PLK4 - PLK4

PLK4
Protein PLK4 PDB 1mby.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPLK4, SAK, STK18, MCCRP2, kináza 4 podobná pólu
Externí IDOMIM: 605031 MGI: 101783 HomoloGene: 7962 Genové karty: PLK4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for PLK4
Genomic location for PLK4
Kapela4q28.1Start127,880,893 bp[1]
Konec127,899,224 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PLK4 204886 at fs.png

PBB GE PLK4 211088 s at fs.png

PBB GE PLK4 204887 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10733

20873

Ensembl

ENSG00000142731

ENSMUSG00000025758

UniProt

O00444

Q64702

RefSeq (mRNA)

NM_001190799
NM_001190801
NM_014264

NM_011495
NM_173169

RefSeq (protein)

NP_001177728
NP_001177730
NP_055079

NP_035625
NP_775261

Místo (UCSC)Chr 4: 127,88 - 127,9 MbChr 3: 40,8 - 40,82 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serin / threonin-protein kináza PLK4 také známý jako kináza podobná pólu 4 je enzym že u lidí je kódován PLK4 gen.[5] Homolog Drosophila je SAK, homolog C elegans je zyg-1 a homolog Xenopus je Plx4.[6]

Funkce

PLK4 kóduje člena rodiny pólů serinové / threoninové proteinové kinázy. Protein se lokalizuje centrioly -komplex mikrotubul struktury založené na centrosomy —A reguluje duplikaci centriolů během buněčný cyklus.[5] Nadměrná exprese PLK4 má za následek amplifikaci centrozomu a knockdown PLK4 má za následek ztrátu centrosomů.[7][8]

Struktura

PLK4 obsahuje N-koncovou kinázovou doménu (zbytky 12-284) a C-koncovou lokalizační doménu (zbytky 596-898).[9] Ostatní členové kinázy podobné pólu obsahují 2 C-koncové domény polo boxu (PBD). PLK4 obsahuje tyto 2 domény kromě třetí PBD, což usnadňuje oligomerizaci, zacílení a podporuje trans-autofosforylaci, což omezuje duplikaci centriolu na jednu za buněčný cyklus.[9]

Jako cíl proti rakovině

Inhibitory enzymatické aktivity PLK4 mají potenciál v léčbě rakoviny.[10][11] The Inhibitor PLK4 R1530 dolů reguluje expresi mitotického kontrolního bodu kinázy BubR1 k čemuž zase vede polyploidie čímž jsou rakovinové buňky nestabilní a citlivější na chemoterapii rakoviny. Normální buňky jsou dále rezistentní vůči účinkům R1530 vyvolávajícím polyploidii.[12]

Další inhibitor PLK4, CFI-400945 prokázala účinnost na zvířecích modelech rakoviny prsu a vaječníků.[13][14]

Bylo hlášeno, že další inhibitor PLK4, centrinon, vyčerpává centrioly v lidských a jiných typech obratlovců, což mělo za následek p53 -závislá zástava buněčného cyklu v G1.[15] Inhibice PLK4 pomocí chemické genetické strategie to potvrdila p53 -závislá zástava buněčného cyklu v G1.[16]

PLK4 byla také identifikována jako potenciální terapeutický cíl pro maligní rhabdoidní tumory, meduloblastomy a případně další embryonální tumory mozku.[17][18][19][20]

Interakce a substráty

Dokumentované substráty PLK4 zahrnují STIL, GCP6,[21] Hand1,[22][23] Ect2,[24] FBXW5,[25] a sám (prostřednictvím autofosforylace). Autofosforylace PLK4 vede k ubikvitinaci a následné destrukci proteazomem.[26][27]

PLK4 bylo prokázáno komunikovat s Stratifin.[28]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000142731 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025758 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: PLK4 polo-like kinase 4 (Drosophila)“.
  6. ^ Shimanovskaya E, Viscardi V, Lesigang J, Lettman MM, Qiao R, Svergun DI, Round A, Oegema K, Dong G (srpen 2014). „Struktura kryptického polo boxu C. elegans ZYG-1 naznačuje konzervovaný mechanismus pro centriolární dokování kináz Plk4“. Struktura. 22 (8): 1090–1104. doi:10.1016 / j.str.2014.05.009. PMC  4126857. PMID  24980795.
  7. ^ Godinho SA, Picone R, Burute M, Dagher R, Su Y, Leung CT, Polyak K, Brugge JS, Théry M, Pellman D (červen 2014). „Onkogenní indukce buněčné invaze z amplifikace centrozomu“. Příroda. 510 (7503): 167–71. Bibcode:2014 Natur.510..167G. doi:10.1038 / příroda13277. PMC  4061398. PMID  24739973.
  8. ^ Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA (listopad 2005). "Polo kináza Plk4 funguje v duplikování centriolů". Přírodní buněčná biologie. 7 (11): 1140–6. doi:10.1038 / ncb1320. PMID  16244668. S2CID  1349505.
  9. ^ A b Slevin LK, Nye J, Pinkerton DC, Buster DW, Rogers GC, Slep KC (listopad 2012). „Struktura kryptického pólo boxu plk4 odhaluje dva tandemové pólo boxy potřebné pro duplikaci centriolu“. Struktura. 20 (11): 1905–17. doi:10.1016 / j.str.2012.08.025. PMC  3496063. PMID  23000383.
  10. ^ Suri A, Bailey AW, Tavares MT, Gunosewoyo H, Dyer CP, Grupenmacher AT, Piper DR, Horton RA, Tomita T, Kozikowski AP, Roy SM, Sredni ST (duben 2019). „Hodnocení inhibitorů proteinkinázy s potenciálem křížení PLK4 v preklinickém modelu rakoviny“. International Journal of Molecular Sciences. 20 (9): 2112. doi:10,3390 / ijms20092112. PMC  6540285. PMID  31035676.
  11. ^ Mason J, Wei S, Luo X, Nadeem V, Kiarash R, Huang P, Awrey D, Leung G, Beletskaya I, Feher M, Forrest B, Laufer R, Sampson P, Li SW, Liu Y, Lang Y, Pauls H , Mak T, Pan JG. „Inhibice Polo-podobné kinázy 4 jako protirakovinové strategie“. Abstraktní LB-215. Výzkum rakoviny. str. LB-215. Archivovány od originál dne 2013-06-24.
  12. ^ Tovar C, Higgins B, Deo D, Kolinsky K, Liu JJ, Heimbrook DC, Vassilev LT (srpen 2010). „Malomolekulární induktor polyploidie rakovinných buněk podporuje apoptózu nebo stárnutí: Důsledky pro terapii“. Buněčný cyklus. 9 (16): 3364–75. doi:10,4161 / cc.9.16.12732. PMID  20814247.
  13. ^ „Experimentální lék slibuje léčbu rakoviny prsu a vaječníků“. Zprávy. Canadian Broadcasting Corporation. 2013-06-18.
  14. ^ Yu B, Yu Z, Qi PP, Yu DQ, Liu HM (květen 2015). „Objev orálně aktivního protinádorového kandidáta CFI-400945 odvozeného od biologicky slibných spirooxindolů: úspěch a výzvy“. European Journal of Medicinal Chemistry. 95: 35–40. doi:10.1016 / j.ejmech.2015.03.020. PMID  25791677.
  15. ^ Wong YL, Anzola JV, Davis RL, Yoon M, Motamedi A, Kroll A, Seo CP, Hsia JE, Kim SK, Mitchell JW, Mitchell BJ, Desai A, Gahman TC, Shiau AK, Oegema K (červen 2015). "Buněčná biologie. Reverzibilní vyčerpání centriolu s inhibitorem Polo-podobné kinázy 4". Věda. 348 (6239): 1155–60. doi:10.1126 / science.aaa5111. PMC  4764081. PMID  25931445.
  16. ^ Lambrus BG, Uetake Y, Clutario KM, Daggubati V, Snyder M, Sluder G, Holland AJ (červenec 2015). „p53 chrání před nestabilitou genomu po selhání duplikace centriolu“. The Journal of Cell Biology. 210 (1): 63–77. doi:10.1083 / jcb.201502089. PMC  4494000. PMID  26150389.
  17. ^ Sredni ST, Suzuki M, Yang JP, Topczewski J, Bailey AW, Gokirmak T, Gross JN, de Andrade A, Kondo A, Piper DR, Tomita T (listopad 2017). „Funkční screening kinomu identifikuje Polo-podobnou kinázu 4 jako potenciální terapeutický cíl pro maligní rhabdoidní tumory a případně další embryonální tumory mozku“. Dětská krev a rakovina. 64 (11): e26551. doi:10,1002 / pbc.26551. PMID  28398638.
  18. ^ Sredni ST, Bailey AW, Suri A, Hashizume R, He X, Louis N, Gokirmak T, Piper DR, Watterson DM, Tomita T (prosinec 2017). „Inhibice polo-podobné kinázy 4 (PLK4): nová terapeutická možnost pro rhabdoidní nádory a pediatrický medulloblastom“. Cílový cíl. 8 (67): 111190–111212. doi:10,18632 / oncotarget.22704. PMC  5762315. PMID  29340047.
  19. ^ Bailey AW, Suri A, Chou PM, Pundy T, Gadd S, Raimondi SL, Tomita T, Sredni ST (listopad 2018). „Polo-like kináza 4 (PLK4) je nadměrně exprimována v neuroblastomu centrálního nervového systému (CNS-NB)“. Bioinženýrství. 5 (4): 96. doi:10,3390 / bioinženýrství 5040096. PMC  6315664. PMID  30400339.
  20. ^ Suri A, Bailey AW, Tavares MT, Gunosewoyo H, Dyer CP, Grupenmacher AT, Piper DR, Horton RA, Tomita T, Kozikowski AP, Roy SM, Sredni ST (duben 2019). „Hodnocení inhibitorů proteinkinázy s potenciálem křížení PLK4 v preklinickém modelu rakoviny“. International Journal of Molecular Sciences. 20 (9): 2112. doi:10,3390 / ijms20092112. PMC  6540285. PMID  31035676.
  21. ^ Bahtz R, Seidler J, Arnold M, Haselmann-Weiss U, Antony C, Lehmann WD, Hoffmann I (leden 2012). „GCP6 je substrátem Plk4 a je vyžadován pro duplikaci centriolů“. Journal of Cell Science. 125 (Pt 2): 486–96. doi:10.1242 / jcs.093930. PMID  22302995.
  22. ^ Martindill DM, Risebro CA, Smart N, Franco-Viseras Mdel M, Rosario CO, Swallow CJ, Dennis JW, Riley PR (říjen 2007). „Nukleolární uvolňování Hand1 funguje jako molekulární přepínač k určení osudu buňky“. Přírodní buněčná biologie. 9 (10): 1131–41. doi:10.1038 / ncb1633. PMID  17891141. S2CID  5110337.
  23. ^ Hudson JW, Kozarova A, Cheung P, Macmillan JC, Swallow CJ, Cross JC, Dennis JW (březen 2001). „Pozdní mitotické selhání u myší postrádajících Sak, kinázu podobnou pólu“. Aktuální biologie. 11 (6): 441–6. doi:10.1016 / s0960-9822 (01) 00117-8. PMID  11301255. S2CID  14670796.
  24. ^ Rosario CO, Ko MA, Haffani YZ, Gladdy RA, Paderova J, Pollett A, Squire JA, Dennis JW, Swallow CJ (duben 2010). „Plk4 je vyžadován pro cytokinézu a udržování chromozomální stability“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (15): 6888–93. Bibcode:2010PNAS..107,6888R. doi:10.1073 / pnas.0910941107. PMC  2872425. PMID  20348415.
  25. ^ Puklowski A, Homsi Y, Keller D, May M, Chauhan S, Kossatz U, Grünwald V, Kubicka S, Pich A, Manns MP, Hoffmann I, Gönczy P, Malek NP (červenec 2011). „SCF-FBXW5 E3-ubikvitinová ligáza je regulována PLK4 a cílí na HsSAS-6 pro kontrolu duplikace centrozomu“. Přírodní buněčná biologie. 13 (8): 1004–9. doi:10.1038 / ncb2282. PMID  21725316. S2CID  24052533.
  26. ^ Cunha-Ferreira I, Bento I, Pimenta-Marques A, Jana SC, Lince-Faria M, Duarte P, Borrego-Pinto J, Gilberto S, Amado T, Brito D, Rodrigues-Martins A, Debski J, Dzhindzhev N, Bettencourt -Dias M (listopad 2013). „Regulace autofosforylace řídí samodestrukci PLK4 a počet centriolů“. Aktuální biologie. 23 (22): 2245–54. doi:10.1016 / j.cub.2013.09.037. hdl:10400.7/833. PMID  24184099. S2CID  9056074.
  27. ^ Guderian G, Westendorf J, Uldschmid A, Nigg EA (červenec 2010). „Trans-autofosforylace Plk4 reguluje počet centriolů řízením degradace zprostředkované betaTrCP“ (PDF). Journal of Cell Science. 123 (Pt 13): 2163–9. doi:10.1242 / jcs.068502. PMID  20516151. S2CID  14815516.
  28. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: O00444 (Lidská serin / threonin-protein kináza PLK4) na PDBe-KB.
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q64702 (Myší serin / threonin-protein kináza PLK4) na PDBe-KB.