MAP kináza kináza kináza - MAP kinase kinase kinase
Mitogenem aktivovaná protein kináza kináza kináza | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
EC číslo | 2.7.11.25 | ||||||||
Číslo CAS | 146702-84-3 | ||||||||
Databáze | |||||||||
IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
|
Kináza kináza aktivovaná mitogenovým proteinem (MAP), MAPKKK (nebo MAP3K) je serin / threonin-specifická protein kináza na které působí MAP kináza kináza. Následně MAP kináza kináza aktivuje MAP kinázu. Může existovat několik typů MAPKKK, ale jsou charakterizovány hlavně MAP kinázami, které aktivují. MAPKKK jsou stimulovány širokou škálou stimulů, primárně environmentálních a intracelulárních stresorů. MAPKKK je zodpovědný za různé funkce buněk, jako je buněčná proliferace, diferenciace buněk a apoptóza. Trvání a intenzita signálů určují, která cesta následuje. Kromě toho použití proteinových skeletů pomáhá umístit MAPKKK do těsné blízkosti s jeho substrátem, aby se umožnila reakce.[1] A konečně, protože MAPKKK je zapojen do řady několika cest, byl používán jako terapeutický cíl pro rakovinu, amyloidózu a neurodegenerativní onemocnění. U lidí existuje nejméně 19 genů, které kódují kinázy kinázy MAP:
- MAP3K1 (aka MEKK1)
- MAP3K2 (aka MEKK2)
- MAP3K3 (aka MEKK3 )
- MAP3K4 (aka MEKK4)
- MAP3K5 (aka POŽÁDAT1 )
- MAP3K6 (aka ASK2 )
- MAP3K7 (aka MEKK7 ) (aka TAK1 )
- MAP3K8 (aka TPL2 nebo Tpl2 )
- MAP3K9
- MAP3K10
- MAP3K11 (aka MEKK11 ) (aka MLK3)
- MAP3K12 (aka MUK )
- MAP3K13 (aka LZK )
- MAP3K14
- MAP3K15
- MAP3K16 (aka TAO1 nebo TAOK1 )
- MAP3K17 (aka TAO2 nebo TAOK2 )
- RAF1
- BRAF
- ARAF
- ZAK (aka MLTK )
Třídy MAPKKK a jejich funkce
Existuje několik tříd MAPKKK a všechny jsou proti proudu MAP kináz. Existují tři hlavní třídy MAP kináz a jsou regulovány jejich příslušnými MAPKKK. Tyto MAP kinázy zahrnují extracelulární regulované kinázy (ERK), c-Jun N-koncové kinázy (JNK) a p38 MAP kinázu. ERK jsou regulovány rodinou Raf MAPKKK a jsou odpovědné za buněčný růst, diferenciaci a meiózu. Snad nejlépe charakterizovanými MAP3K jsou členové onkogenní rodiny RAF (RAF1, BRAF, ARAF), které jsou efektory mitogenní signalizace ras a které aktivují Cesta ERK1 / 2 (MAPK3 / MAPK1) prostřednictvím aktivace MEK1 (MAP2K1) a MEK2 (MAP2K2). JNK jsou regulovány MEKK 1/4, MLK 2/3 a ASK 1 MAPKKK. P38 MAPK je regulován rodinami MAPKKK MEKK 1-4 a TAO 1/2 a je zodpovědný za zánět, apoptózu, diferenciaci buněk a regulaci buněčného cyklu. Určení, po které kaskádě se postupuje, je založeno na typu signálu, síle vazby a délce vazby.[1][2]
MEKK1 se aktivuje MAPK8 / JNK fosforylací jeho aktivátoru SEK1 (MAP2K4 ).[3]
MAP3K3 přímo reguluje MAPK8 / JNK a dráhy extracelulárního signálu regulovaného proteinkinázy (ERK) aktivací SEK a MEK1 / 2; nereguluje str cesta.[4]
MAP3K7 (TAK1) se podílí na regulaci transkripce transformací růstového faktoru beta (TGF-beta ).[5]
Aktivace a deaktivace MAPKKK
Nejvýstřednější stimuly, které aktivují MAPKKK, jsou stresové nebo růstové faktory. To zahrnuje mitogeny, zánětlivé cytokiny, ER stres, oxidační stres, UV záření a poškození DNA. Většina MAPKKK je aktivována prostřednictvím GPCR kde se signál ze stimulů váže na GPCR a aktivita GTPázy g-proteinu aktivuje downstream MAPKKK. Jiné mechanismy pro MAPKKK existují. Například MAPKKK ASK-1 je aktivován a receptor-tyrosinkináza specifické pro faktor nekrózy nádorů. Protože MAPKKK jsou aktivovány přidáním fosfátové skupiny na serin / threoninový zbytek, deaktivují se fosfatázou. Běžnou fosfatázou používanou v regulaci ASK-1 je PP5.[6] MAPKKK obsahují dokovací doménu, která se liší od jejich aktivního místa, což jim umožňuje kontaktovat jiný substrát. V kaskádě MAPKKK se navíc používá několik lešení, aby se zajistilo, že se použije konkrétní kaskáda. Tato lešení mají vazebné místo pro MAPKKK, MAPKK a MAPK, což zajišťuje, že k signálu dochází rychle.[2]
Klinický význam
Protože MAPKKK jsou zapojeny do širokého rozsahu buněčných odpovědí vyskytujících se jak v cytoplazmě, tak v jádru, může mutace v těchto genech způsobit několik onemocnění. Nadměrná exprese MAPKKK před ERK 1/2 MAPK a zvýšení receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) může vést k tvorbě nádorů, jako je trojnásobně negativní rakovina prsu.[7] Mutace v rodině JNK nebo p38 MAPK nebo jejich předchůdcích MAPKKK může vést k Alzheimerova choroba. To je také vidět, když je v mozku příliš mnoho oxidačního stresu, což způsobuje, že tyto MAPK procházejí větší apoptózou a ničí mozkové buňky. MLK, typ MAPKKK, je spojen s Parkinsonova choroba a bylo prokázáno, že inhibitory proteinů MLK léčí Parkinsonovu chorobu. Jsou zahrnuty také cesty MAPKKK a konkrétně nadměrná exprese kaskád JNK a p38 Crohnova nemoc a polycystické onemocnění ledvin. Inhibitory těchto cest pomáhají při léčbě příznaků onemocnění.[8]
Další obrázky
Cesta MAPK. Mnoho z MAP3K je zde označeno jejich alternativními názvy.
Viz také
Reference
- ^ A b Morrison, Deborah K. (01.11.2012). „Cesty kinázy MAP“. Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 4 (11): a011254. doi:10.1101 / cshperspect.a011254. ISSN 1943-0264. PMC 3536342. PMID 23125017.
- ^ A b Qi, Maosong; Elion, Elaine A. (2005-08-15). "MAP kinázové dráhy". Journal of Cell Science. 118 (16): 3569–3572. doi:10.1242 / jcs.02470. ISSN 0021-9533. PMID 16105880.
- ^ Yan M, Dai T, Deak JC, Kyriakis JM, Zon LI, Woodgett JR, Templeton DJ (1994). "Aktivace stresem aktivované proteinové kinázy fosforylací MEKK1 jejího aktivátoru SEK1". Příroda. 372 (6508): 798–800. doi:10.1038 / 372798a0. PMID 7997270.
- ^ Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (leden 1997). „Přímá aktivace stresem aktivovaných proteinových kináz (SAPK) a extracelulárních signálních regulovaných proteinových kináz (ERK) prostřednictvím indukovatelného derivátu mitogenem aktivované proteinové kinázy / ERK kinázy kinázy 3 (MEKK)“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (5): 2668–74. doi:10.1074 / jbc.272.5.2668. PMID 9006902.
- ^ Yamaguchi K, Shirakabe K, Shibuya H, Irie K, Oishi I, Ueno N, Taniguchi T, Nishida E, Matsumoto K (prosinec 1995). „Identifikace člena rodiny MAPKKK jako potenciálního mediátoru transdukce signálu TGF-beta“. Věda. 270 (5244): 2008–11. doi:10.1126 / science.270.5244.2008. PMID 8533096.
- ^ Takeda, Kohsuke; Matsuzawa, Atsushi; Nishitoh, Hideki; Ichijo, Hidenori (únor 2003). "Role MAPKKK ASK1 ve stresu vyvolané buněčné smrti". Struktura a funkce buněk. 28 (1): 23–29. doi:10.1247 / csf.28.23. ISSN 0386-7196. PMID 12655147.
- ^ Jiang, Weihua; Wang, Xiaowen; Zhang, Chenguang; Xue, Laiti; Yang, Liang (březen 2020). „Exprese a klinický význam MAPK a EGFR u trojitě negativního karcinomu prsu“. Onkologické dopisy. 19 (3): 1842–1848. doi:10,3892 / ol.2020.11274. ISSN 1792-1074. PMC 7038935. PMID 32194678.
- ^ Kim, Eun Kyung; Choi, Eui-Ju (01.04.2010). „Patologické role signálních drah MAPK u lidských nemocí“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1802 (4): 396–405. doi:10.1016 / j.bbadis.2009.12.009. ISSN 0925-4439. PMID 20079433.
externí odkazy
- MAP + kináza + kináza + kinázy v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- ES 2.7.11.25