ Nouri M, Ratther E, Stylianou N, Nelson CC, Hollier BG, Williams ED (2014). „Androgen-cílená terapie indukovaná epiteliální mezenchymální plasticita a neuroendokrinní transdiferenciace u rakoviny prostaty: příležitost k intervenci“. Přední Oncol. 4: 370. doi:10.3389 / fonc.2014.00370. PMC 4274903. PMID 25566507.
- ^ https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-achilles-heel-drug-resistant-tumors.html
- ^ Sakai H, Urano T, Ookata K, Kim MH, Hirai Y, Saito M, Nojima Y, Ishikawa F (prosinec 2002). „MBD3 a HDAC1, dvě složky komplexu NuRD, jsou lokalizovány v centrosomech pozitivních na Aurora-A v M fázi“. J. Biol. Chem. 277 (50): 48714–23. doi:10,1074 / jbc.M208461200. PMID 12354758.
- ^ Du J, Hannon GJ (prosinec 2002). „Centrosomální kináza Aurora-A / STK15 interaguje s domnělým supresorem nádoru NM23-H1“. Nucleic Acids Res. 30 (24): 5465–75. doi:10.1093 / nar / gkf678. PMC 140054. PMID 12490715.
- ^ Chen SS, Chang PC, Cheng YW, Tang FM, Lin YS (září 2002). „Potlačení onkogenní aktivity STK15 vyžaduje funkci p53 nezávislou na transaktivaci“. EMBO J.. 21 (17): 4491–9. doi:10.1093 / emboj / cdf409. PMC 126178. PMID 12198151.
- ^ Delaval B, Ferrand A, Conte N, Larroque C, Hernandez-Verdun D, Prigent C, Birnbaum D (červen 2004). "Aurora B-TACC1 proteinový komplex v cytokineze". Onkogen. 23 (26): 4516–22. doi:10.1038 / sj.onc.1207593. PMID 15064709.
- ^ Conte N, Delaval B, Ginestier C, Ferrand A, Isnardon D, Larroque C, Prigent C, Séraphin B, Jacquemier J, Birnbaum D (listopad 2003). "TACC1-chTOG-Aurora A proteinový komplex u rakoviny prsu". Onkogen. 22 (50): 8102–16. doi:10.1038 / sj.onc.1206972. PMID 14603251.
- ^ Kufer TA, Silljé HH, Körner R, Gruss OJ, Meraldi P, Nigg EA (srpen 2002). „K cílení kinázy Aurora-A na vřeteno je nutný lidský TPX2“. J. Cell Biol. 158 (4): 617–23. doi:10.1083 / jcb.200204155. PMC 2174010. PMID 12177045.
- ^ Ewart-Toland A, Briassouli P, de Koning JP, Mao JH, Yuan J, Chan F, MacCarthy-Morrogh L, Ponder BA, Nagase H, Burn J, Ball S, Almeida M, Linardopoulos S, Balmain A (srpen 2003) . "Identifikace Stk6 / STK15 jako kandidátského genu pro nízkou náchylnost k citlivosti na nádor u myší a lidí". Nat. Genet. 34 (4): 403–12. doi:10.1038 / ng1220. PMID 12881723. S2CID 29442841.
Další čtení
- Ferchichi I, Stambouli N, Marrackchi R, Arlot Y, Prigent C, Fadiel A, Odunsi K, Ben Ammar Elgaaied A, Hamza A (leden 2010). „Experimentální a výpočetní studie naznačují specifickou vazbu proteinu pVHL na kinázu Aurora-A“. J Phys Chem B. 114 (3): 1486–97. doi:10.1021 / jp909869g. PMID 20047310.
- Nigg EA (2001). "Mitotické kinázy jako regulátory buněčného dělení a jeho kontrolní body". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (1): 21–32. doi:10.1038/35048096. PMID 11413462. S2CID 205011994.
- Kimura M, Kotani S, Hattori T, Sumi N, Yoshioka T, Todokoro K, Okano Y (1997). „Exprese závislá na buněčném cyklu a lokalizace vřetenového pólu nové lidské proteinové kinázy, Aik, související s Aurora z Drosophila a kvasinkami Ipl1“. J. Biol. Chem. 272 (21): 13766–71. doi:10.1074 / jbc.272.21.13766. PMID 9153231.
- Shindo M, Nakano H, Kuroyanagi H, Shirasawa T, Mihara M, Gilbert DJ, Jenkins NA, Copeland NG, Yagita H, Okumura K (1998). „cDNA klonování, exprese, subcelulární lokalizace a chromozomální přiřazení savčích aurora homologů, aurora-příbuzné kinázy (ARK) 1 a 2“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 244 (1): 285–92. doi:10.1006 / bbrc.1998.8250. PMID 9514916.
- Kimura M, Matsuda Y, Eki T, Yoshioka T, Okumura K, Hanaoka F, Okano Y (1997). "Přiřazení STK6 k lidskému chromozomu 20q13.2 -> q13.3 a pseudogen STK6P k 1q41 -> q42". Cytogenet. Cell Genet. 79 (3–4): 201–3. doi:10.1159/000134721. PMID 9605851.
- Farruggio DC, Townsley FM, Ruderman JV (1999). "Cdc20 asociuje s kinázou aurora2 / Aik". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (13): 7306–11. doi:10.1073 / pnas.96.13.7306. PMC 22081. PMID 10377410.
- Walter AO, Seghezzi W, Korver W, Sheung J, Lees E (2000). „Mitotická serinová / threoninkináza Aurora2 / AIK je regulována fosforylací a degradací“. Onkogen. 19 (42): 4906–16. doi:10.1038 / sj.onc.1203847. PMID 11039908.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000). „Klonování DNA pomocí in vitro místně specifické rekombinace“. Genome Res. 10 (11): 1788–95. doi:10,1101 / gr. 143000. PMC 310948. PMID 11076863.
- Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (2000). „Systematická subcelulární lokalizace nových proteinů identifikovaných sekvenováním cDNA ve velkém měřítku“. EMBO Rep. 1 (3): 287–92. doi:10.1093 / embo-reports / kvd058. PMC 1083732. PMID 11256614.
- Katayama H, Zhou H, Li Q, Tatsuka M, Sen S (2001). "Interakce a regulace zpětné vazby mezi STK15 / BTAK / Aurora-A kinázou a proteinovou fosfatázou 1 prostřednictvím cyklu dělení mitotických buněk". J. Biol. Chem. 276 (49): 46219–24. doi:10,1074 / jbc.M107540200. PMID 11551964.
- Crosio C, Fimia GM, Loury R, Kimura M, Okano Y, Zhou H, Sen S, Allis CD, Sassone-Corsi P (2002). "Mitotická fosforylace histonu H3: časoprostorová regulace savčími Aurora kinázami". Mol. Buňka. Biol. 22 (3): 874–85. doi:10.1128 / MCB.22.3.874-885.2002. PMC 133550. PMID 11784863.
- Tanaka M, Ueda A, Kanamori H, Ideguchi H, Yang J, Kitajima S, Ishigatsubo Y (2002). „Regulace lidské polární záře závislá na buněčném cyklu A transkripce je zprostředkována periodickou represí E4TF1“. J. Biol. Chem. 277 (12): 10719–26. doi:10,1074 / jbc.M108252200. PMID 11790771.
- Meraldi P, Honda R, Nigg EA (2002). „Nadměrná exprese Aurora-A odhaluje tetraploidizaci jako hlavní cestu k amplifikaci centrosomu v buňkách p53 - / -“. EMBO J.. 21 (4): 483–92. doi:10.1093 / emboj / 21.4.483. PMC 125866. PMID 11847097.
- Lauffart B, Howell SJ, Tasch JE, Cowell JK, Still IH (2002). „Interakce transformujícího se kyselého proteinu coiled-coil 1 (TACC1) s ch-TOG a GAS41 / NuBI1 naznačuje více proteinových komplexů obsahujících TACC1 v lidských buňkách“. Biochem. J. 363 (Pt 1): 195–200. doi:10.1042/0264-6021:3630195. PMC 1222467. PMID 11903063.
- Gigoux V, L'Hoste S, Raynaud F, Camonis J, Garbay C (2002). "Identifikace Aurora kináz jako RasGAP Src homologie 3 domény vázající proteiny". J. Biol. Chem. 277 (26): 23742–6. doi:10.1074 / jbc.C200121200. PMID 11976319.
- Kufer TA, Silljé HH, Körner R, Gruss OJ, Meraldi P, Nigg EA (2002). „K cílení kinázy Aurora-A na vřeteno je nutný lidský TPX2“. J. Cell Biol. 158 (4): 617–23. doi:10.1083 / jcb.200204155. PMC 2174010. PMID 12177045.
- Chen SS, Chang PC, Cheng YW, Tang FM, Lin YS (2002). „Potlačení onkogenní aktivity STK15 vyžaduje funkci p53 nezávislou na transaktivaci“. EMBO J.. 21 (17): 4491–9. doi:10.1093 / emboj / cdf409. PMC 126178. PMID 12198151.
externí odkazy
- Člověk AURKA umístění genomu a AURKA stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro lidskou Aurora kinázu A
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro myš Aurora kinase A
Galerie PDB | |
|---|---|
|
