CHEK2 - CHEK2

CHEK2
Protein CHEK2 PDB 1gxc.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCHEK2, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1, kontrolní bod kináza 2
Externí IDOMIM: 604373 MGI: 1355321 HomoloGene: 38289 Genové karty: CHEK2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 22 (lidský)
Chr.Chromozom 22 (lidský)[1]
Chromozom 22 (lidský)
Genomic location for CHEK2
Genomic location for CHEK2
Kapela22q12.1Start28,687,743 bp[1]
Konec28,742,422 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CHEK2 210416 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

11200

50883

Ensembl

ENSG00000183765

ENSMUSG00000029521

UniProt

O96017

Q9Z265

RefSeq (mRNA)

NM_001005735
NM_001257387
NM_007194
NM_145862
NM_001349956

NM_016681
NM_001363308

RefSeq (protein)

NP_001005735
NP_001244316
NP_009125
NP_665861
NP_001336885

NP_057890
NP_001350237

Místo (UCSC)Chr 22: 28,69 - 28,74 MbChr 5: 110,84 - 110,87 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

CHEK2 (Kontrolní bod kináza 2) je gen potlačující nádor který kóduje protein CHK2, a serin-threoninkináza. CHK2 je zapojen do Oprava DNA, zástava buněčného cyklu nebo apoptóza v reakci na poškození DNA. Mutace genu CHEK2 byly spojeny s celou řadou rakoviny.[5]

Poloha genu

Gen CHEK2 se nachází na dlouhém (q) rameni chromozom 22 v poloze 12.1. Jeho poloha na chromozomu 22 se táhne od základní pár 28 687 742 na základní pár 28 741 904.[5]

Struktura bílkovin

Protein CHK2 kódovaný genem CHEK2 je a serin threoninkináza. Protein se skládá z 543 aminokyseliny a následující domén:

  • N-terminal SQ / TQ cluster doman (SCD)
  • Centrální doména spojená s forkhead (FHA)
  • C-koncová doména serin / threonin kinázy (KD)

Doména SCD obsahuje více SQ / TQ motivy které slouží jako stránky pro fosforylace v reakci na DNA poškození. Nejvýznamnějším a nejčastěji fosforylovaným místem je Thr68.[6]

CHK2 se jeví jako monomer v neaktivním stavu. V případě poškození DNA však SCD fosforylace způsobuje CHK2 dimerizace. Fosforylovaný Thr68 (umístěný na SCD) interaguje s doménou FHA za vzniku dimer. Po dimerizaci proteinu se KD aktivuje autofosforylací. Jakmile je KD aktivováno, dimer CHK2 disociuje.[6]

Funkce a mechanismus

Gen CHEK2 kóduje kontrolní bod kinázy 2 (CHK2), což je protein, který působí a supresor nádoru. Reguluje CHK2 buněčné dělení, a má schopnost zabránit příliš rychlému nebo nekontrolovanému dělení buněk.[5]

Když DNA prochází dvouvláknovým zlomem, aktivuje se CHK2. Konkrétně protein rodiny fosfatidylinositol kinázy aktivovaný poškozením DNA (PIKK ) ATM fosforyluje místo Thr68 a aktivuje CHK2.[6] Po aktivaci CHK2 fosforyluje navazující cíle včetně CDC25 fosfatázy, odpovědné za defosforylaci a aktivaci cyklin-dependentní kinázy (CDK). Inhibice CHK2 fosfatáz CDC25 tedy brání vstupu buňky do mitóza. Kromě toho protein CHK2 interaguje s několika dalšími proteiny včetně p53 (str. 53). Stabilizace p53 CHK2 vede k zastavení buněčného cyklu v fáze G1. Dále je známo, že CHK2 fosforylát transkripční faktor buněčného cyklu E2F1 a protein promyelocytární leukémie (PML) zapojený do apoptóza (programovaná buněčná smrt).[6]

Sdružení s rakovinou

Protein CHK2 hraje rozhodující roli v kontrolním bodě poškození DNA. Mutace genu CHEK2 tedy byly označeny jako příčiny širokého spektra rakovin.

V roce 1999 bylo zjištěno, že genetické variace CHEK2 odpovídají zděděné náchylnosti k rakovině.[7]

Bell a kol. (1999) objevili tři zárodečné mutace CHEK2 mezi čtyřmi Li – Fraumeniho syndrom (LFS) a 18 rodin podobných Li – Fraumeni (LFL). Od doby tohoto objevu byly dvě ze tří variant (delece v kinázové doméně v exon 10 a missense mutace v doméně FHA v exon 3) byly spojeny se zděděnou náchylností k prsu i jiným rakovinám.[8]

Kromě počátečních spekulací neodhalil screening pacientů s LFS a LFL v genu CHEK2 žádné nebo velmi vzácné jednotlivé varianty missense. Kromě toho delece v kinázové doméně na exon 10 pacientů bylo zjištěno vzácně u pacientů s LFS / LFL. Důkazy z těchto studií naznačují, že CHEK2 není genem pro predispozici k syndromu Li – Fraumeni.[8]

Rakovina prsu

Zděděné mutace v genu CHEK2 byly spojeny s určitými případy rakovina prsu. Nejvýznamnější je delece jedné DNA nukleotid v poloze 1100 v exonu 10 (1100delC) produkuje nefunkční verzi proteinu CHK2, zkráceného v kinázové doméně. Ztráta normální funkce proteinu CHK2 vede k neregulovanému dělení buněk, akumulaci poškození DNA a v mnoha případech nádor rozvoj.[5] Mutace CHEK2 * 1100del se nejčastěji vyskytuje u jedinců východoevropského a severoevropského původu. V těchto populacích je mutace CHEK2 * 1100delC pozorována u 1 ze 100 až 1 z 200 jedinců. V Severní Americe však frekvence klesá na 1 z 333 na 1 z 500. Mutace ve Španělsku a Indii téměř chybí.[9] Studie ukazují, že CHEK2 1100 delC odpovídá dvojnásobně zvýšenému riziku rakoviny prsu a desetinásobně vyššímu riziku rakoviny prsu u mužů.[10]

Mutace CHEK2 známá jako varianta I157T k doméně FHA v exonu 3 byla také spojena s rakovinou prsu, ale s nižším rizikem než mutace CHEK2 * 1100delC. Odhadovaná část rakoviny prsu připisovaná této variantě je v USA údajně kolem 1,2%.[8]

Dvě další mutace genu CHEK2, CHEK2 * S428F, aminokyselinová substituce na kinázovou doménu v exonu 11 a CHEK2 * P85L, aminokyselinová substituce v N-koncové oblasti (exon 1), byly nalezeny v Ashkenazi židovský populace.[9] Byl také popsán návrh hispánské zakladatelské mutace.[11]

Jiné druhy rakoviny

Mutace na CHEK2 byly nalezeny v dědičných a nedědičných případech rakoviny. Studie spojují mutaci s případy prostata, plíce, dvojtečka, ledviny, a Štítná žláza rakoviny. Byly také spojeny odkazy na určité mozkové nádory a osteosarkom.[5]

Na rozdíl od BRCA1 a BRCA2 U mutací CHEK2 se nezdá, že by způsobovaly zvýšené riziko rakovina vaječníků.[10]

Redukční dělení buněk

CHEK2 reguluje buněčný cyklus postup a vřeteno montáž během myši oocyt zrání a brzy embryo rozvoj.[12] Ačkoli CHEK2 je následný efektor bankomat kináza, která reaguje primárně na dvouřetězcové zlomy, může být také aktivována ATR (související s ataxií-telangiektázií a Rad3) kináza, která reaguje primárně na zlomení jednoho vlákna. U myší je CHEK2 nezbytný pro sledování poškození DNA u žen redukční dělení buněk. Odpověď uživatele oocyty poškození dvouřetězcového zlomu DNA zahrnuje hierarchii drah, ve které ATR kináza signalizuje CHEK2, který se poté aktivuje p53 a p63 bílkoviny.[13]

V ovocné mušce Drosophila, ozáření z zárodečná linie Buňky generují dvouřetězcové zlomy, které vedou k zastavení buněčného cyklu a apoptóza. The Drosophila CHEK2 ortolog mnk a p53 ortolog dp53 jsou vyžadovány pro většinu buněčné smrti pozorované na počátku oogeneze když dojde k selekci oocytů a meiotické rekombinaci.[14]

Interakce

CHEK2 bylo prokázáno komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000183765 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029521 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E „CHEK2“. Genetická domácí reference. Srpna 2007.
  6. ^ A b C d Cai Z, Chehab NH, Pavletich NP (září 2009). "Struktura a aktivační mechanismus kinázy kontrolního bodu poškození CHK2 DNA". Molekulární buňka. 35 (6): 818–29. doi:10.1016 / j.molcel.2009.09.007. PMID  19782031.
  7. ^ Bell DW, Varley JM, Szydlo TE, Kang DH, Wahrer DC, Shannon KE, Lubratovich M, Verselis SJ, Isselbacher KJ, Fraumeni JF, Birch JM, Li FP, Garber JE, Haber DA (prosinec 1999). "Heterozygotní zárodečné linie hCHK2 mutace v Li-Fraumeni syndromu". Věda. 286 (5449): 2528–31. doi:10.1126 / science.286.5449.2528. PMID  10617473.
  8. ^ A b C Nevanlinna H, Bartek J (září 2006). "Gen CHEK2 a zděděná náchylnost k rakovině prsu". Onkogen. 25 (43): 5912–9. doi:10.1038 / sj.onc.1209877. PMID  16998506.
  9. ^ A b Offit K, Garber JE (únor 2008). "Je čas zkontrolovat CHEK2 v rodinách s rakovinou prsu?". Journal of Clinical Oncology. 26 (4): 519–20. doi:10.1200 / JCO.2007.13.8503. PMID  18172189.
  10. ^ A b Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J, Wasielewski M, de Snoo A, Oldenburg R, Hollestelle A, Houben M, Crepin E, van Veghel-Plandsoen M, Elstrodt F, van Duijn C, Bartels C, Meijers C , Schutte M, McGuffog L, Thompson D, Easton D, Sodha N, Seal S, Barfoot R, Mangion J, Chang-Claude J, Eccles D, Eeles R, Evans DG, Houlston R, Murday V, Narod S, Peretz T Peto J, Phelan C, Zhang HX, Szabo C, Devilee P, Goldgar D, Futreal PA, Nathanson KL, Weber B, Rahman N, Stratton MR (květen 2002). "Nízká penetrační citlivost na rakovinu prsu způsobená CHEK2 (*) 1100 delC u nositelů mutací BRCA1 nebo BRCA2". Genetika přírody. 31 (1): 55–9. doi:10.1038 / ng879. PMID  11967536. S2CID  195216803.
  11. ^ Weitzel, Jeffrey N .; Neuhausen, Susan L .; Adamson, Aaron; Tao, Shu; Ricker, Charité; Maoz, Asaf; Rosenblatt, Margalit; Nehoray, Bita; Sand, Sharon (2019-06-17). „Patogenní a pravděpodobně patogenní varianty v PALB2, CHEK2 a dalších známých genech citlivosti na rakovinu prsu u 1054 BRCA-negativních hispánců s rakovinou prsu“. Rakovina. 125 (16): 2829–2836. doi:10.1002 / cncr.32083. ISSN  1097-0142. PMC  7376605. PMID  31206626.
  12. ^ Dai XX, Duan X, Liu HL, Cui XS, Kim NH, Sun SC (2014). „Chk2 reguluje progresi buněčného cyklu během zrání oocytů myší a časného vývoje embrya“. Mol. Buňky. 37 (2): 126–32. doi:10.14348 / molcells.2014.2259. PMC  3935625. PMID  24598997.
  13. ^ Bolcun-Filas E, Rinaldi VD, White ME, Schimenti JC (2014). „Zvrat ženské neplodnosti ablací Chk2 odhaluje cestu kontrolního bodu poškození DNA oocytů“. Věda. 343 (6170): 533–6. Bibcode:2014Sci ... 343..533B. doi:10.1126 / science.1247671. PMC  4048839. PMID  24482479.
  14. ^ Shim HJ, Lee EM, Nguyen LD, Shim J, Song YH (2014). „Ozáření vysokými dávkami indukuje zástavu buněčného cyklu, apoptózu a vývojové vady během oogeneze Drosophila“. PLOS ONE. 9 (2): e89009. Bibcode:2014PLoSO ... 989009S. doi:10.1371 / journal.pone.0089009. PMC  3923870. PMID  24551207.
  15. ^ Lee JS, Collins KM, Brown AL, Lee CH, Chung JH (březen 2000). „hCds1 zprostředkovaná fosforylace BRCA1 reguluje reakci na poškození DNA“. Příroda. 404 (6774): 201–4. Bibcode:2000Natur.404..201L. doi:10.1038/35004614. PMID  10724175. S2CID  4345911.
  16. ^ Chabalier-Taste C, Racca C, Dozier C, Larminat F (prosinec 2008). "BRCA1 je regulován Chk2 v reakci na poškození vřetena". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1783 (12): 2223–33. doi:10.1016 / j.bbamcr.2008.08.006. PMID  18804494.
  17. ^ Matsuoka S, Ballif BA, Smogorzewska A, McDonald ER, Hurov KE, Luo J, Bakalarski CE, Zhao Z, Solimini N, Lerenthal Y, Shiloh Y, Gygi SP, Elledge SJ (květen 2007). „Analýza substrátu ATM a ATR odhaluje rozsáhlé proteinové sítě reagující na poškození DNA“. Věda. 316 (5828): 1160–6. Bibcode:2007Sci ... 316.1160M. doi:10.1126 / science.1140321. PMID  17525332. S2CID  16648052.
  18. ^ Lou Z, Minter-Dykhouse K, Wu X, Chen J (únor 2003). „MDC1 je spojen s aktivovaným CHK2 v reakčních cestách poškození savčí DNA“. Příroda. 421 (6926): 957–61. Bibcode:2003 Natur.421..957L. doi:10.1038 / nature01447. PMID  12607004. S2CID  4411622.
  19. ^ Adamson AW, Beardsley DI, Kim WJ, Gao Y, Baskaran R, Brown KD (březen 2005). „Methylatorem indukované, nesouladné opravy závislé na záchytu G2 se aktivují prostřednictvím Chk1 a Chk2“. Molekulární biologie buňky. 16 (3): 1513–26. doi:10,1091 / mbc.E04-02-0089. PMC  551512. PMID  15647386.
  20. ^ Brown KD, Rathi A, Kamath R, Beardsley DI, Zhan Q, Mannino JL, Baskaran R (leden 2003). "Systém opravy nesouladu je vyžadován pro aktivaci kontrolního bodu S-fáze". Genetika přírody. 33 (1): 80–4. doi:10.1038 / ng1052. PMID  12447371. S2CID  20616220.
  21. ^ Chen XB, Melchionna R, Denis CM, Gaillard PH, Blasina A, Van de Weyer I, Boddy MN, Russell P, Vialard J, McGowan CH (listopad 2001). „Endonukleáza spojená s lidským Mus81 štěpí Hollidayovy spoje in vitro“. Molekulární buňka. 8 (5): 1117–27. doi:10.1016 / s1097-2765 (01) 00375-6. PMID  11741546.
  22. ^ Tsvetkov L, Xu X, Li J, Stern DF (březen 2003). „Polokináza 1 a Chk2 interagují a lokalizují se do centrosomů a středního těla“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (10): 8468–75. doi:10,1074 / jbc.M211202200. PMID  12493754.
  23. ^ Bahassi el M, Conn CW, Myer DL, Hennigan RF, McGowan CH, Sanchez Y, Stambrook PJ (září 2002). „Savčí polo-podobná kináza 3 (Plk3) je multifunkční protein zapojený do drah stresové reakce“. Onkogen. 21 (43): 6633–40. doi:10.1038 / sj.onc.1205850. PMID  12242661.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.