S proteinovou kinázou související s cyklem dělení buněk 7. - Cell division cycle 7-related protein kinase
S proteinovou kinázou související s cyklem dělení buněk 7. je enzym že u lidí je kódován CDC7 gen.[5][6][7] Cdc7 kináza podílí se na regulaci buněčný cyklus v bodě chromozomální replikace DNA.[8] Gen CDC7 se zdá být konzervovaný po celou dobu eukaryotický vývoj; to znamená, že většina eukaryotických buněk má protein kinázy Cdc7.
Funkce
Produkt kódovaný tímto genem je převážně lokalizován v jádru a je proteinem buněčného dělení s aktivitou kinázy. Protein je serin-threoninkináza, která je aktivována jiným proteinem zvaným buď Dbf4 v droždí Saccharomyces cerevisiae nebo ASK u savců. Komplex Cdc7 / Dbf4 přidává fosfátovou skupinu k údržba minichromozomů (MCM) proteinový komplex umožňující zahájení replikace DNA v mitóza (jak je vysvětleno v části Cdc7 a replikace níže). I když se hladiny exprese proteinu zdají být konstantní během celého buněčného cyklu, zdá se, že aktivita proteinkinázy během S fáze stoupá. Bylo navrženo, že protein je nezbytný pro zahájení replikace DNA a že hraje roli v regulaci progrese buněčného cyklu. Nadměrná exprese tohoto genového produktu může být spojena s neoplastickou transformací u některých nádorů. Byly zjištěny další velikosti přepisu, což naznačuje přítomnost alternativního sestřihu.[7]
Regulace buněčného cyklu
Gen, CDC7, se podílí na regulaci buněčného cyklu díky genovému produktu Cdc7 kinázy. Protein je exprimován na konstantních úrovních v průběhu buněčného cyklu. Gen kódující protein Dbf4 nebo ASK je regulován během různých fází buněčného cyklu. Koncentrace Dbf4 při přechodu G1 / S buněčného cyklu je vyšší než koncentrace při přechodu M / G1. To nám říká, že Dbf4 je vyjádřen přibližně v době replikace; ihned po skončení replikace hladiny proteinů klesají. Protože dva proteiny, Cdc7 a Dbf4, musí před aktivací komplexu MCM tvořit komplex, je regulace jednoho proteinu dostatečná pro oba.
Ukázalo se, že CDC7 je důležitý pro replikaci. Existuje několik způsobů, jak lze změnit jeho výraz, což vede k problémům. V myších embryonálních kmenových buňkách (ESC) je Cdc7 potřebný pro proliferace. Bez genu CDC7 je syntéza DNA zastavena a ESC nerostou. Se ztrátou funkce Cdc7 v ESC se fáze S zastaví na kontrolním bodě G2 / M. V tomto okamžiku se provádí rekombinační oprava (RR), která se pokusí opravit gen CDC7, aby mohlo dojít k replikaci. Zkopírováním a nahrazením změněné oblasti velmi podobnou oblastí na sesterském homologním chromozomu lze gen replikovat, jako by se na chromozomu nikdy nic nestalo. Když však buňka vstoupí do tohoto zatčeného stavu, hladiny p53 se může zvýšit. Tyto zvýšené hladiny p53 mohou iniciovat buněčnou smrt.[8]
Replikace
Poté, co chromatin prochází změnami v telofáze mitózy, tvoří hexamerní proteinový komplex MCM proteinů 2-7 součást předreplikační komplex (pre-RC) vazbou na chromatin a další pomocné proteiny (Cdc6 a Cdt1 ).[9] Mitóza se vyskytuje během M fáze buněčného cyklu a má řadu fází; telofáza je konečná fáze mitózy, když je replikace chromozomů úplná, ale k separaci nedošlo.
Komplex kinázy Cdc7 / Dbf4 spolu s další serin-threonin kinázou, cyklin-dependentní kináza (Cdk) fosforyluje pre-RC, který jej aktivuje při přechodu G1 / S. Dbf4 se vrhá na část pre-RC, na komplex rozpoznávání původu (ORC). Vzhledem k tomu, že Cdc7 je připojen k proteinu Dbf4, je celý komplex udržován na místě během replikace. Tato aktivace MCM 2 vede k helikáza aktivita komplexu MCM na počátku replikace. To je s největší pravděpodobností způsobeno změnou konformace, která umožňuje načíst zbytek proteinů replikačního stroje. Replikace DNA může začít poté, co jsou na místě všechny potřebné proteiny.[10]
Interakce
Bylo prokázáno, že CDC7 komunikovat s:
Ligandy
- Inhibitory
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000097046 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029283 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Jiang W, Hunter T (únor 1998). "Identifikace a charakterizace lidské proteinové kinázy související s nadějnými kvasinkami Cdc7p". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (26): 14320–5. doi:10.1073 / pnas.94.26.14320. PMC 24960. PMID 9405610.
- ^ Sato N, Arai K, Masai H (září 1997). "Lidské a Xenopus cDNA kódující začínající kvasinkové kinázy související s Cdc7: in vitro fosforylace MCM podjednotek předpokládaným lidským homologem Cdc7". EMBO J.. 16 (14): 4340–51. doi:10.1093 / emboj / 16.14.4340. PMC 1170060. PMID 9250678.
- ^ A b "Entrez Gene: CDC7 buněčné dělení, homolog cyklu 7 (S. cerevisiae)".
- ^ A b Kim JM, Yamada M, Masai H (listopad 2003). "Funkce savčí Cdc7 kinázy při iniciaci / monitorování replikace a vývoje DNA". Mutat. Res. 532 (1–2): 29–40. doi:10.1016 / j.mrfmmm.2003.08.008. PMID 14643427.
- ^ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Masai H, You Z, Arai K (2005). "Řízení replikace DNA: regulace a aktivace eukaryotické replikativní helikázy, MCM". IUBMB Life. 57 (4–5): 323–35. doi:10.1080/15216540500092419. PMID 16036617.
- ^ A b C d E F Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (březen 2003). "Interakce a shromáždění myších pre-replikativních komplexních proteinů v kvasinkách a myších buňkách". J. Mol. Biol. 327 (1): 111–28. doi:10.1016 / S0022-2836 (03) 00079-2. PMID 12614612.
- ^ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (červenec 1999). „Nový protein regulovaný růstem a buněčným cyklem, ASK, aktivuje lidskou kinázu související s Cdc7 a je nezbytný pro přechod G1 / S v buňkách savců.“. Mol. Buňka. Biol. 19 (7): 5083–95. doi:10.1128 / MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID 10373557.
- ^ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (říjen 1999). „Komplex savčích proteinů Cdc7-Dbf4 je nezbytný pro zahájení replikace DNA“. EMBO J.. 18 (20): 5703–13. doi:10.1093 / emboj / 18.20.5703. PMC 1171637. PMID 10523313.
Další čtení
- Sato N, Arai K, Masai H (1997). "Lidské a Xenopus cDNA kódující začínající kvasinkové kinázy související s Cdc7: in vitro fosforylace MCM podjednotek předpokládaným lidským homologem Cdc7". EMBO J.. 16 (14): 4340–51. doi:10.1093 / emboj / 16.14.4340. PMC 1170060. PMID 9250678.
- Jiang W, Hunter T (1997). "Identifikace a charakterizace lidské proteinové kinázy související s nadějnými kvasinkami Cdc7p". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (26): 14320–5. doi:10.1073 / pnas.94.26.14320. PMC 24960. PMID 9405610.
- Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). „Lidský homolog kvasinkového genu CDC7 je nadměrně exprimován v některých nádorech a transformovaných buněčných liniích.“ Gen. 211 (1): 133–40. doi:10.1016 / S0378-1119 (98) 00094-8. PMID 9573348.
- Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). „Nový protein regulovaný růstem a buněčným cyklem, ASK, aktivuje lidskou kinázu související s Cdc7 a je nezbytný pro přechod G1 / S v buňkách savců.“. Mol. Buňka. Biol. 19 (7): 5083–95. doi:10.1128 / MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID 10373557.
- Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). „Komplex savčích proteinů Cdc7-Dbf4 je nezbytný pro zahájení replikace DNA“. EMBO J.. 18 (20): 5703–13. doi:10.1093 / emboj / 18.20.5703. PMC 1171637. PMID 10523313.
- Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Komplex kinázy související s lidským Cdc7. Fosforylace MCM in vitro ve vzájemném působení Cdks a Cdc7 a v případě kritického threoninového zbytku Cdc7 bY Cdks". J. Biol. Chem. 275 (37): 29042–52. doi:10,1074 / jbc.M002713200. PMID 10846177.
- Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). „Biochemické aktivity spojené s myším proteinem Mcm2“. J. Biol. Chem. 276 (46): 42744–52. doi:10,1074 / jbc.M106861200. PMID 11568184.
- Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). „Drf1, nová regulační podjednotka pro lidskou Cdc7 kinázu“. EMBO J.. 21 (12): 3171–81. doi:10.1093 / emboj / cdf290. PMC 126049. PMID 12065429.
- Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). "Interakce a shromáždění myších pre-replikativních komplexních proteinů v kvasinkách a myších buňkách". J. Mol. Biol. 327 (1): 111–28. doi:10.1016 / S0022-2836 (03) 00079-2. PMID 12614612.
- Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). „Inhibice Cdc7 odhaluje kontrolní bod replikace závislý na p53, který je vadný v rakovinných buňkách“. Cancer Res. 64 (19): 7110–6. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1547. PMID 15466207.
- Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). "Nadměrná exprese CR / perifilinu downreguuluje expresi Cdc7 a indukuje zastavení S-fáze". Biochem. Biophys. Res. Commun. 324 (2): 554–61. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.09.083. PMID 15474462.
- Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). „K efektivnímu postupu S a M fází je zapotřebí druhý lidský protein související s Dbf4 / ASK, Drf1 / ASKL1“. J. Biol. Chem. 280 (13): 13062–70. doi:10,1074 / jbc.M411653200. PMID 15668232.
- Grishina I, Lattes B (2005). „Nový interaktor Cdk2 je fosforylován Cdc7 a asociuje se složkami replikačních komplexů.“. Buněčný cyklus. 4 (8): 1120–6. doi:10,4161 / cc.4.8.1918. PMID 16082200.
- Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). „Identifikace fosforylačních míst Mcm2 kinázami regulujícími S-fázi“. J. Biol. Chem. 281 (15): 10281–90. doi:10,1074 / jbc.M512921200. PMID 16446360.
- Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). „Replikační kináza Cdc7-Dbf4 podporuje interakci podjednotky p150 chromatinového montážního faktoru 1 s proliferujícím buněčným jaderným antigenem“. EMBO Rep. 7 (8): 817–23. doi:10.1038 / sj.embor.7400750. PMC 1525143. PMID 16826239.
- Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). „CDC7 kináza fosforyluje serinové zbytky sousedící s kyselými aminokyselinami v proteinu udržujícího 2 minichromozomy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (31): 11521–6. doi:10.1073 / pnas.0604990103. PMC 1544202. PMID 16864800.
