PDK2 - PDK2

PDK2
Protein PDK2 PDB 1jm6.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPDK2, PDHK2, PDKII, pyruvátdehydrogenázová kináza 2
Externí IDOMIM: 602525 MGI: 1343087 HomoloGene: 68265 Genové karty: PDK2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomické umístění pro PDK2
Genomické umístění pro PDK2
Kapela17q21.33Start50,094,737 bp[1]
Konec50,112,152 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PDK2 213724 s na fs.png

PBB GE PDK2 202590 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5164

18604

Ensembl

ENSG00000005882

ENSMUSG00000038967

UniProt

Q15119

Q9JK42

RefSeq (mRNA)

NM_002611
NM_001199898
NM_001199899
NM_001199900

NM_133667
NM_001361915

RefSeq (protein)

NP_001186827
NP_001186828
NP_001186829
NP_002602

NP_598428
NP_001348844

Místo (UCSC)Chr 17: 50,09 - 50,11 MbChr 11: 95,03 - 95,04 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Izoforma pyruvátdehydrogenázy kinázy 2 (PDK2) také známý jako pyruvátdehydrogenáza lipoamid kináza isozym 2, mitochondriální je enzym že u lidí je kódován PDK2 gen.[5][6] PDK2 je isozym z pyruvátdehydrogenáza kináza.

Struktura

Protein kódovaný genem PDK2 má dvě místa, an Aktivní stránky a alosterická stránka které umožňují aktivitu a regulaci tohoto enzymu. Existuje mnoho strukturálních motivů, které jsou důležité pro regulaci tohoto enzymu. Inhibitory Nov3r a AZ12 se vážou na lipoamid vazebné místo, které je umístěno na jednom konci R domény. Pfz3 se váže v rozšířeném místě na druhém konci domény R. Jeden inhibitor, dichloracetát (DCA) se váže na střed domény R.[7] V aktivním místě jsou tři aminokyselinové zbytky, R250, T302 a Y320, díky nimž je kináza rezistentní na inhibitor dichloracetát, který odděluje aktivní místo od alosterického místa. To podporuje teorii, že R250, T302 a Y320 stabilizují „otevřené“ a „uzavřené“ konformace vestavěného víčka, které řídí přístup nukleotidu do dutiny vázající nukleotidy. To silně naznačuje, že mobilita víčka ATP je ústřední pro alosterickou regulaci aktivity PDHK2 sloužící jako konformační přepínač vyžadovaný pro komunikaci mezi aktivním místem a alosterickými místy v molekule kinázy.[8] Existuje také DW-motiv, který je zásadní při zprostředkování komunikace DCA, nukleotidové a lipoylové vazebné domény. Tato síť je zodpovědná za vykreslení PDK2 uzamčeného v uzavřené nebo neaktivní konformaci.[9]

Funkce

Komplex pyruvátdehydrogenázy (PDH) musí být přísně regulován kvůli své ústřední roli v obecném metabolismu. V komplexu existují tři serinové zbytky na složce El, které jsou místy pro fosforylaci; tato fosforylace inaktivuje komplex. U lidí byly čtyři isozymy pyruvátdehydrogenázy kinázy, u nichž bylo prokázáno, že fosforylují tyto tři místa: PDK1, PDK2, PDK3, a PDK4.[10] PDK2 byl identifikován jako nejhojnější izoforma v lidských tkáních. Prostřednictvím mnoha studií bylo objasněno, že aktivita tohoto enzymu je nezbytná pro regulaci, dokonce i v klidu glykolýza /oxidace carbodydrate a produkci metabolitů pro oxidační fosforylace a elektronový transportní řetězec. Tyto studie ukázaly, že kinetika populace izoforem PDK, konkrétně PDK2, je při určování aktivity PDH důležitější než měření aktivity PDK.[11]

Nařízení

Jako primární regulátory zásadního kroku v centrální metabolické dráze je rodina pyruvátdehydrogenázy přísně regulována řadou faktorů. Aktivita PDK2 je modulována nízkými hladinami peroxidu vodíku; k tomu dochází, protože sloučenina dočasně oxiduje cysteinové zbytky 45 a 392 na enzymu, což vede k neaktivnímu PDK2 a vyšší aktivitě PDH. Tyto podmínky také deaktivují TCA cyklus, další krok dovnitř aerobní dýchání. To naráží na skutečnost, že když je vysoká hladina O2 výroba v mitochondrie, ke kterému může dojít v důsledku přebytku živin, zvýšení produktů slouží jako a negativní zpětná vazba které regulují metabolismus mitochondrií.[12]PDK2 ve spojení s PDK3 a PDK4 jsou primárními cíli Delta receptoru aktivovaného proliferátorem peroxizomu nebo beta, přičemž PDK2 má dva prvky, které reagují na tyto receptory.[13]

Klinický význam

Všechny izoenzymy pyruvátdehydrogenázy byly spojovány s různými metabolickými poruchami, včetně cukrovka. To je způsobeno mechanismem, kterým se trvale zvyšuje volná mastná kyselina hladiny stimulují enzymy PDK, zejména PDK2 a PDK4 v játrech. Při stimulaci této aktivity dochází k menší aktivitě PDH, a tedy menší absorpci glukózy.[14]

Rakovina

Protože enzymy PDK jsou spojeny s centrálním metabolizmem a růstem, jsou často spojovány s různými mechanismy progrese rakoviny. Vylepšená aktivita PDK2 vede ke zvýšení glykolýza a produkce kyseliny mléčné, známý jako Warburgův efekt. V některých studiích jde o divokou formu nádorového proteinu p53 zabraňuje projevům tumorigeneze regulací aktivity PDK2.[15]Kromě toho inhibice PDK2 následně inhibuje HIF1A v rakovinných buňkách jak mechanismem závislým na prolyl-hydroxyláze (PHD), tak mechanismem nezávislým na PHD. Proto se zvyšují metabolické modulátory zaměřené na mitochondrie pyruvátdehydrogenáza činnost a potlačit angiogeneze také normalizace pseudo-hypoxických signálů, které vedou k normoxické aktivaci HIF1A v solidní nádory.[16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000005882 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000038967 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (prosinec 1995). "Rozmanitost rodiny genů pyruvátdehydrogenázy kinázy u lidí". The Journal of Biological Chemistry. 270 (48): 28989–94. doi:10.1074 / jbc.270.48.28989. PMID  7499431.
  6. ^ „Entrez Gene: PDK2 pyruvát dehydrogenase kinase, isozyme 2“.
  7. ^ Knoechel TR, Tucker AD, Robinson CM, Phillips C, Taylor W, Bungay PJ, Kasten SA, Roche TE, Brown DG (leden 2006). "Regulační role N-terminální domény založené na krystalových strukturách lidské pyruvátdehydrogenázové kinázy 2 obsahující fyziologické a syntetické ligandy". Biochemie. 45 (2): 402–15. doi:10.1021 / bi051402s. PMID  16401071.
  8. ^ Klyuyeva A, Tuganova A, Popov KM (srpen 2008). "Alosterická vazba v pyruvátdehydrogenázové kináze 2". Biochemie. 47 (32): 8358–66. doi:10.1021 / bi800631h. PMC  2568900. PMID  18627174.
  9. ^ Li J, Kato M, Chuang DT (prosinec 2009). „Stěžejní role C-koncového DW-motivu při zprostředkování inhibice pyruvátdehydrogenázové kinázy 2 dichloracetátem“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (49): 34458–67. doi:10.1074 / jbc.M109.065557. PMC  2797213. PMID  19833728.
  10. ^ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (srpen 2001). „Regulace aktivity pyruvátdehydrogenázy prostřednictvím fosforylace na více místech“. The Biochemical Journal. 358 (Pt 1): 69–77. doi:10.1042/0264-6021:3580069. PMC  1222033. PMID  11485553.
  11. ^ Dunford EC, Herbst EA, Jeoung NH, Gittings W, Inglis JG, Vandenboom R, LeBlanc PJ, Harris RA, Peters SJ (červen 2011). „Aktivace PDH během svalových kontrakcí in vitro u myší s knockoutem PDH kinázy 2: účinek kompenzace PDH kinázy 1“. American Journal of Physiology. Regulační, integrační a srovnávací fyziologie. 300 (6): R1487-93. doi:10.1152 / ajpregu.00498.2010. PMID  21411764.
  12. ^ Hurd, TR; Collins, Y; Abakumova, I; Chouchani, ET; Baranowski, B; Fearnley, IM; Prime, TA; Murphy, MP; James, AM (12. října 2012). „Inaktivace pyruvátdehydrogenázové kinázy 2 mitochondriálními reaktivními kyslíkovými formami“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (42): 35153–60. doi:10.1074 / jbc.m112.400002. PMC  3471752. PMID  22910903.
  13. ^ Degenhardt, T; Saramäki, A; Malinen, M; Rieck, M; Väisänen, S; Huotari, A; Herzig, KH; Müller, R; Carlberg, C (14. září 2007). „Tři členové rodiny genů lidské pyruvátdehydrogenázy kinázy jsou přímými cíli receptoru beta / delta aktivovaného proliferátorem peroxisomu.“ Journal of Molecular Biology. 372 (2): 341–55. doi:10.1016 / j.jmb.2007.06.091. PMID  17669420.
  14. ^ Bajotto, G; Murakami, T; Nagasaki, M; Qin, B; Matsuo, Y; Maeda, K; Ohashi, M; Oshida, Y; Sato, Y; Shimomura, Y (březen 2006). „Zvýšená exprese jaterních pyruvátdehydrogenázových kináz 2 a 4 u mladých a středních věku potkanů ​​Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty: indukce zvýšenou hladinou volných mastných kyselin“. Metabolismus: klinický a experimentální. 55 (3): 317–23. doi:10.1016 / j.metabol.2005.09.014. PMID  16483874.
  15. ^ Dodavatel, T; Harris, ČR (15. ledna 2012). "p53 negativně reguluje transkripci pyruvátdehydrogenázové kinázy Pdk2". Výzkum rakoviny. 72 (2): 560–7. doi:10.1158 / 0008-5472.can-11-1215. PMID  22123926.
  16. ^ Sutendra, G; Dromparis, P; Kinnaird, A; Stenson, TH; Haromy, A; Parker, JM; McMurtry, MS; Michelakis, ED (28. března 2013). „Mitochondriální aktivace inhibicí PDKII potlačuje signalizaci HIF1a a angiogenezi u rakoviny“. Onkogen. 32 (13): 1638–50. doi:10.1038 / dne 2012.198. PMID  22614004.

Další čtení