Progeroidní syndromy - Progeroid syndromes - Wikipedia

„Předčasné stárnutí“ přeadresuje tady. Pro stárnutí obecně viz Stárnutí.

Progeroidní syndromy (PS) jsou skupina vzácných genetické poruchy které napodobují fyziologický stárnutí, díky čemuž se postižené osoby zdají být starší než oni.[1][2] Termín progeroidní syndrom nutně neznamená progeria (Hutchinson – Gilfordův syndrom progerie ), což je specifický typ progeroidního syndromu.

Progeroid znamená „připomínající předčasné stárnutí“, což je definice, která se může vztahovat na širokou škálu nemocí. Familiární Alzheimerova choroba a rodinné Parkinsonova choroba jsou dvě známá onemocnění se zrychleným stárnutím, která jsou častější u starších jedinců. Ovlivňují pouze jednu tkáň a lze je klasifikovat jako unimodální progeroidní syndromy. Segmentální progeria, která je častěji spojována s tímto termínem progeroidní syndrom, má tendenci ovlivňovat více nebo všechny tkáně a zároveň způsobovat, že postižené osoby vykazují pouze některé rysy spojené se stárnutím.

Všechny poruchy v této skupině jsou považovány za monogenní,[3] což znamená, že z nich vychází mutace jediného gen. Nejznámější PS jsou způsobeny genetickými mutacemi, které vedou buď k defektům v Oprava DNA mechanismus nebo závady v laminovaná klimatizace.

Mezi příklady PS patří Wernerův syndrom (ZS), Bloomův syndrom (BS), Rothmund – Thomsonův syndrom (RTS), Cockaynův syndrom (CS), xeroderma pigmentosum (XP), trichothiodystrofie (TTD), kombinované xeroderma pigmentosum -Cockaynův syndrom (XP-CS), omezující dermopatie (RD) a Hutchinson – Gilfordův syndrom progerie (HGPS). Jedinci s těmito poruchami mají sklon ke zkrácení životnosti.[3] Progeroidní syndromy byly široce studovány v oblasti stárnutí, regenerace, kmenové buňky, a rakovina. Nejčastěji studovanými progeroidními syndromy jsou Wernerův syndrom a Hutchinson-Gilfordova progerie, protože se nejvíce podobají přirozené stárnutí.[3]

Vady opravy DNA

Jednou z hlavních příčin progeroidních syndromů je genetické mutace, které vedou k poruchám buněčných procesů, které opravit DNA. The Teorie poškození DNA stárnutí navrhuje, aby stárnutí bylo důsledkem akumulace přirozeně se vyskytující poškození DNA. Kumulované poškození může vzniknout z reaktivní formy kyslíku (ROS), chemické reakce (např. S interkalační činidla ), záření, depurinace, a deaminace.[Citace je zapotřebí ]

Mutace ve třech třídách proteinů pro opravu DNA, RecQ proteiny podobné helikázy (RECQL), oprava nukleotidové excize (NER) proteiny a proteiny jaderného obalu LMNA (laminy) byly spojeny s následujícími progeroidními syndromy:

  • Wernerův syndrom (WS)
  • Bloomův syndrom (BS)
  • Rothmund – Thomsonův syndrom (RTS)
  • Cockaynův syndrom (CS)
  • Xeroderma pigmentosum (XP)
  • Trichothiodystrofie (TTD)

PS související s RecQ

Další informace o RecQ: RecQ helikáza a Helicase

RecQ ije rodina konzervovaný ATP -závislý helikázy potřebné pro opravu DNA a prevenci škodlivých účinků rekombinace a genomická nestabilita.[4] DNA helikázy jsou enzymy, které se vážou na dvouvláknovou DNA a dočasně je oddělují. Toto odvíjení je nutné při replikaci genomu během mitóza, ale v kontextu PS je to nutný krok k opravě poškozené DNA. Takže DNA helikázy, jako je RecQ, udržují integritu buňky a defekty v těchto helikázách jsou spojeny se zvýšenou predispozicí k rakovina a stárnutí fenotypy.[5] Jednotlivci s PS souvisejícím s RecQ tedy vykazují zvýšené riziko vzniku rakoviny,[6] což je způsobeno genomovou nestabilitou a zvýšenou rychlostí mutací.[7]

Existuje pět genů kódujících RecQ u lidí (RECQ1-5) a defekty RECQL2 / WRN, RECQL3 / BLM a RECQL4 vedou k Wernerovu syndromu (WS), Bloomovu syndromu (BS) a Rothmund-Thomsonovu syndromu (RTS). .[4][8] Na buněčné úrovni vykazují buňky postižených jedinců chromozomální abnormality, genomovou nestabilitu a citlivost na mutageny.[7]

Wernerův syndrom

Wernerův syndrom se dědí autozomálně recesivně, což znamená oba rodiče musí u jednotlivce přispět dysfunkční alelou k rozvoji onemocnění.
Hlavní článek: Wernerův syndrom

Wernerův syndrom (WS) je vzácný autosomálně recesivní porucha.[9][10] Má celosvětovou incidenci méně než 1 ze 100 000 živě narozených,[9] i když výskyt v Japonsku a Sardinii je vyšší, kde postihuje 1 z 20 000–40 000, respektive 1 z 50 000.[11][12] V roce 2006 bylo na celém světě hlášeno přibližně 1300 případů WS.[3] Postižení jedinci obvykle rostou a vyvíjejí se normálně až do puberta, když nezažijí typické puberťák růstový spurt. Průměrný věk diagnózy je dvacet čtyři.[13] Medián a průměrný věk smrti jsou 47–48, respektive 54 let;[14] hlavní příčinou smrti je kardiovaskulární onemocnění nebo rakovina.[3][13]

Postižení jedinci mohou vykazovat zpomalení růstu, nízký vzrůst, předčasné šedivění vlasů, ztráta vlasů, zvrásnění, předčasně zestárlé tváře, zobákovité nosy, kůže atrofie (plýtvání) s sklerodermie -jako léze, ztráta tukových tkání abnormální ukládání tuku vedoucí k tenkým nohám a paží a těžké ulcerace okolo Achillova šlacha a malleoli. Mezi další příznaky patří změna hlasu, díky níž je hlas slabý, chraplavý nebo vysoký; atrofie pohlavní žlázy, což vede ke snížení plodnost; bilaterální šedý zákal (zakalení čočky); předčasný arterioskleróza (zesílení a ztráta pružnosti tepen); kalcinóza (usazeniny vápníku v cévách); ateroskleróza (ucpání krevních cév); cukrovka typu 2; ztráta kostní hmoty; telangiektázie; a malignity.[3][9] Ve skutečnosti je výskyt vzácných druhů rakoviny, jako je meningiomy, jsou zvýšeny u jedinců s Wernerovým syndromem.[15]

Přibližně 90% jedinců s Wernerovým syndromem má některou z řady mutací ve stejnojmenném genu, WRN, jediný gen aktuálně spojený s Wernerovým syndromem.[14] WRN kóduje WRNp protein, 1432 aminokyselinový protein s centrální doménou podobnou členům RecQ helikáz. WRNp je aktivní při odvíjení DNA, což je krok nezbytný při opravě DNA a replikace DNA.[10][11] Protože funkce WRNp závisí na DNA, je funkční pouze tehdy, když je lokalizována do jádra.

Mutace, které způsobují Wernerův syndrom, se vyskytují pouze v oblastech genu, které kódují protein, a nikoli v nekódování regionech.[16] Tyto mutace mohou mít řadu účinků. Mohou snížit stabilitu přepsal messenger RNA (mRNA), což zvyšuje rychlost jejich degradace. S menším počtem mRNA je k dispozici méně přeloženo do proteinu WRNp. Mutace mohou také vést ke zkrácení (zkrácení) proteinu WRNp, což vede ke ztrátě jeho sekvence signálu lokalizace jader, který by jej normálně transportoval do jádra, kde může interagovat s DNA. To vede ke snížení opravy DNA.[16] Kromě toho je pravděpodobnější, že mutované proteiny budou degradovány než normální WRNp.[11] Kromě toho, že způsobil vady v opravě DNA, její aberantní asociace s p53 down-reguluje funkci p53, což vede ke snížení závislosti na p53 apoptóza a zvýšit přežití těchto dysfunkčních buněk.[17]

Buňky postižených jedinců mají sníženou délku života kultura,[18] více chromozomových zlomů a translokace[19] a rozsáhlé mazání.[20] Tato poškození DNA, chromozomální aberace a mutace mohou zase způsobit více fenotypů stárnutí nezávislých na RecQ.[Citace je zapotřebí ]

Bloomův syndrom

Hlavní článek: Bloomův syndrom

Bloomův syndrom (BS) je velmi vzácná autozomálně recesivní porucha.[21] Míra výskytu není známa, i když je známo, že je vyšší u lidí Ashkenazi židovský pozadí, představující přibližně 1 z 50 000. Přibližně jedna třetina jedinců s BS má aškenázský židovský původ.[Citace je zapotřebí ]

Z registru Bloomova syndromu ani z recenzované lékařské literatury neexistují důkazy o tom, že BS je progeroidní stav spojený s pokročilým stárnutím.[Citace je zapotřebí ] Je to však spojeno s časným nástupem rakoviny a cukrovkou dospělého typu a také s Wernerovým syndromem,[Citace je zapotřebí ] což je progeroidní syndrom, mutací v helikózách RecQ. Tato sdružení vedla ke spekulacím, že BS může být spojena se stárnutím. Průměrná délka života osob s Bloomovým syndromem je bohužel 27 let; v důsledku toho není dostatek informací k úplnému vyloučení možnosti, že BS je spojena s některými rysy stárnutí.[Citace je zapotřebí ]

Lidé s BS začínají svůj život s nízkou hmotností a délkou, když se narodí. Dokonce i jako dospělí obvykle zůstávají pod 5 stop vysokou.[22] Jedinci s BS se vyznačují nízkou hmotností a výškou a neobvyklými rysy obličeje, zejména dlouhým úzkým obličejem s malou dolní čelistí, velkým nosem a výraznými ušima. Většina se také vyvíjí fotocitlivost, což způsobuje, že jsou krevní cévy rozšířené a vede ke zčervenání kůže, obvykle jako „skvrna zarudlé kůže ve tvaru motýla přes nos a tváře“.[23]Mezi další charakteristiky BS patří poruchy učení, zvýšené riziko cukrovka, gastroezofageální reflux (GER) a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). GER může také vést k rekurenci infekce horních cest dýchacích, uši a plíce v kojeneckém věku. Příčiny BS neplodnost u mužů a snížená plodnost a časný nástup menopauza u žen. V souladu s jakýmkoli PS spojeným s RecQ mají lidé s BS zvýšené riziko vzniku rakoviny, často více než jednoho typu.

BS je způsobena mutacemi v genu BLM, který kóduje Protein Bloomova syndromu, helikáza RecQ.[24] Tyto mutace mohou být shifthift, missense, nesmysl nebo mutace jiného druhu a je pravděpodobné, že způsobí delece v genovém produktu.[25][26] Kromě aktivity helikázy, která je společná pro všechny helixy RecQ, působí také jako prevence nevhodných homologní rekombinace. Během replikace genomu se nazývaly dvě kopie DNA sesterské chromatidy, jsou drženy pohromadě strukturou zvanou centroméra. Během této doby jsou homologní (odpovídající) kopie ve vzájemné fyzické blízkosti, což jim umožňuje „křížit“ a vyměňovat si genetické informace, což je proces zvaný homologní rekombinace. Vadná homologní rekombinace může způsobit mutaci a genetickou nestabilitu.[27] Taková vadná rekombinace může způsobit mezery a zlomy v genomu a narušit funkci genů, což může způsobit zpomalení růstu, stárnutí a zvýšené riziko rakoviny. Zavádí mezery a zlomy v genomu a narušuje funkci genů, což často způsobuje zpomalení růstu, stárnutí a zvýšené riziko rakoviny. Protein Bloomova syndromu interaguje s jinými proteiny, jako je topoizomeráza IIIα a RMI2,[28][29][30] a potlačuje nelegitimní rekombinační události mezi sekvencemi, které se liší od přísné homologie, čímž se udržuje stabilita genomu.[27] Jednotlivci s BS mají a ztráta funkce mutace, což znamená, že nelegitimní rekombinace již není potlačena, což vede k vyšším rychlostem mutací (~ 10–100krát nad normální hodnotu, v závislosti na typu buňky).[31][32]

PS související s proteinem NER

Další informace: Oprava nukleotidové excize

Oprava nukleotidové excize je mechanismus opravy DNA. Existují tři cesty excizní opravy: nukleotidová excizní oprava (NER), oprava základní excize (BER) a Oprava nesouladu DNA (MMR). V NER je poškozený řetězec DNA odstraněn a nepoškozený řetězec je uchován jako templát pro tvorbu komplementární sekvence s DNA polymerázou. DNA ligáza spojuje prameny dohromady za vzniku dsDNA. Existují dvě subcesty pro NER, které se liší pouze mechanismem rozpoznávání: globální genomová NER (GG-NER) a transkripčně vázaná NER (TC-NER).[Citace je zapotřebí ]

Vady v dráze NER byly spojeny s progeroidními syndromy. V této cestě je 28 genů. Jedinci s vadami v těchto genech mají často vývojové vady a projevy neurodegenerace. Mohou také vyvíjet CS, XP a TTD,[33] často v kombinaci navzájem, jako u kombinovaného syndromu xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS).[34] Varianty těchto nemocí, jako např DeSanctis – Cacchioneův syndrom a syndrom Cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS), mohou být také způsobeny defekty v dráze NER. Na rozdíl od PS spojeného s RecQ však ne všichni jedinci postižení těmito chorobami mají zvýšené riziko rakoviny.[3] Všechny tyto poruchy mohou být způsobeny mutacemi v jediném genu, XPD,[35][36][37][38] nebo v jiných genech.[39]

Cockaynův syndrom

Hlavní článek: Cockaynův syndrom

Cockaynův syndrom (CS) je vzácný autozomálně recesivní PS. Existují tři typy CS, které se liší podle závažnosti a věku nástupu. Vyskytuje se rychlostí přibližně 1 ku 300 000–500 000 ve Spojených státech a Evropě.[40][41] Průměrný věk úmrtí je ~ 12 let,[42] i když se různé formy výrazně liší. Jedinci s typem (nebo klasickou) formou poruchy obvykle obvykle vykazují příznaky mezi jedním a třemi roky a mají délku života mezi 20 a 40 lety. Cockaynův syndrom typu II (CSB) je závažnější: příznaky se vyskytují při narození a jedinci se dožívají věku přibližně 6–7 let.[3] Typ III má nejmírnější příznaky, nejprve se projeví později v dětství,[41] a příčinou smrti je často závažné zhoršení nervového systému a infekce dýchacích cest.[43]

Jedinci s CS vypadají předčasně stárnutí a vykazují silnou retardaci růstu vedoucí k nízkému vzrůstu. Mají malá hlava (menší než -3 standardní odchylka),[44] nedokážou přibrat na váze a selhání prosperovat. Mají také extrém kožní fotocitlivost (citlivost na sluneční světlo), abnormality neurového vývoje a hluchota a často vykazují lipoatrofii, atrofickou kůži, těžkou zubní kaz řídké vlasy, usazeniny vápníku v neuronech, katarakta, senzorineurální ztráta sluchu, pigmentová retinopatie a kostní abnormality. Nemají však vyšší riziko rakoviny.[Citace je zapotřebí ]

Je známo, že typy I a II jsou způsobeny mutací konkrétního genu. CSA je způsobena mutacemi v křížově se doplňující gen 8 (ERCC8), který kóduje protein CSA. Předpokládá se, že tyto mutace způsobují alternativní sestřih pre-mRNA, což vede k abnormálnímu proteinu.[45] CSB je způsoben mutacemi v ERCC6 gen, který kóduje protein CSB.[46] CSA a CSB se podílejí na transkripčně vázaném NER (TC-NER), který se podílí na opravě DNA; ony ubikvitinát RNA polymeráza II, čímž zastavil svůj postup a umožnil tak provedení mechanismu TC-NER.[47] Ubikvitinovaný RNAP II pak disociuje a je degradován prostřednictvím proteazom.[48] Mutace v ERCC8, ERCC6 nebo v obou případech znamenají, že DNA již není opravována pomocí TC-NER a akumulace mutací vede k buněčné smrti, což může přispívat k příznakům Cockaynova syndromu.[41]

Xeroderma pigmentosum

Osmiletá dívka z Guatemala s xeroderma pigmentosum. Děti s XP jsou často hovorově označovány jako Děti noci.[49]
Hlavní článek: Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) je vzácná autozomálně recesivní porucha, která postihuje přibližně jednu na milion ve Spojených státech a USA autochtonní Evropské populace[40] ale s vyšším výskytem v Japonsku, severní Africe a na Středním východě.[50] Od roku 1874 do roku 1982 bylo zveřejněno 830 případů.[51] Porucha se projevuje v kojeneckém věku nebo v raném dětství.

Xeroderma pigmentosum většinou postihuje oko a pokožku. Jednotlivci s XP mají extrémní citlivost na světlo v ultrafialový rozmezí od jednoho do dvou let,[51] a příčiny úžeh, piha kůže, suché pokožky a pigmentace po expozici.[52] Je-li oko vystaveno slunečnímu záření, je podrážděno a podlitina krve a rohovka zamračeno. U přibližně 30% postižených jedinců se také vyvinou neurologické abnormality, včetně hluchota špatná koordinace, snížené intelektuální schopnosti, potíže s polykáním a mluvením a záchvaty; tyto účinky se časem postupně zhoršují. Všichni postižení jedinci mají 1000krát vyšší riziko vývoje rakovina kůže:[53] polovina postižené populace má rakovinu kůže ve věku 10 let, obvykle v oblastech nejvíce vystavených slunečnímu záření (např. obličej, hlava nebo krk).[54] Riziko pro další druhy rakoviny, jako je mozkové nádory, rakovina plic a rakoviny očí také zvýšit.[55]

Existuje osm typů XP (XP-A až XP-G) plus alternativní typ (XP-V), všechny jsou kategorizovány na základě genetické příčiny. XP mohou být způsobeny mutacemi v kterémkoli z těchto genů: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Všechny tyto geny jsou zapojeny do cesty opravy NER, která opravuje poškozenou DNA. Forma varianty, XP-V, je způsobena mutacemi v POLH gen, který na rozdíl od zbytku nekóduje komponenty dráhy NER, ale produkuje DNA polymerázu, která umožňuje přesné syntéza překladů poškození DNA v důsledku UV záření; jeho mutace vede k celkovému zvýšení mutace závislé na UV záření, která nakonec způsobí příznaky XP.[Citace je zapotřebí ]

Trichothiodystrofie

Hlavní článek: Trichothiodystrofie

Trichothiodystrofie (TTD) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, jehož příznaky sahají do více systémů[56] a může se velmi lišit v závažnosti. Míra výskytu TTD se v západní Evropě odhaduje na 1,2 na milion.[40] Mírnější případy způsobují řídké a křehké vlasy, což je způsobeno nedostatkem síra,[57] prvek, který je součástí proteinů matrice, které dodávají vlasům jeho sílu.[58] Závažnější případy způsobují opožděný vývoj, významné mentální postižení a opakovanou infekci; nejzávažnější případy jsou úmrtí v dětství nebo v raném dětství.[Citace je zapotřebí ]

TTD ovlivňuje také matku postiženého dítěte během těhotenství, kdy může dojít těhotenství vyvolaný vysoký krevní tlak a rozvíjet se HELLP syndrom. Dítě má vysoké riziko narození předčasně a bude mít minimum váha při narození. Po narození je normální růst dítěte zpomalen, což vede k nízkému vzrůstu.

Mezi další příznaky patří Šupinatá kůže abnormality nehtů na rukou a nohou, zakalení oční čočky od narození (kongenitální šedý zákal ), špatná koordinace a oční a kosterní abnormality. U poloviny postižených jedinců dochází také k fotocitlivosti na UV světlo.[56]

TTD je způsobena mutacemi v jednom ze tří genů, ERCC2, ERCC3nebo GTF2H5, z nichž první dva jsou také spojeny s xeroderma pigmentosum. Na rozdíl od pacientů s XP však pacienti s TTD nevykazují vyšší riziko vzniku rakoviny kůže.[57] Tři geny spojené s TTD kódují XPB, XPD a p8 / TTDA obecný transkripční faktor IIH (TFIIH) komplex,[59] který se podílí na transkripci a opravě poškození DNA. Mutace v jednom z těchto genů způsobují snížení genové transkripce, která se může podílet na vývoji (včetně vývoj placenty ),[60] a tak může v některých případech vysvětlovat zpomalení intelektuálních schopností;[57] tyto mutace také vedou ke snížení opravy DNA a způsobují fotocitlivost.[57][61]

Existuje také forma TTD bez fotocitlivosti, i když její mechanismus je nejasný. The MPLKIP Gen byl spojován s touto formou TTD, i když představuje pouze 20% všech známých případů nefotosenzitivní formy TTD a funkce jejího genového produktu je rovněž nejasná. Mutace v TTDN1 gen vysvětluje dalších 10% nefotosenzitivní TTD.[62] Funkce genového produktu TTDN1 není známo, ale pohlavní orgány jedinců s touto formou TTD často neprodukují žádné hormony, což je stav známý jako hypogonadismus.[62]

Vady v laminátu A / C

Laminát je vyžadován na vnitřní jaderné membráně, aby se zajistilo, že jádro udrží svůj tvar. Mutace v LMNA způsobují nefunkční lamin a jádro si již nemůže udržet svůj tvar. To vede k nesprávné lokalizaci heterochromatinu, který normálně leží v těsné blízkosti nebo s nukleární matricí, nukleárním chlebům a chybné regulaci genové exprese.

[Citace je zapotřebí ]

Další informace o dalších onemocněních způsobených vadami laminátu: Laminopatie

Hutchinson – Gilfordův syndrom progerie (HGPS) a omezující dermopatie (RD) jsou dva PS způsobené vadou v lamin A / C, která je kódována LMNA gen.[63][64] Lamin A je hlavní jadernou složkou, která určuje tvar a integritu jádro tím, že jedná jako protein lešení který tvoří vláknitou síťovinu pod vnitřní jaderný obal, membrána, která obklopuje jádro.

Hutchinson – Gilfordův syndrom progerie

Dívka s HGPS (vlevo, odjet). Tento stav je způsoben nefunkčním laminem, který není schopen udržet jaderný tvar (normální nahoře, abnormální dole)
Hlavní článek: Progeria

Hutchinson – Gilfordův syndrom progerie je extrémně vzácný vývoj autosomálně dominantní stav charakterizovaný předčasným a zrychleným stárnutím (~ 7násobek normální rychlosti)[65] počínaje dětstvím. Ovlivňuje 1 ze 4 milionů novorozenců; od prvního popsaného případu v roce 1886 bylo v literatuře hlášeno více než 130 případů.[66] Průměrný věk diagnózy je ~ 3 roky a průměrný věk úmrtí je ~ 13 let. Příčinou smrti je obvykle infarkt myokardu, způsobený prudkým vytvrzením tepen (arterioskleróza).[67] V současné době není k dispozici žádná léčba.[68]

Jedinci s HGPS obvykle vypadají při narození normálně, ale jejich růst je výrazně zpomalen, což má za následek nízký vzrůst, velmi nízkou tělesnou hmotnost a opožděnou erupci zubu. Jejich obličejové / lebeční proporce a rysy obličeje jsou abnormální, charakterizované většími než normálními očima, tenkým zobákovým nosem, tenkými rty, malou bradou a čelistí (micrognathia ), vyčnívající uši, vlasy na hlavě, obočí a řasy, ztráta vlasů, velká hlava, velký fontanelle a obvykle se objevují ve věku. Mezi další vlastnosti patří změny skeletu (osteolýza, osteoporóza), amyotrofie (ztráta svalu), lipodystrofie a atrofie kůže (ztráta podkožní tkáně a tuku) se sklerodermatózními fokálními lézemi, těžkou aterosklerózou a výraznými žilkami na pokožce hlavy.[69] Úroveň kognitivních funkcí, motorika a riziko vzniku rakoviny však nejsou významně ovlivněny.[66]

HGPS je způsoben sporadickými mutacemi (nezděděnými od rodičů) v LMNA gen, který kóduje pro lamin A.[63][64] Konkrétně je většina HGPS způsobena dominantní, de novobodová mutace p.G608G (GGC> GGT).[64] Tato mutace způsobí místo sestřihu uvnitř exon 11 z pre-mRNA vstoupilo do činnosti, což vedlo k odstranění posledních 150 párů bází tohoto exonu a následně k odstranění 50 aminokyselin v blízkosti C-konce.[64] To má za následek zkrácený předchůdce lamin A (a.k.a. progerin nebo LaminAA50).[70]

Po překladu, a farnesol se přidá k prelaminu A pomocí protein farnesyltransferáza; tato farnesylace je důležitá pro zacílení laminů na jaderný obal, kde si zachovává svoji integritu. Za normálních okolností je lamin A rozpoznán ZMPSTE24 (FACE1, a metaloproteáza ) a odštěpí se odstraněním farnesolu a několika dalších aminokyselin.

U zkráceného prekurzoru lamin A není toto štěpení možné a prelamin A nemůže zrát. Když je zkrácený prelamin A lokalizován do jaderného obalu, nebude zpracován a hromadí se,[71] což vede k „lobulaci jaderného obalu, zesílení jaderné vrstvy, ztrátě periferního heterochromatinu a shlukování jaderných pórů“, což způsobí, že jádro ztratí svůj tvar a integritu.[72] Prelamin A také udržuje farnesyl a methylovou část na svém C-koncovém cysteinovém zbytku a zajišťuje jejich pokračující lokalizaci na membráně. Pokud je této farnesylaci zabráněno použitím inhibitoru farnesyltransferázy (FTI), jsou abnormality v jaderném tvaru významně sníženy.[71][73]

HGPS je považován za autosomálně dominantní, což znamená, že pouze jedna ze dvou kopií LMNA Gen musí být mutován, aby se vytvořil tento fenotyp. Protože fenotyp je způsoben akumulací zkráceného prelaminu A, postačuje pouze mutace v jednom ze dvou genů.[72] Alespoň 16 dalších mutací v lamin A / C,[74][75] nebo vady v ZMPSTE24 gen,[76] Bylo prokázáno, že způsobují HGPS a další příznaky podobné progerii, i když jsou méně studované.

Oprava dvouřetězcových zlomů DNA může nastat jedním ze dvou procesů, nehomologní spojování konců (NHEJ) nebo homologní rekombinace (HR). Typ lamináty podporovat genetickou stabilitu udržováním hladin proteinů, které mají klíčové role v NHEJ a HR.[77] Myší buňky nedostatečné pro zrání prelaminu A vykazují zvýšené poškození DNA a aberace chromozomů a mají zvýšenou citlivost na látky poškozující DNA.[78] U HGPS může neschopnost adekvátně opravit poškození DNA v důsledku vadného laminátu typu A způsobit aspekty předčasného stárnutí (viz Teorie poškození DNA stárnutí ).

Omezující dermopatie

Hlavní článek: Omezující dermopatie

Omezující dermopatie (RD), také nazývaný syndrom těsné kontraktury kůže, je vzácný, smrtelný autozomálně recesivní perinatální genodermatóza.[79] Dvě známé příčiny RD jsou mutace v LMNA gen, který vede k produkci zkráceného prekurzoru prelaminu A a inzercí v ZMPSTE24, které vedou k předčasnému stop kodonu.[79]

Jedinci s RD vykazují zpomalení růstu počínaje děloha, pevná a tuhá kůže s erozí, výrazná povrchová vaskulatura a epidermální hyperkeratóza, abnormální rysy obličeje (malá ústa, malý sevřený nos a mikrognatie), řídké nebo chybějící řasy a obočí, mineralizační vady lebky, tenké dysplastické klíční kosti, hypoplázie plic a mnohočetné kontraktury kloubů. Nejvíce postižené osoby umírají v děloze nebo jsou mrtvě narozené a živě narozené děti obvykle zemřou do jednoho týdne.[Citace je zapotřebí ]

Vady FBN1

Pacienti s Syndrom Marfan-progeroid-lipodystrofie typicky vykazují vrozenou lipodystrofii a neonatální progeroidní vzhled.[80][81] Někdy označeno jako mající neonatální progeroidní syndrom, termín je nesprávné pojmenování, protože nevykazují zrychlené stárnutí.[82] Tento stav je způsoben mutacemi poblíž 3'-konce FBN1 gen.[80][81][82][83][84][85][nadměrné citace ]

Běžná příčina předčasného stárnutí

Hutchinson – Gilfordův progeriový syndrom, Wernerův syndrom a Cockaynův syndrom jsou tři genetické poruchy, u nichž mají pacienti předčasné stárnutí. Předčasné stárnutí se také vyvíjí na některých zvířecích modelech, které mají genetické změny.[86][87] Ačkoli mají pacienti s těmito syndromy a zvířecí modely s příznaky předčasného stárnutí odlišné genetické pozadí, všichni mají abnormální struktury tkání / orgánů v důsledku vadného vývoje. Teorie stárnutí akumulace chybných oprav[88][89] naznačuje, že abnormalita tkáňové struktury je společným bodem mezi předčasným stárnutím a normálním stárnutím.[90]Předčasné stárnutí je výsledkem nesprávné konstrukce během vývoje v důsledku genových mutací, zatímco normální stárnutí je výsledkem akumulace chybných oprav pro přežití organismu. Proces vývoje a proces stárnutí jsou tedy spojeny Mis-konstrukcí a Mis-re-konstrukcí (Misrepair) struktury organismu.[Citace je zapotřebí ]

Neznámé příčiny

Wiedemann – Rautenstrauchův syndrom

Wiedemann – Rautenstrauch (WR) syndrom, také známý jako neonatální progeroidní syndrom,[91] je autozomálně recesivní progeroidní syndrom. Bylo hlášeno více než 30 případů.[92] Nejvíce postižené osoby umírají ve věku sedmi měsíců, ale některé přežijí až do dospívání.

WR je spojena s abnormalitami kostního dozrávání a lipidů a hormonálního metabolismu.[93] Postižení jedinci vykazují intrauterinní a postnatální retardaci růstu, což vede k nízkému vzrůstu a starému vzhledu od narození. Mají fyzické abnormality včetně velké hlavy (makrocefalie), řídkých vlasů, prominentních žil hlavy, dovnitř ohnutá víčka, rozšířené přední fontanely, duté líce (malarická hypoplazie), obecně ztráta tukových tkání pod kůží, opožděná erupce zubu, neobvyklý vzor vlasů, zobáky, mírné až těžké mentální retardace a dysmorfismus.[94]

Příčina WR není známa, přestože se jedná o defekty opravy DNA.[92]

Rothmund – Thomsonův syndrom

Klasifikováno jako autosomálně recesivní vada, ale patologie ještě musí být dobře prozkoumány.

Rakovina

Některé segmentové progeroidní syndromy, jako je Wernerův syndrom (WS), Bloomův syndrom (BS), Rothmund-Thomsonův syndrom (RTS) a kombinovaný syndrom xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS), jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny u postižený jedinec; dvě výjimky jsou Hutchinson – Gilford progeria (HGPS) a Cockaynův syndrom.[95]

Zvířecí modely

V rámci zvířecí modely, časná pozorování zjistila abnormality v rámci: celkové mitochondriální funkce, signální transdukce mezi membránové receptory, nukleární regulační proteiny.

jiný

Změny metabolismu lipidů a sacharidů, porucha triplet-repetice (myotonická dystrofie) a idiopatická porucha

Společnost a populární kultura

Lidé

Hayley Okines 3. prosince 1997 - 2. dubna 2015, byla anglická dívka s klasické progerie proslulá svou snahou šířit povědomí o stavu. Byla vystupoval v médiích.[96]

Adalia Rose Williams je dívka, která se stala senzací internetu poté, co její matka zveřejnila video svého tance naGangnam styl " a Vanilková zmrzlina „“Led, led, zlato ". Na Facebooku má více než třináct milionů zobrazení stránky."

Lizzie Velásquez je Američan motivační řečník kdo má syndrom, který se podobá progerii, ačkoli přesná povaha je nejasná; nyní je považována za formu neonatálního progeroidního syndromu.[97] Velásquez je zastáncem boje proti šikaně.[98][99]

Jesper Sørensen je v Dánsku široce uznáván jako jediné dítě Dánsko a Skandinávie s progerií (od roku 2008).[100] Jeho sláva vznikla po dokumentu v roce 2008 TV 2 o Sørensen.[101]

Literatura

F. Scott Fitzgerald povídka z roku 1922 Zvědavý případ Benjamina Buttona je o chlapci, který se narodil jako 70letý a který stárne dozadu. Předpokládá se, že tato povídka je inspirována progerií.[102] Popis fiktivní rodiny Smallweed v Charles Dickens ' Bleak House naznačuje, že postavy trpěly progerií.[103] Christopher Snow, hlavní postava v Dean Koontz je Trilogie Moonlight Bay, trpí xeroderma pigmentosum, stejně jako Luke z románu z roku 2002 Jít ven podle Scarlett Thomas. Ve vizuálním románu Chaos; Hlava, postava Shogun nakonec umírá na progeroidní syndrom a v jeho pokračování Chaos; Dítě, více postav dostane stejný fiktivní progeroidní syndrom, který se do té doby nazývá Chaos Child Syndrome.[Citace je zapotřebí ]

Film

Paa, indický komediální drama z roku 2009, má protagonistu Auro (Amitabh Bachchan ), který má progerii. Zvedák je americký komediální drama film z roku 1996, ve kterém titulární postava (vylíčený Robin Williams ) trpí Wernerovým syndromem. Taiyou no Uta, japonský film z roku 2006, představuje Kaoru Amane (vylíčený Yui ), 16letá dívka trpí xeroderma pigmentosum.

Viz také

Reference

  1. ^ Sinha, Jitendra Kumar; Ghosh, Shampa; Raghunath, Manchala (květen 2014). „Progeria: vzácná genetická porucha předčasného stárnutí“. Indian J Med Res. 139 (5): 667–74. PMC  4140030. PMID  25027075.
  2. ^ Gordon, Leslie B .; Cao, Kan; Collins, Francis S. (2012). „Progeria: Translační poznatky z buněčné biologie“. J Cell Biol. 199 (1): 9–13. doi:10.1083 / jcb.201207072. PMC  3461511. PMID  23027899.
  3. ^ A b C d E F G h Navarro, CL; Cau, P; Lévy, N (2006). "Molekulární báze progeroidních syndromů". Lidská molekulární genetika. 15 Spec No 2: R151–61. doi:10,1093 / hmg / ddl214. PMID  16987878.
  4. ^ A b Kaneko, H; Fukao, T; Kondo, N (2004). "Funkce rodiny genů RecQ helikázy (zejména BLM) při rekombinaci a připojení DNA". Pokroky v biofyzice. 38 (Kompletní): 45–64. doi:10.1016 / S0065-227X (04) 80061-3. PMID  15493327.
  5. ^ Mohaghegh, P; Hickson, ID (2001). „Nedostatky DNA helikázy spojené s predispozicí k rakovině a poruchami předčasného stárnutí“. Lidská molekulární genetika. 10 (7): 741–6. doi:10,1093 / hmg / 10,7,741. PMID  11257107.
  6. ^ Sbohem, EL; Ulrich, CM; Potter, JD (2002). "Polymorfismy v DNA opravných genech a asociacích s rizikem rakoviny". Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 11 (12): 1513–30. PMID  12496039.
  7. ^ A b Ouyang, KJ; Woo, LL; Ellis, NA (2008). „Homologní rekombinace a udržování integrity genomu: Rakovina a stárnutí pomocí hranoly lidských helikáz RecQ“. Mechanismy stárnutí a rozvoje. 129 (7–8): 425–40. doi:10.1016 / j.mad.2008.03.003. PMID  18430459. S2CID  6804631.
  8. ^ Hanada, K .; Hickson, I. D. (2007). "Molekulární genetika poruch helikázy RecQ". Buněčné a molekulární biologické vědy. 64 (17): 2306–22. doi:10.1007 / s00018-007-7121-z. PMID  17571213. S2CID  29287970.
  9. ^ A b C Hasty, P .; Campisi, J; Hoeijmakers, J; Van Steeg, H; Vijg, J (2003). „Stárnutí a údržba genomu: Poučení z myši?“. Věda. 299 (5611): 1355–9. doi:10.1126 / science.1079161. PMID  12610296. S2CID  840477.
  10. ^ A b Gray, Matthew D .; Shen, Jiang-Cheng; Kamath-Loeb, Ashwini S .; Blank, A .; Sopher, Bryce L .; Martin, George M .; Oshima, Junko; Loeb, Lawrence A. (1997). „Protein Wernerova syndromu je DNA helikáza“. Genetika přírody. 17 (1): 100–3. doi:10.1038 / ng0997-100. PMID  9288107. S2CID  20587915.
  11. ^ A b C "Wernerův syndrom". Genetická domácí reference. Citováno 18. března 2013.
  12. ^ Masala, MV; Scapaticci, S; Olivieri, C; Pirodda, C; Montesu, MA; Cuccuru, MA; Pruneddu, S; Danesino, C; et al. (2007). „Epidemiologie a klinické aspekty Wernerova syndromu na severní Sardinii: Popis klastru“. European Journal of Dermatology. 17 (3): 213–6. doi:10.1684 / ejd.2007.0155 (neaktivní 2020-12-02). PMID  17478382.CS1 maint: DOI neaktivní od prosince 2020 (odkaz)
  13. ^ A b Epstein, CJ; Martin, GM; Schultz, AL; Motulsky, AG (1966). „Wernerův syndrom - přehled jeho symptomatologie, přirozené historie, patologických rysů, genetiky a vztahu k procesu přirozeného stárnutí“. Lék. 45 (3): 177–221. doi:10.1097/00005792-196605000-00001. PMID  5327241.
  14. ^ A b Oshima J, Martin GM, Hisama FM. Wernerův syndrom. 2002 2. prosince [Aktualizováno 2012 12. prosince]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR a kol., Redaktoři. GeneReviews ™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Dostupný z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
  15. ^ Goto, M; Miller, RW; Ishikawa, Y; Sugano, H (1996). "Přebytek vzácných druhů rakoviny u Wernerova syndromu (progerie dospělých)". Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 5 (4): 239–46. PMID  8722214.
  16. ^ A b Huang, S; Lee, L; Hanson, NB; Lenaerts, C; Hoehn, H; Poot, M; Rubin, CD; Chen, DF; et al. (2006). „Spektrum mutací WRN u pacientů s Wernerovým syndromem“. Lidská mutace. 27 (6): 558–67. doi:10.1002 / humu.20337. PMC  1868417. PMID  16673358.
  17. ^ Spillare, EA; Robles, AI; Wang, XW; Shen, JC; Yu, CE; Schellenberg, GD; Harris, CC (1999). „Apoptóza zprostředkovaná P53 je v buňkách Wernerova syndromu oslabena“. Geny a vývoj. 13 (11): 1355–60. doi:10.1101 / gad.13.11.1355. PMC  316776. PMID  10364153.
  18. ^ Martin, GM; Sprague, CA; Epstein, CJ (1970). „Replikativní délka života kultivovaných lidských buněk. Účinky věku, tkáně a genotypu dárce“. Laboratorní vyšetřování. 23 (1): 86–92. PMID  5431223.
  19. ^ Salk, D; Au, K; Hoehn, H; Martin, GM (1981). „Cytogenetika Wernerova syndromu kultivovaných kožních fibroblastů: pestrý translokační mozaicismus“. Cytogenetika a genetika buněk. 30 (2): 92–107. doi:10.1159/000131596. PMID  7273860.
  20. ^ Fukuchi, K; Martin, GM; Monnat Jr, RJ (1989). „Fenotyp mutátoru Wernerova syndromu je charakterizován rozsáhlými delecemi.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 86 (15): 5893–7. Bibcode:1989PNAS ... 86,5893F. doi:10.1073 / pnas.86.15.5893. PMC  297737. PMID  2762303.
  21. ^ Karow, JK; Constantinou, A; Li, JL; West, SC; Hickson, ID (2000). „Produkt genu Bloomova syndromu podporuje migraci poboček na křižovatkách Holliday“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (12): 6504–8. Bibcode:2000PNAS ... 97,6504K. doi:10.1073 / pnas.100448097. PMC  18638. PMID  10823897.
  22. ^ "Bloomův syndrom". Genetická domácí reference. Bethesda, Maryland: Americká národní lékařská knihovna, divize National Institutes of Health. 27. října 2014. Citováno 4. listopadu 2014.
  23. ^ "Bloomův syndrom". Genetická domácí reference. Citováno 18. března 2013.
  24. ^ Cheok, CF; Bachrati, CZ; Chan, KL; Ralf, C; Wu, L; Hickson, ID (2005). "Role Bloomova syndromu helikázy při udržování stability genomu" (PDF). Transakce s biochemickou společností. 33 (Pt 6): 1456–9. doi:10.1042 / BST20051456. PMID  16246145.
  25. ^ Němec, J; Sanz, MM; Ciocci, S; Ye, TZ; Ellis, NA (2007). „Mutace genu BLM způsobující syndrom u osob v registru Bloomova syndromu“. Lidská mutace. 28 (8): 743–53. doi:10.1002 / humu.20501. PMID  17407155. S2CID  44382072.
  26. ^ Amor-Guéret, M; Dubois-d'Enghien, C; Laugé, A; Onclercq-Delic, R; Barakat, A; Chadli, E; Bousfiha, AA; Benjelloun, M; et al. (2008). "Tři nové mutace genu BLM spojené s Bloomovým syndromem". Genetické testování. 12 (2): 257–61. doi:10.1089 / gte.2007.0119. PMID  18471088.
  27. ^ A b Wang Y, Li S, Smith K, Waldman BC, Waldman AS (2016). „Intrachromozomální rekombinace mezi vysoce odlišnými sekvencemi DNA je umožněna v lidských buňkách s deficitem Bloom helikázy“. Oprava DNA (Amst.). 41: 73–84. doi:10.1016 / j.dnarep.2016.03.005. PMID  27100209.
  28. ^ Xu, D; Guo, R; Sobeck, A; Bachrati, CZ; Yang, J; Enomoto, T; Brown, GW; Hoatlin, ME; et al. (2008). „RMI, nový OB-násobný komplex nezbytný pro udržení stability genomu proteinu Bloomova syndromu“. Geny a vývoj. 22 (20): 2843–55. doi:10.1101 / gad.1708608. PMC  2569887. PMID  18923082.
  29. ^ Singh, TR; Ali, AM; Busygina, V; Raynard, S; Fan, Q; Du, CH; Andreassen, PR; Sung, P; et al. (2008). "BLAP18/RMI2, a novel OB-fold-containing protein, is an essential component of the Bloom helicase-double Holliday junction dissolvasome". Geny a vývoj. 22 (20): 2856–68. doi:10.1101/gad.1725108. PMC  2569884. PMID  18923083.
  30. ^ Liu, Y; West, SC (2008). "More complexity to the Bloom's syndrome complex". Geny a vývoj. 22 (20): 2737–42. doi:10.1101/gad.1732808. PMC  2751278. PMID  18923071.
  31. ^ Langlois, RG; Bigbee, WL; Jensen, RH; German, J (1989). "Evidence for increased in vivo mutation and somatic recombination in Bloom's syndrome". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 86 (2): 670–4. Bibcode:1989PNAS...86..670L. doi:10.1073/pnas.86.2.670. PMC  286535. PMID  2911598.
  32. ^ Kusunoki, Y; Hayashi, T; Hirai, Y; Kushiro, J; Tatsumi, K; Kurihara, T; Zghal, M; Kamoun, MR; et al. (1994). "Increased rate of spontaneous mitotic recombination in T lymphocytes from a Bloom's syndrome patient using a flow-cytometric assay at HLA-A locus". Japanese Journal of Cancer Research. 85 (6): 610–8. doi:10.1111/j.1349-7006.1994.tb02403.x. PMC  5919530. PMID  8063614.
  33. ^ Cleaver, JE; Lam, ET; Revet, I (2009). "Disorders of nucleotide excision repair: The genetic and molecular basis of heterogeneity". Genetika hodnocení přírody. 10 (11): 756–68. doi:10.1038/nrg2663. PMID  19809470. S2CID  2211460.
  34. ^ Lehmann, AR (2003). "DNA repair-deficient diseases, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy". Biochimie. 85 (11): 1101–11. doi:10.1016/j.biochi.2003.09.010. PMID  14726016.
  35. ^ Graham, John M .; Anyane-Yeboa, Kwame; Raams, Anja; Appeldoorn, Esther; Kleijer, Wim J.; Garritsen, Victor H.; Busch, David; Edersheim, Terri G.; et al. (2001). "Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal Syndrome with a Nucleotide Excision–Repair Defect and a Mutated XPD Gene, with Prenatal Diagnosis in a Triplet Pregnancy". American Journal of Human Genetics. 69 (2): 291–300. doi:10.1086/321295. PMC  1235303. PMID  11443545.
  36. ^ Cleaver, JE; Thompson, LH; Richardson, AS; States, JC (1999). "A summary of mutations in the UV-sensitive disorders: Xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and trichothiodystrophy". Lidská mutace. 14 (1): 9–22. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6. PMID  10447254.
  37. ^ Broughton, B. C.; Berneburg, M; Fawcett, H; Taylor, EM; Arlett, CF; Nardo, T; Stefanini, M; Menefee, E; et al. (2001). "Two individuals with features of both xeroderma pigmentosum and trichothiodystrophy highlight the complexity of the clinical outcomes of mutations in the XPD gene". Lidská molekulární genetika. 10 (22): 2539–47. doi:10.1093/hmg/10.22.2539. PMID  11709541.
  38. ^ Lehmann, AR (2001). "The xeroderma pigmentosum group D (XPD) gene: One gene, two functions, three diseases". Geny a vývoj. 15 (1): 15–23. doi:10.1101/gad.859501. PMID  11156600.
  39. ^ Andressoo, J.O.; Hoeijmakers, J.H.J. (2005). "Transcription-coupled repair and premature ageing". Mutační výzkum / Základní a molekulární mechanismy mutageneze. 577 (1–2): 179–94. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.04.004. PMID  16009385.
  40. ^ A b C Kleijer, WJ; Laugel, V; Berneburg, M; Nardo, T; Fawcett, H; Gratchev, A; Jaspers, NG; Sarasin, A; et al. (2008). "Incidence of DNA repair deficiency disorders in western Europe: Xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy". Oprava DNA. 7 (5): 744–50. doi:10.1016/j.dnarep.2008.01.014. PMID  18329345.
  41. ^ A b C "Cockayne syndrome". Genetická domácí reference. NIH. Citováno 19. března 2013.
  42. ^ Nance, MA; Berry, SA (1992). "Cockayne syndrome: Review of 140 cases". American Journal of Medical Genetics. 42 (1): 68–84. doi:10.1002/ajmg.1320420115. PMID  1308368.
  43. ^ Andressoo, JO; Hoeijmakers, JH (2005). "Transcription-coupled repair and premature ageing". Mutační výzkum. 577 (1–2): 179–94. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.04.004. PMID  16009385.
  44. ^ Pasquier, L; Laugel, V; Lazaro, L; Dollfus, H; Journel, H; Edery, P; Goldenberg, A; Martin, D; et al. (2006). "Wide clinical variability among 13 new Cockayne syndrome cases confirmed by biochemical assays". Archiv nemocí v dětství. 91 (2): 178–82. doi:10.1136/adc.2005.080473. PMC  2082700. PMID  16428367.
  45. ^ Komatsu, A; Suzuki, S; Inagaki, T; Yamashita, K; Hashizume, K (2004). "A kindred with Cockayne syndrome caused by multiple splicing variants of the CSA gene". American Journal of Medical Genetics Part A. 128A (1): 67–71. doi:10.1002/ajmg.a.30087. PMID  15211661. S2CID  39634500.
  46. ^ Bregman, DB; Halaban, R; Van Gool, AJ; Henning, KA; Friedberg, EC; Warren, SL (1996). "UV-induced ubiquitination of RNA polymerase II: A novel modification deficient in Cockayne syndrome cells". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (21): 11586–90. Bibcode:1996PNAS...9311586B. doi:10.1073/pnas.93.21.11586. PMC  38101. PMID  8876179.
  47. ^ Lee, K.-B. (2002). "Transcription-coupled and DNA damage-dependent ubiquitination of RNA polymerase II in vitro". Sborník Národní akademie věd. 99 (7): 4239–4244. Bibcode:2002PNAS...99.4239L. doi:10.1073/pnas.072068399. PMC  123632. PMID  11904382.
  48. ^ Yang, LY; Jiang, H; Rangel, KM (2003). "RNA polymerase II stalled on a DNA template during transcription elongation is ubiquitinated and the ubiquitination facilitates displacement of the elongation complex". International Journal of Oncology. 22 (3): 683–9. PMID  12579324.
  49. ^ Medical Biochemistry at a Glance. John Wiley & Sons. 28 November 2011. ISBN  978-1118292402. Citováno 17. června 2011. Xeroderma pigmentosa is a rare, autosomal recessive disease caused by a defective UV-specific endonuclease. Patients with mutations are unable to repair DNA damage caused by sunlight and have been described as "children of the night."
  50. ^ "Xeroderma pigmentosum". Genetická domácí reference. NIH. Citováno 20. března 2013.
  51. ^ A b Kraemer, KH; Lee, MM; Scotto, J (1987). "Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases". Archiv dermatologie. 123 (2): 241–50. doi:10.1001/archderm.123.2.241. PMID  3545087.
  52. ^ Hengge, UR; Emmert, S (2008). Clinical features of xeroderma pigmentosum. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 637. pp. 10–8. doi:10.1007/978-0-387-09599-8_2. ISBN  978-0-387-09598-1. PMID  19181106.
  53. ^ Kraemer, KH; Patronas, NJ; Schiffmann, R; Brooks, BP; Tamura, D; Digiovanna, JJ (2007). "Xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy and Cockayne syndrome: A complex genotype-phenotype relationship". Neurovědy. 145 (4): 1388–96. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.12.020. PMC  2288663. PMID  17276014.
  54. ^ Kraemer, KH; Lee, MM; Andrews, AD; Lambert, WC (1994). "The role of sunlight and DNA repair in melanoma and nonmelanoma skin cancer. The xeroderma pigmentosum paradigm". Archiv dermatologie. 130 (8): 1018–21. doi:10.1001/archderm.130.8.1018. PMID  8053698.
  55. ^ Cleaver, JE (2005). "Cancer in xeroderma pigmentosum and related disorders of DNA repair". Recenze přírody. Rakovina. 5 (7): 564–73. doi:10.1038/nrc1652. PMID  16069818. S2CID  7414610.
  56. ^ A b Faghri, S; Tamura, D; Kraemer, KH; Digiovanna, JJ (2008). "Trichothiodystrophy: A systematic review of 112 published cases characterises a wide spectrum of clinical manifestations". Journal of Medical Genetics. 45 (10): 609–21. doi:10.1136/jmg.2008.058743. PMC  3459585. PMID  18603627.
  57. ^ A b C d Itin, PH; Sarasin, A; Pittelkow, MR (2001). "Trichothiodystrophy: Update on the sulfur-deficient brittle hair syndromes". Journal of the American Academy of Dermatology. 44 (6): 891–920, quiz 921–4. doi:10.1067/mjd.2001.114294. PMID  11369901. S2CID  26006150.
  58. ^ Reis, PJ (1992). "Variations in the strength of wool fibres - A review". Australian Journal of Agricultural Research. 43 (6): 1337. doi:10.1071/AR9921337.
  59. ^ Hashimoto, S; Egly, JM (2009). "Trichothiodystrophy view from the molecular basis of DNA repair/transcription factor TFIIH". Lidská molekulární genetika. 18 (R2): R224–30. doi:10.1093/hmg/ddp390. PMID  19808800.
  60. ^ Moslehi, R; Signore, C; Tamura, D; Mills, JL; Digiovanna, JJ; Tucker, MA; Troendle, J; Ueda, T; et al. (2010). "Adverse effects of trichothiodystrophy DNA repair and transcription gene disorder on human fetal development". Klinická genetika. 77 (4): 365–73. doi:10.1111/j.1399-0004.2009.01336.x. PMC  3463936. PMID  20002457.
  61. ^ Stefanini, M; Botta, E; Lanzafame, M; Orioli, D (2010). "Trichothiodystrophy: From basic mechanisms to clinical implications". Oprava DNA. 9 (1): 2–10. doi:10.1016/j.dnarep.2009.10.005. PMID  19931493.
  62. ^ A b Morice-Picard, F; Cario-André, M; Rezvani, H; Lacombe, D; Sarasin, A; Taïeb, A (2009). "New clinico-genetic classification of trichothiodystrophy". American Journal of Medical Genetics Part A. 149A (9): 2020–30. doi:10.1002/ajmg.a.32902. PMID  19681155. S2CID  25663092.
  63. ^ A b De Sandre-Giovannoli, A.; Bernard, R; Cau, P; Navarro, C; Amiel, J; Boccaccio, I; Lyonnet, S; Stewart, CL; et al. (2003). "Lamin a Truncation in Hutchinson–Gilford Progeria". Věda. 300 (5628): 2055. doi:10.1126/science.1084125. PMID  12702809. S2CID  33927803.
  64. ^ A b C d Eriksson, M; Brown, WT; Gordon, LB; Glynn, MW; Singer, J; Scott, L; Erdos, MR; Robbins, CM; et al. (2003). "Recurrent de novo point mutations in lamin a cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome". Příroda. 423 (6937): 293–8. Bibcode:2003Natur.423..293E. doi:10.1038 / nature01629. hdl:2027.42/62684. PMID  12714972. S2CID  4420150.
  65. ^ Collins, Francis. "We need better drugs -- now". TED.com. Citováno 22. března 2013.
  66. ^ A b "Hutchinson–Gilford progeria syndrome". Genetická domácí reference. Citováno 16. března 2013.
  67. ^ Hennekam, RC (2006). "Hutchinson–Gilford progeria syndrome: Review of the phenotype". American Journal of Medical Genetics Part A. 140 (23): 2603–24. CiteSeerX  10.1.1.333.3746. doi:10.1002/ajmg.a.31346. PMID  16838330. S2CID  15692098.
  68. ^ "Progeria". MedlinePlus. Citováno 16. března 2013.
  69. ^ Jansen, T; Romiti, R (2000). "Progeria infantum (Hutchinson–Gilford syndrome) associated with scleroderma-like lesions and acro-osteolysis: A case report and brief review of the literature". Dětská dermatologie. 17 (4): 282–5. doi:10.1046/j.1525-1470.2000.01775.x. PMID  10990576. S2CID  20739447.
  70. ^ De Sandre-Giovannoli, A; Bernard, R; Cau, P; Navarro, C; Amiel, J; Boccaccio, I; Lyonnet, S; Stewart, CL; et al. (2003). "Lamin a truncation in Hutchinson–Gilford progeria". Věda. 300 (5628): 2055. doi:10.1126/science.1084125. PMID  12702809. S2CID  33927803.
  71. ^ A b Young, S. G .; Meta, M.; Yang, S. H.; Fong, L. G. (2006). "Prelamin a Farnesylation and Progeroid Syndromes". Journal of Biological Chemistry. 281 (52): 39741–5. doi:10,1074 / jbc.R600033200. PMID  17090536. S2CID  27614400.
  72. ^ A b Goldman, RD; Shumaker, DK; Erdos, MR; Eriksson, M; Goldman, AE; Gordon, LB; Gruenbaum, Y; Khuon, S; et al. (2004). "Accumulation of mutant lamin a causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson–Gilford progeria syndrome". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (24): 8963–8. Bibcode:2004PNAS..101.8963G. doi:10.1073/pnas.0402943101. PMC  428455. PMID  15184648.
  73. ^ Toth, J. I. (2005). "Blocking protein farnesyltransferase improves nuclear shape in fibroblasts from humans with progeroid syndromes". Sborník Národní akademie věd. 102 (36): 12873–12878. Bibcode:2005PNAS..10212873T. doi:10.1073/pnas.0505767102. PMC  1193538. PMID  16129834.
  74. ^ Broers, JL; Ramaekers, FC; Bonne, G; Yaou, RB; Hutchison, CJ (2006). "Nuclear lamins: Laminopathies and their role in premature ageing". Fyziologické recenze. 86 (3): 967–1008. doi:10.1152/physrev.00047.2005. PMID  16816143. S2CID  5609417.
  75. ^ Verstraeten, VL; Broers, JL; Van Steensel, MA; Zinn-Justin, S; Ramaekers, FC; Steijlen, PM; Kamps, M; Kuijpers, HJ; et al. (2006). "Compound heterozygosity for mutations in LMNA causes a progeria syndrome without prelamin a accumulation". Lidská molekulární genetika. 15 (16): 2509–22. doi:10.1093/hmg/ddl172. PMID  16825282.
  76. ^ Mazereeuw-Hautier, J; Wilson, LC; Mohammed, S; Smallwood, D; Shackleton, S; Atherton, DJ; Harper, JI (2007). "Hutchinson–Gilford progeria syndrome: Clinical findings in three patients carrying the G608G mutation in LMNA and review of the literature". British Journal of Dermatology. 156 (6): 1308–14. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07897.x. PMID  17459035. S2CID  25944330.
  77. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). "A dual role for A-type lamins in DNA double-strand break repair". Buněčný cyklus. 10 (15): 2549–60. doi:10.4161/cc.10.15.16531. PMC  3180193. PMID  21701264.
  78. ^ Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadiñanos J, López-Otín C, Tse HF, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). "Genomic instability in laminopathy-based premature aging". Nat. Med. 11 (7): 780–5. doi:10.1038/nm1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  79. ^ A b Navarro, C. L.; De Sandre-Giovannoli, A; Bernard, R; Boccaccio, I; Boyer, A; Geneviève, D; Hadj-Rabia, S; Gaudy-Marqueste, C; et al. (2004). "Lamin a and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identify restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy". Lidská molekulární genetika. 13 (20): 2493–503. doi:10,1093 / hmg / ddh265. PMID  15317753.
  80. ^ A b Graul-Neumann LM, Kienitz T, Robinson PN, Baasanjav S, Karow B, Gillesen-Kaesbach G, Fahsold R, Schmidt H, Hoffmann K, Passarge E (2010). "Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome-like lipodystrophy associated with a novel frameshift mutation at the 3-prime terminus of the FBN1-gene". Dopoledne. J. Med. Genet. 152A (11): 2749–2755. doi:10.1002/ajmg.a.33690. PMID  20979188. S2CID  26408208.
  81. ^ A b Takenouchi T, Hida M, Sakamoto Y, Torii C, Kosaki R, Takahashi T, Kosaki K (2013). "Severe congenital lipodystrophy and a progeroid appearance: Mutation in the penultimate exon of FBN1 causing a recognizable phenotype". Dopoledne. J. Med. Genet. A. 161A (12): 3057–62. doi:10.1002/ajmg.a.36157. PMID  24039054. S2CID  22797418.
  82. ^ A b Romere C, Duerrschmid C, Bournat J, Constable P, Jain M, Xia F, Saha PK, Del Solar M, Zhu B, York B, Sarkar P, Rendon DA, Gaber MW, LeMaire SA, Coselli JS, Milewicz DM, Sutton VR, Butte NF, Moore DD, Chopra AR (April 2016). "Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone". Buňka. 165 (3): 566–79. doi:10.1016/j.cell.2016.02.063. PMC  4852710. PMID  27087445.
  83. ^ Garg A, Xing C (2014). "De novo heterozygous FBN1 mutations in the extreme C-terminal region cause progeroid fibrillinopathy". Dopoledne. J. Med. Genet. A. 164A (5): 1341–5. doi:10.1002/ajmg.a.36449. PMC  7597435. PMID  24665001. S2CID  42280802.
  84. ^ Jacquinet A, Verloes A, Callewaert B, Coremans C, Coucke P, De Paepe A, Kornak U, Lebrun F, Lombret J, Pierard GE, Robinson PN, Symoens S, Van Maldergem L, Debray FG (2014). "Neonatal progeroid variant of Marfan syndrome with congenital lipodystrophy results from mutations at the 3' end of FBN1 gene". Eur. J. Med. Genet. 57 (5): 230–234. doi:10.1016/j.ejmg.2014.02.012. PMID  24613577.
  85. ^ "OMIM Entry - #616914 - MARFAN LIPODYSTROPHY SYNDROME; MFLS". omim.org. Citováno 2016-12-06.
  86. ^ Hirai, M; Ohbayashi, T; Horiguchi, M (2007). "Fibulin-5/DANCE has an elastogenic organizer activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo". J Cell Biol. 176 (7): 1061–71. doi:10.1083/jcb.200611026. PMC  2064089. PMID  17371835.
  87. ^ Lanske, B; Razzaque, MS (2007). "Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence?". Ageing Res Rev. 6 (1): 73–9. doi:10.1016/j.arr.2007.02.002. PMC  2896497. PMID  17353153.
  88. ^ Wang, Jicun; Michelitsch, Thomas; Wunderlin, Arne; Mahadeva, Ravi (2009). "Aging as a consequence of Misrepair –a novel theory of aging". arXiv:0904.0575 [q-bio.TO ].
  89. ^ Wang-Michelitsch, Jicun; Michelitsch, Thomas (2015). "Aging as a process of accumulation of Misrepairs". arXiv:1503.07163 [q-bio.TO ].
  90. ^ Wang-Michelitsch, Jicun; Michelitsch, Thomas (2015). "Premature aging as a consequence of Misconstruction of tissues and organs during development". arXiv:1505.03905 [q-bio.TO ].
  91. ^ "Wiedemann Rautenstrauch Syndrome". NORD Rare Disease Report Abstract. Archivovány od originál dne 27. března 2013. Citováno 16. března 2013.
  92. ^ A b "Wiedemann–Rautenstrauch syndrome". Orphanet. Citováno 16. března 2013.
  93. ^ Arboleda, H; Quintero, L; Yunis, E (1997). "Wiedemann–Rautenstrauch neonatal progeroid syndrome: Report of three new patients". Journal of Medical Genetics. 34 (5): 433–7. doi:10.1136/jmg.34.5.433. PMC  1050956. PMID  9152846.
  94. ^ Toriello, HV (1990). "Wiedemann–Rautenstrauch syndrome". Journal of Medical Genetics. 27 (4): 256–7. doi:10.1136/jmg.27.4.256. PMC  1017029. PMID  2325106.
  95. ^ Puzianowska-Kuznicka, M; Kuznicki, J (2005). "Genetic alterations in accelerated ageing syndromes. Do they play a role in natural ageing?". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 37 (5): 947–60. doi:10.1016/j.biocel.2004.10.011. PMID  15743670.
  96. ^ Brown, Tara. "Závod s časem". 60 minut. MSN. Archivovány od originál dne 20. prosince 2013. Citováno 21. března 2013.
  97. ^ "The girl who must eat every 15 minutes to stay alive". The Telegraph. Londýn. 28. června 2010. Citováno 22. března 2013.
  98. ^ "Lizzie Velasquez's Lifelong Struggle With Bullying Revealed". Zábava dnes večer. 1. února 2013. Archivovány od originál on June 8, 2014. Citováno 22. března 2013.
  99. ^ Chan, Amanda L. (13 September 2012). "Lizzie Velasquez, Born Without Adipose Tissue: 'Maybe You Should Stop Staring And Start Learning'". Huffington Post.
  100. ^ "Drengen i den gamle krop". 2008-11-20. Citováno 22. března 2013.
  101. ^ "Seerne er vilde med Jesper". 2012-05-30. Citováno 22. března 2013.
  102. ^ Maloney, W. J. (2009). "Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome: Its Presentation in F. Scott Fitzgerald's Short Story 'The Curious Case of Benjamin Button' and Its Oral Manifestations". Journal of Dental Research. 88 (10): 873–6. doi:10.1177/0022034509348765. PMID  19783794. S2CID  40615631.
  103. ^ Singh, V. (2010). "Reflections for August: Description of a Family with Progeria by Charles Dickens". Neurologie. 75 (6): 571. doi:10.1212/WNL.0b013e3181ec7f6c. PMID  20697111. S2CID  219232325.

Další čtení

externí odkazy