ARAF - ARAF - Wikipedia

Pro další použití viz Araf (disambiguation).
ARAF
Protein ARAF PDB 1wxm.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyARAF, Protoonkogen A-Raf, serin / threonin kináza, A-RAF, ARAF1, PKS2, RAFA1, serin / threonin-protein kináza A-Raf
Externí IDOMIM: 311010 MGI: 88065 HomoloGene: 1249 Genové karty: ARAF
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro ARAF
Genomické umístění pro ARAF
KapelaXp11.3Start47,561,100 bp[1]
Konec47,571,920 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ARAF 201895 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

369

11836

Ensembl

ENSG00000078061

ENSMUSG00000001127

UniProt

P10398
Q96II5

P04627

RefSeq (mRNA)

NM_001256196
NM_001256197
NM_001654

NM_001159645
NM_009703

RefSeq (protein)

NP_001243125
NP_001243126
NP_001645
NP_001243125.1

NP_001153117
NP_033833

Místo (UCSC)Chr X: 47,56 - 47,57 MbChr X: 20,8 - 20,86 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serin / threonin-protein kináza A-Raf nebo jednoduše A-Raf je enzym že u lidí je kódován ARAF gen.[5] A-Raf je členem Raf kináza rodina serin / threonin-specifické proteinové kinázy.[6]

Ve srovnání s ostatními členy této rodiny (Raf-1 a B-Raf) je o A-Raf známo jen velmi málo. Zdá se, že sdílí mnoho vlastností ostatních izoforem, ale jeho biologické funkce nejsou tak důkladně prozkoumány. Všechny tři proteiny Raf jsou zapojeny do signální dráhy MAPK.

Existuje několik způsobů, jak se A-Raf liší od ostatních Raf kináz. A-Raf je jediná izoforma Raf regulovaná steroidními hormony.[7] Kromě toho má protein A-Raf aminokyselinové substituce v záporně nabité oblasti před kinázovou doménou (N-oblast). To by mohlo být zodpovědné za jeho nízkou bazální aktivitu.[8]

Stejně jako Raf-1 a B-Raf aktivuje A-Raf proteiny MEK, které způsobují aktivaci ERK a nakonec vedou k progresi buněčného cyklu a buněčné proliferaci. Všechny tři proteiny Raf se nacházejí v cytosolu v neaktivním stavu, když jsou navázány na 14-3-3. V přítomnosti aktivního Ras se translokují na plazmatickou membránu.[9] Z rodiny kináz Ras má A-Raf nejnižší aktivitu kinázy vůči proteinům MEK v rodině kináz Raf.[10] Je tedy možné, že A-Raf má jiné funkce mimo dráhu MAPK nebo že pomáhá ostatním kinázám Raf aktivovat dráhu MAPK. Kromě fosforylace MEK A-Raf také inhibuje MST2, tumor supresor a proapoptotickou kinázu, která se nenachází v dráze MAPK. Inhibicí MST2 může A-Raf zabránit výskytu apoptózy. Tato inhibice je však možná pouze tehdy, když heterogenní jaderný ribonukleoprotein H (hnRNP H) spojovacího faktoru udržuje expresi proteinu A-Raf o plné délce. Nádorové buňky často nadměrně exprimují hnRNP H. Když je hnRNP H downregulován, gen A-RAF je alternativně sestříhán. Tím se zabrání expresi proteinu A-Raf v plné délce.[11] Nadměrná exprese hnRNP H v nádorových buňkách tedy vede k expresi A-Raf v plné délce, která pak inhibuje apoptózu, což umožňuje rakovinovým buňkám, které by měly být zničeny, zůstat naživu.

A-Raf se také váže na pyruvátkinázu M2 (PKM2), opět mimo dráhu MAPK. PKM2 je izozym pyruvátkinázy, který je zodpovědný za Warburgův efekt v rakovinných buňkách.[12] A-Raf zvyšuje aktivitu PKM2 podporou konformační změny v PKM2. To způsobí, že PKM2 přechází ze své nízkoaktivní dimerní formy do vysoce aktivní tetramerní formy. V rakovinných buňkách určuje poměr mezi dimerní a tetramerní formou PKM2, co se stane s uhlíky v glukóze. Pokud je PKM2 v dimerní formě, je glukóza směrována do syntetických procesů, jako je syntéza nukleových kyselin, aminokyselin nebo fosfolipidů. Pokud je přítomen A-Raf, je pravděpodobnější, že PKM2 bude v tetramerické formě. To způsobí, že se více uhlíkových uhlíků převede na pyruvát a laktát, což produkuje energii pro buňku. A-Raf tedy může být spojen s regulací energetického metabolismu a transformací buněk, které jsou při tumorigenezi velmi důležité.[13]

Kromě toho vědci navrhli model, jak je A-Raf spojen s endocytózou. Upstream od A-Raf jsou aktivovány receptorové tyrosinkinázy (RTK), což vede k RAS-zprostředkované aktivaci Raf kináz, včetně A-Raf. Po aktivaci se A-Raf váže na membrány bohaté na fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PtdIns (4,5) P2 a signalizuje endosomy. To vede k aktivaci ARF6, centrálního regulátoru obchodu s endocyty.[14]

Interakce

Bylo prokázáno, že ARAF komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000078061 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000001127 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: ARAF V-raf myší sarkom 3611 virový onkogenní homolog“.
  6. ^ Mark GE, Seeley TW, Shows TB, Mountz JD (září 1986). „Pks, sekvence související s rafem u lidí“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83 (17): 6312–6. doi:10.1073 / pnas.83.17.6312. PMC  386493. PMID  3529082.
  7. ^ Lee, J.E .; Beck, T. W .; Wojnowski, L .; Rapp, U. R. (1996-04-18). "Regulace výrazu A-raf". Onkogen. 12 (8): 1669–1677. ISSN  0950-9232. PMID  8622887.
  8. ^ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes C. A .; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. (07.09.2007). „Unikátní N-region určuje nízkou bazální aktivitu a omezenou indukovatelnost A-RAF kinázy: role N-regionu v evoluční divergenci funkce RAF kinázy u obratlovců“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (36): 26575–26590. doi:10,1074 / jbc.M702429200. ISSN  0021-9258. PMID  17613527.
  9. ^ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catrin (2005-04-25). „A-Raf a Raf-1 spolupracují na ovlivnění přechodné fosforylace ERK a progrese buněčného cyklu Gl / S“. Onkogen. 24 (33): 5207–5217. doi:10.1038 / sj.onc.1208707. ISSN  0950-9232. PMID  15856007.
  10. ^ Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter (01.03.2011). „Rodinné rodiny Rafase, staré psy se naučily nové triky“. Geny a rakovina. 2 (3): 232–260. doi:10.1177/1947601911407323. ISSN  1947-6019. PMC  3128629. PMID  21779496.
  11. ^ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier (2010-02-15). „Heterogenní jaderný ribonukleoprotein H blokuje apoptózu zprostředkovanou MST2 v rakovinných buňkách regulací transkripce a-raf“. Výzkum rakoviny. 70 (4): 1679–1688. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2740. ISSN  0008-5472. PMC  2880479. PMID  20145135.
  12. ^ Christofk, Heather R .; Vander Heiden, Matthew G .; Harris, Marian H .; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E .; Wei, Ru; Fleming, Mark D .; Schreiber, Stuart L .; Cantley, Lewis C. (2008-03-13). „Izoforma sestřihu M2 pyruvátkinázy je důležitá pro metabolismus rakoviny a růst nádoru“. Příroda. 452 (7184): 230–233. doi:10.1038 / nature06734. ISSN  0028-0836. PMID  18337823.
  13. ^ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes C. A .; Troppmair, Jakob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. (01.11.2007). „Regulace pyruvátkinázy typu M2 společností A-Raf: Možný glykolytický mechanismus zastavení nebo zastavení“. Protinádorový výzkum. 27 (6B): 3963–3971. ISSN  0250-7005. PMID  18225557.
  14. ^ Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. (2009-02-27). „Funkce kinázy A-RAF v regulovaném provozu endocytické membrány ARF6“. PLOS ONE. 4 (2): e4647. doi:10.1371 / journal.pone.0004647. ISSN  1932-6203. PMC  2645234. PMID  19247477.
  15. ^ A b C d E Yuryev A, Wennogle LP (únor 2003). „Nové interakce raf kináza-protein-protein nalezené vyčerpávající kvasinkovou dvouhybridní analýzou“. Genomika. 81 (2): 112–25. doi:10.1016 / S0888-7543 (02) 00008-3. PMID  12620389.
  16. ^ Yin XL, Chen S, Yan J, Hu Y, Gu JX (únor 2002). "Identifikace interakce mezi MEK2 a A-Raf-1". Biochim. Biophys. Acta. 1589 (1): 71–6. doi:10.1016 / S0167-4889 (01) 00188-4. PMID  11909642.
  17. ^ A b C Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (červenec 2000). „Isoformově specifická lokalizace A-RAF v mitochondriích“. Mol. Buňka. Biol. 20 (13): 4870–8. doi:10.1128 / MCB.20.13.4870-4878.2000. PMC  85938. PMID  10848612.
  18. ^ Yin XL, Chen S, Gu JX (únor 2002). "Identifikace TH1 jako interakčního partnera A-Raf kinázy". Mol. Buňka. Biochem. 231 (1–2): 69–74. doi:10.1023 / A: 1014437024129. PMID  11952167.

Další čtení

externí odkazy

  • Člověk ARAF umístění genomu a ARAF stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro humánní serin / threonin-protein kinázu A-Raf