Myosinová kináza lehkého řetězce - Myosin light-chain kinase

Myosinová kináza lehkého řetězce, hladký sval
Identifikátory
SymbolMYLK
Gen NCBI4638
HGNC7590
OMIM600922
RefSeqNM_053025
UniProtQ15746
Další údaje
EC číslo2.7.11.18
MístoChr. 3 qcen-q21
myosin kináza lehkého řetězce 2, kosterní sval
SkMLCK.png
Krystalová struktura S. dubia centrin / komplex lehkých řetězců lidského kosterního svalu s myosinem.[1]
Identifikátory
SymbolMYLK2
Gen NCBI85366
HGNC16243
OMIM606566
RefSeqNM_033118
UniProtQ9H1R3
Další údaje
MístoChr. 20 q13.31
myosinová kináza lehkého řetězce 3, srdeční
Identifikátory
SymbolMYLK3
Gen NCBI91807
HGNC29826
OMIM612147
RefSeqNM_182493
UniProtQ32MK0
Další údaje
MístoChr. 16 q11.2
Lidská myosinová kináza lehkého řetězce
2X4F.pdb.png
Krystalová struktura kinázy lidského myosinového lehkého řetězce Loc340156.[2]
Identifikátory
SymbolMYLK4
Gen NCBI340156
HGNC27972
RefSeqNM_001012418
UniProtQ86YV6

Myosinová kináza lehkého řetězce také známý jako MYLK nebo MLCK je serin / threonin-specifická protein kináza že fosforyláty specifický lehký řetězec myosinu, jmenovitě regulační lehký řetězec z myosin II.[3]

Obecné strukturální prvky

I když existuje mnoho různých domén v závislosti na typu buňky, existuje několik charakteristických domén společných mezi všemi izoformami MYLK. MYLK obsahují doménu katalytického jádra s doménou vázající ATP. Na obou stranách katalytického jádra se nacházejí vazebná místa pro ionty vápníku / kalmodulin. Vazba iontu vápníku na tuto doménu zvyšuje afinitu vazby MYLK k lehkému řetězci myosinu. Tato vazebná doména pro myosin je umístěna na konci kinázy na C-konci. Na druhé straně kinázy na N-konci končí doména vázající aktin, což umožňuje MYLK vytvářet interakce s aktinovými vlákny a udržovat je na místě.[4][5]

Izoformy

Existují čtyři různé izoformy MYLK:[6]

Funkce

Tyto enzymy jsou důležité v mechanismu kontrakce v sval. Jakmile dojde k přílivu vápník kationty (Ca2+) do svalu, buď z sarkoplazmatické retikulum nebo z extracelulární prostor může začít kontrakce vláken hladkého svalstva. Nejprve se na sebe váže vápník klimodulin.[7] Po přílivu iontů vápníku a navázání na kalmodulin pp60 SRC (protein kináza) způsobuje konformační změnu v MYLK, její aktivaci a výsledkem je zvýšení fosforylace lehký řetězec myosinu na serin zbytek 19. Fosforylace MLC umožní myosin dostat se přes most vázat se na aktinové vlákno a umožnit zahájení kontrakce (prostřednictvím crossbridge cyklus ). Protože hladký sval neobsahuje a troponin komplex, as pruhovaný sval ano, tento mechanismus je hlavní cestou pro regulaci kontrakce hladkého svalstva. Snížení koncentrace intracelulárního vápníku inaktivuje MLCK, ale nezastaví kontrakci hladkého svalstva, protože lehký řetězec myosinu byl fyzicky modifikován fosforylací (a nikoli aktivitou ATPázy). Aby se zastavila kontrakce hladkého svalstva, je nutné tuto změnu zvrátit. Defosforylace lehkého řetězce myosinu (a následné ukončení svalové kontrakce) probíhá aktivitou druhého enzymu známého jako myosin fosfatáza lehkého řetězce (MLCP).[8]

Regulátory proti proudu

Protein kináza C. a ROC kináza podílejí se na regulaci příjmu iontů vápníku; tyto ionty vápníku zase stimulují MYLK a nutí kontrakci.[9] Rho kináza také moduluje aktivitu MYLK snížením aktivity protějškového proteinu MYLK: fosfatázy lehkého řetězce myosinu (MYLP).[10] Kromě downregulace MYLK ROCK nepřímo posiluje kontrakce aktin / myosin prostřednictvím inhibice Cofilinu, proteinu, který depolymeruje aktinová stresová vlákna.[11] Podobně jako u ROCK reguluje Protein Kináza C MYLK prostřednictvím proteinu CPI-17, který snižuje MYLP.[12]

Obrázek ukazuje protein myosinového lehkého řetězce kinázy alostericky aktivovaný kalmodulinem; Myosinová kináza lehkého řetězce se přímo váže na Myosin II a fosforyluje ji, což způsobuje kontrakci. Rho kináza A inhibuje aktivitu fosfatázy lehkého řetězce myosinu.
Strukturální schéma a regulace MYLK

Mutace a výsledné nemoci

Bylo zjištěno, že některé plicní poruchy vznikají kvůli neschopnosti MYLK správně fungovat v plicních buňkách. Nadměrná aktivita v MYLK vytváří nerovnováhu v mechanických silách mezi sousedními endoteliální a buňky plicní tkáně. Může dojít k nerovnováze syndrom akutní dechové tísně, ve kterém je tekutina schopna projít do alveol.[13] V buňkách poskytuje MYLK sílu přitahující dovnitř, fosforylující lehký řetězec myosinu, což způsobuje kontrakci komplexu stresových vláken myosin / aktin. Naopak, adheze mezi buňkami prostřednictvím těsné a dodržuje spojení, spolu s kotvením do extra buněčná matice (ECM) prostřednictvím integrinů a proteinů fokální adheze vede k tažné síle směrem ven. Myosinový lehký řetězec táhne aktinové stresové vlákno připojené k kadherinu a odolává síle sousední buňky kadherin. Když se však síla tažení aktinového stresového vlákna směrem dovnitř stane větší než síla tažení molekul buněčné adheze směrem ven v důsledku hyperaktivního MYLK, tkáně se mohou mírně odtrhnout a propustit, což vede k průchodu tekutiny do plic.[14]

Dalším zdrojem poruch hladkého svalstva je ischemie – reperfúze, hypertenze, a ischemická choroba srdeční vznikají při mutacích protein kináza C. (PKC) vedou k nadměrné inhibici MYLP, která působí proti aktivitě MYLK defosforylací lehkého řetězce myosinu. Protože lehký řetězec myosinu nemá inherentní vlastnost štěpení fosfátů nad aktivním PKC, brání defosforylaci lehkého proteinu myosinu a ponechává jej v aktivované konformaci, což způsobuje zvýšení kontrakce hladkého svalstva.[12]

Viz také

Reference

  1. ^ Radu, L .; Assairi, L .; Blouquit, Y .; Durand, D .; Miron, S .; Charbonnier, J.B .; Craescu, C.T. (2011). „RCSB Protein Data Bank - Structure Structure for 3KF9 - Crystal structure of the SdCen / skMLCK complex“. Bude zveřejněno. doi:10,2210 / pdb3kf9 / pdb.
  2. ^ Muniz, J.R.C .; Mahajan, P .; Rellos, P .; Fedorov, O .; Shrestha, B .; Wang, J .; Elkins, J.M .; Daga, N .; Cocking, R .; Chaikuad, A .; Krojer, T .; Ugochukwu, E .; Yue, W .; von Delft, F .; Arrowsmith, C.H .; Edwards, A.M .; Weigelt, J .; Bountra, C .; Gileadi, O .; Knapp, S. (2010). „Proteinová datová banka RCSB - Shrnutí struktury pro 2X4F - Krystalová struktura kinázy lidského myosinového lehkého řetězce Loc340156“. Bude zveřejněno. doi:10,2210 / pdb2x4f / pdb.
  3. ^ Gao Y, Ye LH, Kishi H, Okagaki T, Samizo K, Nakamura A, Kohama K (červen 2001). „Myosinová kináza lehkého řetězce jako multifunkční regulační protein kontrakce hladkého svalstva“. IUBMB Life. 51 (6): 337–44. doi:10.1080/152165401753366087. PMID  11758800. S2CID  46180993.
  4. ^ Khapchaev AY, Širinskij VP (prosinec 2016). „Myosin Light Chain Kinase MYLK1: Anatomy, Interactions, Functions, and Regulation“. Biochemie. Biokhimiia. 81 (13): 1676–1697. doi:10.1134 / S000629791613006X. PMID  28260490. S2CID  11424747.
  5. ^ Stull JT, Lin PJ, Krueger JK, Trewhella J, Zhi G (prosinec 1998). „Myosin Light Chain Kinase: Functional Domains and Structural Motifs“. Acta Physiologica. 164 (4): 471–482. doi:10.1111 / j.1365-201X.1998.tb10699.x. PMID  9887970.
  6. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (prosinec 2002). "Proteinový kinázový doplněk lidského genomu". Věda. 298 (5600): 1912–34. Bibcode:2002Sci ... 298.1912M. doi:10.1126 / science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  7. ^ Robinson A, Colbran R (2013). „Proteinové kinázy závislé na vápníku / kalmodulinu“. V Lennarz W, Lane D (eds.). Encyclopedia of Biological Chemistry (2. vyd.). Elsevier Inc. 304–309. ISBN  978-0-12-378631-9.
  8. ^ Feher J (2017). "Hladký sval". Kvantitativní fyziologie člověka (2. vyd.). Elsevier Inc. str. 351–361. ISBN  978-0-12-800883-6.
  9. ^ Anjum I (leden 2018). "Mechanismy senzibilizace vápníku v hladkých svalech detruzoru". Časopis základní a klinické fyziologie a farmakologie. 29 (3): 227–235. doi:10.1515 / jbcpp-2017-0071. PMID  29306925. S2CID  20486807.
  10. ^ Amano M, Nakayama M, Kaibuchi K (září 2010). „Rho-kináza / ROCK: klíčový regulátor cytoskeletu a polarity buněk“. Cytoskelet. 67 (9): 545–54. doi:10,1002 / cm. 20472. PMC  3038199. PMID  20803696.
  11. ^ Dudek SM, Garcia JG (říjen 2001). "Cytoskeletální regulace plicní vaskulární permeability". Journal of Applied Physiology. 91 (4): 1487–500. doi:10.1152 / jappl.2001.91.4.1487. PMID  11568129.
  12. ^ A b Ringvold HC, Khalil RA (2017). „Protein kináza C jako regulátor funkce hladkého svalstva cév a potenciální cíl při cévních poruchách“. Cévní farmakologie - hladký sval. Pokroky ve farmakologii. 78. 203–301. doi:10.1016 / bs.apha.2016.06.002. ISBN  978-0-12-811485-8. PMC  5319769. PMID  28212798.
  13. ^ Szilágyi KL, Liu C, Zhang X, Wang T, Fortman JD, Zhang W, Garcia JG (únor 2017). „Epigenetický příspěvek genu pro kinázu lehkého řetězce myosinu k riziku syndromu akutní respirační tísně“. Translační výzkum. 180: 12–21. doi:10.1016 / j.trsl.2016.07.020. PMC  5253100. PMID  27543902.
  14. ^ Cunningham KE, Turner JR (červenec 2012). „Kináza lehkého řetězce myosinu: tahání za nitky funkce epiteliálního těsného spojení“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1258 (1): 34–42. Bibcode:2012NYASA1258 ... 34C. doi:10.1111 / j.1749-6632.2012.06526.x. PMC  3384706. PMID  22731713.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.