Cyklin - Cyclin
Cyklin je rodina proteinů který řídí postup buňky skrz buněčný cyklus aktivací cyklin-dependentní kináza (CDK) enzymy nebo skupina enzymy potřebné pro syntézu buněčný cyklus.[1]
Etymologie
Cykliny byly původně objeveny R. Timothy Hunt v roce 1982 při studiu buněčného cyklu mořských ježků.[2][3]
V rozhovoru pro „The Life Scientific“ (vysílaný 13. 12. 2011) pořádaném Jim Al-Khalili, R. Timothy Hunt vysvětlil, že jméno „cyklin“ bylo původně pojmenováno po jeho koníčkové cyklistice. Teprve po pojmenování se projevila jeho důležitost v buněčném cyklu. Jak to bylo vhodné, jméno se zaseklo.[4] R. Timothy Hunt: „Mimochodem, název cyklin, který jsem vymyslel, byl opravdu vtip, je to proto, že jsem měl v té době tak rád cyklistiku, ale přišli a odešli v cele ...“[4]
Funkce
Cykliny byly původně pojmenovány, protože jejich koncentrace se v průběhu buněčného cyklu mění cyklickým způsobem. (Všimněte si, že cykliny jsou nyní klasifikovány podle jejich konzervované struktury cyklinového boxu a ne všechny tyto cykliny se mění v úrovni buněčného cyklu.[5]) Oscilace cyklinů, jmenovitě fluktuace exprese genu pro cyklin a destrukce proteazomovou cestou zprostředkovanou ubikvitinem, indukují oscilace v aktivitě Cdk jako pohon buněčného cyklu. Cyklin tvoří komplex s Cdk, který se začíná aktivovat, ale úplná aktivace vyžaduje také fosforylaci. Komplexní tvorba vede k aktivaci Cdk Aktivní stránky. Samotné cykliny nemají žádnou enzymatickou aktivitu, ale mají vazebná místa pro některé substráty a cílí Cdks na specifická subcelulární místa.[5]
Cykliny, jsou-li svázány se závislými kinázy, tak jako p34 /cdc2 /cdk1 bílkoviny, tvoří faktor podporující zrání. MPF prostřednictvím aktivují další proteiny fosforylace. Tyto fosforylované proteiny jsou zase zodpovědné za specifické události během dělení cyklu, jako je mikrotubul formace a remodelace chromatinu. Cykliny lze rozdělit do čtyř tříd na základě jejich chování v buněčném cyklu somatických buněk obratlovců a kvasinkových buněk: G1 cykliny, G1 / S cykliny, S cykliny a M cykliny. Toto rozdělení je užitečné, když hovoříme o většině buněčných cyklů, ale není univerzální, protože některé cykliny mají různé funkce nebo časování v různých typech buněk.
G1 / S cykliny rostou na konci G1 a klesají na počátku S fáze. Cyklinový komplex Cdk-G1 / S začíná indukovat počáteční procesy replikace DNA, primárně zastavením systémů, které zabraňují aktivitě C fáze Cdk v G1. Cykliny také podporují další aktivity vedoucí k pokroku buněčného cyklu, jako je centrosome duplikace u obratlovců nebo tělo vřetena v droždí. Nárůst přítomnosti G1 / S cyklinů je paralelní s nárůstem S cyklinů.
G1 cykliny se nechovají jako ostatní cykliny v tom, že se koncentrace zvyšují postupně (bez oscilace), v průběhu buněčného cyklu na základě buněčného růstu a vnějších regulačních signálů růstu. Přítomnost G cyklinů koordinuje růst buněk se vstupem do nového buněčného cyklu.
S cykliny se vážou na Cdk a komplex přímo indukuje replikaci DNA. Úrovně S cyklinů zůstávají vysoké, a to nejen během S fáze, ale také prostřednictvím G2 a časné mitózy, aby se podpořily časné události v mitóze.
Koncentrace M cyklinu stoupají, když buňka začíná vstupovat do mitózy a koncentrace vrcholí v metafázi. Změny buněk v buněčném cyklu, jako je shromáždění mitotických vřeten a zarovnání sesterských chromatidů podél vřeten, jsou indukovány M komplexy cyklin-Cdk. Zničení M cyklinů během metafáze a anafáze, poté, co je splněn kontrolní bod sestavy vřetena, způsobí únik mitózy a cytokineze.[6]Exprese cyklinů detekovaná imunocytochemicky v jednotlivých buňkách ve vztahu k obsahu buněčné DNA (fáze buněčného cyklu),[7] nebo v souvislosti se zahájením a ukončením replikace DNA během S-fáze, lze měřit pomocí průtoková cytometrie.[8]
Kaposiho sarkom herpesvirus (KSHV ) kóduje cyklin typu D (ORF72), který se váže CDK6 a pravděpodobně přispěje k rakovině související s KSHV.[9]
Struktura domény
Cykliny se obecně navzájem velmi liší v primární struktuře nebo aminokyselinové sekvenci. Všichni členové rodiny cyklinů jsou si však podobní ve 100 aminokyselinách, které tvoří cyklinovou schránku. Cykliny obsahují dva domén podobného all-α fold, první se nachází na N-konec a druhý na C-konec. Předpokládá se, že všechny cykliny obsahují podobnou terciární strukturu dvou kompaktních domén 5 a šroubovic. První z nich je konzervovaná cyklinová schránka, mimo kterou se cykliny liší. Například amino-koncové oblasti S a M cyklinů obsahují motivy krátkých destrukčních boxů, které cílí na tyto proteiny kvůli proteolýze v mitóze.
Typy
Existuje několik různých cyklinů, které jsou aktivní v různých částech buněčného cyklu a které způsobují, že Cdk fosforyluje různé substráty. Existuje také několik „osiřelých“ cyklinů, pro které nebyl identifikován žádný partner Cdk. Například cyklin F je osiřelý cyklin, který je nezbytný pro G2/ M přechod.[12][13] Studie v C. elegans odhalila specifické role mitotických cyklinů.[14][15] Nedávné studie zejména ukázaly, že cyklin A vytváří buněčné prostředí, které podporuje oddělení mikrotubulů od kinetochorů v prometafázi, aby byla zajištěna účinná korekce chyb a věrná segregace chromozomů. Buňky musí přesně oddělit své chromozomy, což je událost, která se spoléhá na bi-orientované připojení chromozomů k vřetenovým mikrotubulům prostřednictvím specializovaných struktur zvaných kinetochory. V raných fázích dělení existuje řada chyb ve vazbě kinetochorů na vřetenové mikrotubuly. Nestabilní přílohy podporují opravu chyb tím, že způsobují neustálé oddělování, přeskupování a opětovné připojení mikrotubulů z kinetochorů v buňkách, když se snaží najít správné připojení. Proteinový cyklin A řídí tento proces udržováním procesu, dokud nejsou odstraněny chyby. V normálních buňkách perzistentní exprese cyklinu A brání stabilizaci mikrotubulů vázaných na kinetochory i v buňkách se zarovnanými chromozomy. S poklesem hladin cyklinu A se upevnění mikrotubulů stává stabilním, což umožňuje správné rozdělení chromozomů v průběhu buněčného dělení. Naproti tomu v buňkách s nedostatkem cyklinu A jsou mikrotubulární vazby předčasně stabilizovány. V důsledku toho nemusí tyto buňky opravit chyby, což vede k vyšší míře chybné segregace chromozomů.[16]
Hlavní skupiny
Existují dvě hlavní skupiny cyklinů:
- G1/ S cykliny - nezbytné pro řízení buněčného cyklu na G1/ S přechod,
- G2/ M cykliny - nezbytné pro řízení buněčného cyklu na Přechod G2 / M (mitóza ). G2/ M cyklinů se během G stabilně hromadí2 a jsou náhle zničeny, když buňky opouštějí mitózu (na konci M-fáze ).
Podtypy
Specifické podtypy cyklinů spolu s jejich odpovídajícími CDK (v závorkách) jsou:
| Druh | G1 | G1 / S | S | M |
|---|---|---|---|---|
| S. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| S. pombe | Puc1? (Cdc2 ) | Puc1, Cig1? (Cdc2) | Cig2, Cig1? (Cdc2) | Cdc13 (Cdc2) |
| D. melanogaster | cyklin D (Cdk4) | cyklin E (Cdk2) | cyklin E, A (Cdk2,1) | cyklin A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | buď není znám, nebo není přítomen | cyklin E (Cdk2) | cyklin E, A (Cdk2,1) | cyklin A, B, B3 (Cdk1) |
| H. sapiens | cyklin D 1,2,3 (CDK4, CDK6 ) | cyklin E (CDK2 ) | cyklin A (CDK2, Cdk1 ) | cyklin B (Cdk1 ) |
| rodina | členů |
|---|---|
| A | CCNA1, CCNA2 |
| B | CCNB1, CCNB2, CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1, CCND2, CCND3 |
| E | CCNE1, CCNE2 |
| F | CCNF |
| G | CCNG1, CCNG2 |
| H | CCNH |
| Já | CCNI, CCNI2 |
| J | CCNJ, CCNJL |
| K. | CCNK |
| L | CCNL1, CCNL2 |
| Ó | CCNO |
| P | CCNP |
| T | CCNT1, CCNT2 |
| Y | CCNY, CCNYL1, CCNYL2, CCNYL3 |
Další proteiny obsahující tuto doménu
Navíc následující lidský protein obsahuje cyklinovou doménu:
Dějiny
Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt, a Paul M. Sestra vyhrál 2001 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu za objev cyklinu a cyklin-dependentní kinázy.[17]
Reference
- ^ Galderisi U, Jori FP, Giordano A (srpen 2003). "Regulace buněčného cyklu a neurální diferenciace". Onkogen. 22 (33): 5208–19. doi:10.1038 / sj.onc.1206558. PMID 12910258.
- ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (červen 1983). „Cyklin: protein specifikovaný mateřskou mRNA ve vejcích mořského ježka, který je zničen při každém štěpení“. Buňka. 33 (2): 389–96. doi:10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID 6134587.
- ^ "Tim Hunt - životopisný". NobelPrize.org.
- ^ A b "Vědecký život". BBC Radio 4. BBC. Citováno 13. prosince 2011.
- ^ A b Morgan D (2006). Buněčný cyklus: principy řízení. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920610-0.
- ^ Clute P, Pines J (červen 1999). "Časová a prostorová kontrola destrukce cyklinu B1 v metafázi". Přírodní buněčná biologie. 1 (2): 82–7. doi:10.1038/10049. PMID 10559878. S2CID 21441201.
- ^ Darzynkiewicz Z, Gong J, Juan G, Ardelt B, Traganos F (září 1996). "Cytometrie cyklinových proteinů". Cytometrie. 25 (1): 1–13. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0320 (19960901) 25: 1 <1 :: AID-CYTO1> 3.0.CO; 2-N. PMID 8875049.
- ^ Darzynkiewicz Z, Zhao H, Zhang S, Lee MY, Lee EY, Zhang Z (květen 2015). „Zahájení a ukončení replikace DNA během fáze S ve vztahu k cyklinům D1, E a A, p21WAF1, Cdt1 a podjednotce p12 DNA polymerázy δ odhalené v jednotlivých buňkách pomocí cytometrie“. Cílový cíl. 6 (14): 11735–50. doi:10,18632 / oncotarget.4149. PMC 4494901. PMID 26059433.
- ^ Chang Y, Moore PS, Talbot SJ, Boshoff CH, Zarkowska T, Godden-Kent, Paterson H, Weiss RA, Mittnacht S (srpen 1996). "Cyklin kódovaný KS herpesvirem". Příroda. 382 (6590): 410. Bibcode:1996 Natur.382..410C. doi:10.1038 / 382410a0. PMID 8684480. S2CID 5118433.
- ^ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Garman EF, Wakatsuki S, Mitchell E, Rasmussen B, Hunt T, Johnson LN (listopad 1995). "Krystalová struktura cyklinu A". Struktura. 3 (11): 1235–47. doi:10.1016 / S0969-2126 (01) 00259-3. PMID 8591034.
- ^ Davies TG, Tunnah P, Meijer L, Marko D, Eisenbrand G, Endicott JA, Noble ME (květen 2001). „Vazba inhibitoru na aktivní a neaktivní CDK2: krystalová struktura CDK2-cyklin A / indirubin-5-sulfonátu“. Struktura. 9 (5): 389–97. doi:10.1016 / S0969-2126 (01) 00598-6. PMID 11377199.
- ^ Fung TK, Poon RY (červen 2005). "Jízda na horské dráze s mitotickými cykliny". Semináře z buněčné a vývojové biologie. 16 (3): 335–42. doi:10.1016 / j.semcdb.2005.02.014. PMID 15840442.
- ^ Karp G (2007). Buněčná a molekulární biologie: koncepty a experimenty. New York: Wiley. 148, 165–170 a 624–664. ISBN 978-0-470-04217-5.
- ^ van der Voet M, Lorson MA, Srinivasan DG, Bennett KL, van den Heuvel S (prosinec 2009). „Mitotické cykliny C. elegans mají v segregaci chromozomů odlišné i překrývající se funkce“. Buněčný cyklus. 8 (24): 4091–102. doi:10,4161 / cc.8.24.10171. PMC 3614003. PMID 19829076.
- ^ Rahman MM, Kipreos ET (leden 2010). „Odhaleny specifické role mitotických cyklinů“. Buněčný cyklus. 9 (1): 22–3. doi:10,4161 / cc.9.1.10735. PMID 20016257.
- ^ Baumann K (listopad 2013). "Buněčný cyklus: opravy cyklinu A". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 14 (11): 692. doi:10.1038 / nrm3680. PMID 24064541. S2CID 34397179.
- ^ „Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 2001“. Nobelova nadace. Citováno 2009-03-15.
Další čtení
- Krieger M, Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A (2004). Molekulární buněčná biologie (Páté vydání). New York: W.H. Freeman a CO. ISBN 0-7167-4366-3.
externí odkazy
- Zdroj eukaryotického lineárního motivu třída motivů LIG_CYCLIN_1