Pyruvátdehydrogenáza lipoamid kináza isozym 1 - Pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase isozyme 1

Nesmí být zaměňována s hlavní kinázou PDK1, 3-fosfoinositid-dependentní protein kináza (PDPK1).
PDK1
Protein PDK1 PDB 2Q8F.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPDK1, entrez: 5163, pyruvátdehydrogenáza kináza 1
Externí IDOMIM: 602524 MGI: 1926119 HomoloGene: 134437 Genové karty: PDK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomické umístění pro PDK1
Genomické umístění pro PDK1
Kapela2q31.1Start172,555,373 bp[1]
Konec172,608,669 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PDK1 206686 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5163

228026

Ensembl

ENSG00000152256

ENSMUSG00000006494

UniProt

Q15118

Q8BFP9

RefSeq (mRNA)

NM_001278549
NM_002610

NM_172665
NM_001360002

RefSeq (protein)

NP_001265478
NP_002601

NP_766253
NP_001346931

Místo (UCSC)Chr 2: 172,56 - 172,61 MbChr 2: 71,87 - 71,9 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Pyruvátdehydrogenáza lipoamid kináza isozym 1, mitochondriální je enzym že u lidí je kódován PDK1 gen.[5][6] Kódy pro isozym z pyruvátdehydrogenáza kináza (PDK).

Pyruvátdehydrogenáza (PDH) je součástí a mitochondriální multienzymový komplex, který katalyzuje oxidační dekarboxylaci pyruvátu a je jedním z hlavních enzymů odpovědných za regulaci homeostáza uhlohydrátových paliv u savců. Enzymatická aktivita je regulována a fosforylace / defosforylační cyklus. Fosforylace PDH specifickou pyruvátdehydrogenázovou kinázou (PDK) vede k deaktivaci.[6]

Struktura

Zralý protein kódovaný PDK4 gen obsahuje 407 aminokyseliny v jeho pořadí. K vytvoření aktivního proteinu se dva z polypeptidových řetězců spojily a vytvořily otevřenou konformaci.[6] The katalytická doména PDK1 může existovat samostatně v buňkách a je důležité pro regulaci substrátu PDK1. Krystalové strukturní studie naznačují, že kapsa PIF se nachází také v katalytické doméně.[7]

Funkce

Komplex pyruvátdehydrogenázy (PDH) musí být přísně regulován kvůli své ústřední roli v obecném metabolismu. V komplexu existují tři serinové zbytky na složce El, které jsou místy pro fosforylaci; tato fosforylace inaktivuje komplex. U lidí byly čtyři isozymy pyruvátdehydrogenázy kinázy, u nichž bylo prokázáno, že fosforylují tato tři místa: PDK1, PDK2, PDK3, a PDK4. PDK1 je jediný enzym schopný fosforylovat 3. místo serinu. Když thiaminpyrofosfatáza (TPP) koenzym je vázán, rychlosti fosforylace všemi čtyřmi isozymy jsou drasticky ovlivněny; konkrétně je zabudování fosfátových skupin PDK1 do míst 2 a 3 významně sníženo.[8]

Nařízení

Jako primární regulátory klíčového kroku v centrální metabolické dráze je rodina pyruvátdehydrogenázy přísně regulována řadou faktorů. Ukázalo se, že aktivita PDK klesá u jedinců konzumujících stravu s vysokým obsahem n-3 mastné kyseliny; aktivita PDH však zůstala nedotčena.[9] Navíc je PDK1 inhibován AZD7545 a kyselina dichloroctová (DCA); bylo zjištěno, že mechanismus je trifluormethylpropanamidový konec AZD7545 vyčnívající do kapsy vázající lipoyl PDK1. Kyselina dichloroctová byla nalezena poblíž svazku šroubovice v N-terminál doména PDK1. Vázaný DCA podporuje lokální konformační změny, které jsou sdělovány jak do kapes PDK1 vázajících nukleotidy, tak do vazeb lipoylů, což vede k deaktivaci aktivity kinázy.[10]

Klinický význam

PDK1 je relevantní v různých klinických podmínkách v celém těle. Protože PDK1 reguluje komplex PDH, bylo prokázáno, že je důležitým regulátorem v určitých buňkách, včetně beta buněk v ostrůvcích pankreatu. Za účelem optimalizace stimulované glukózy inzulín sekrece (GSIS), primární funkce slinivky břišní, musí být udržována nízká aktivita PDK1, aby byl PDH udržován v defosforylovaném a aktivním stavu.[11]Udržování nízké hladiny PDK1 se také ukázalo být prospěšné v určitých oblastech mozku, protože poskytuje vysokou toleranci k amyloid beta, metabolit, který přímo souvisí s vývojem Alzheimerova choroba.[12]

Rakovina

Všudypřítomná role tohoto genu je vhodná pro účast na různých chorobných patologiích, včetně rakoviny. PDK1 mRNA exprese je významně spojena s progresí nádoru; ve skutečnosti může přítomnost PDK1 sloužit jako prognostický marker, což naznačuje úroveň úspěchu, kterého může pacient dosáhnout. Konkrétně to může sloužit jako biomarker u pacientů s rakovina žaludku. V koordinaci může být v budoucnu použit inhibitor kyseliny dichloroctové jako možnost léčby pacientů s tímto typem rakoviny.[13] PDK1, jak reguluje hypoxie a laktát produkce je spojena se špatným výsledkem u pacientů s dlaždicová rakovina hlavy a krku.[14][15] Může se podporovat hromadění glykolytických metabolitů Faktor vyvolávající hypoxii (HIF) aktivace, která vytvoří dopředu smyčka pro progresi malignity. Použití HIF-1 jako metabolitu k regulaci PDK1 je považováno za další potenciální terapii tohoto typu rakoviny, a to buď samostatně, nebo v tandemu s jinými terapiemi.[16][17] V další rozpracované studii byly kombinovány PDK1 a CHK1 Bylo prokázáno, že k zabíjení je nutná inhibice glioblastom kmenové buňky in vitro a in vivo.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000152256 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000006494 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (leden 1996). "Rozmanitost rodiny genů pyruvátdehydrogenázy kinázy u lidí". J Biol Chem. 270 (48): 28989–94. doi:10.1074 / jbc.270.48.28989. PMID  7499431.
  6. ^ A b C „Entrez Gene: PDK1 pyruvát dehydrogenase kinase, isozyme 1“.
  7. ^ Park J, Li Y, Kim SH, Kong G, Shrestha R, Tran Q, Hong J, Hur GM, Hemmings BA, Koo BS, Park J (listopad 2013). „Charakterizace fragmentované 3-fosfoinsitid-dependentní proteinové kinázy-1 (PDK1) pomocí fosfositově specifických protilátek“. Humanitní vědy. 93 (18–19): 700–6. doi:10.1016 / j.lfs.2013.09.007. PMID  24044887.
  8. ^ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (srpen 2001). „Regulace aktivity pyruvátdehydrogenázy prostřednictvím fosforylace na více místech“. The Biochemical Journal. 358 (Pt 1): 69–77. doi:10.1042/0264-6021:3580069. PMC  1222033. PMID  11485553.
  9. ^ Turvey EA, Heigenhauser GJ, Parolin M, Peters SJ (leden 2005). „Zvýšené n-3 mastné kyseliny ve stravě s vysokým obsahem tuků zeslabují zvýšení aktivity PDH kinázy, ale nikoli aktivity PDH v lidském kosterním svalu.“ Journal of Applied Physiology. 98 (1): 350–5. doi:10.1152 / japplphysiol.00604.2005. PMID  15591305.
  10. ^ Kato M, Li J, Chuang JL, Chuang DT (srpen 2007). „Výrazné strukturální mechanismy pro inhibici izoforem kinázy pyruvátdehydrogenázy kinázou AZD7545, dichloracetátem a radicikolem“. Struktura. 15 (8): 992–1004. doi:10.1016 / j.str.2007.07.001. PMC  2871385. PMID  17683942.
  11. ^ Krus U, Kotova O, Spégel P, Hallgard E, Sharoyko VV, Vedin A, Moritz T, Sugden MC, Koeck T, Mulder H (červenec 2010). „Pyruvátdehydrogenáza kináza 1 řídí mitochondriální metabolismus a sekreci inzulínu v klonálních beta-buňkách INS-1 832/13“ (PDF). The Biochemical Journal. 429 (1): 205–13. doi:10.1042 / BJ20100142. PMID  20415663.
  12. ^ Newington JT, Rappon T, Albers S, Wong DY, Rylett RJ, Cumming RC (říjen 2012). „Nadměrná exprese pyruvátdehydrogenázové kinázy 1 a laktátdehydrogenázy A v nervových buňkách propůjčuje rezistenci vůči amyloidu β a dalším toxinům snížením mitochondriálního dýchání a tvorbou reaktivních forem kyslíku.“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (44): 37245–58. doi:10.1074 / jbc.M112.366195. PMC  3481323. PMID  22948140.
  13. ^ Hur H, Xuan Y, Kim YB, Lee G, Shim W, Yun J, Ham IH, Han SU (leden 2013). „Exprese pyruvátdehydrogenázy kinázy-1 u rakoviny žaludku jako potenciální terapeutický cíl“. International Journal of Oncology. 42 (1): 44–54. doi:10.3892 / ijo.2012.1687. PMC  3583751. PMID  23135628.
  14. ^ Wigfield SM, Winter SC, Giatromanolaki A, Taylor J, Koukourakis ML, Harris AL (červen 2008). „PDK-1 reguluje produkci laktátu při hypoxii a je spojena se špatnou prognózou dlaždicového karcinomu hlavy a krku“. British Journal of Cancer. 98 (12): 1975–84. doi:10.1038 / sj.bjc.6604356. PMC  2441961. PMID  18542064.
  15. ^ Hitosugi T, Fan J, Chung TW, Lythgoe K, Wang X, Xie J, Ge Q, Gu TL, Polakiewicz RD, Roesel JL, Chen GZ, Boggon TJ, Lonial S, Fu H, Khuri FR, Kang S, Chen J (Prosinec 2011). „Tyrosinová fosforylace mitochondriální pyruvátdehydrogenázy kinázy 1 je důležitá pro metabolismus rakoviny“. Molekulární buňka. 44 (6): 864–77. doi:10.1016 / j.molcel.2011.10.015. PMC  3246218. PMID  22195962.
  16. ^ Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV (březen 2006). „HIF-1 zprostředkovaná exprese pyruvátdehydrogenázové kinázy: metabolický přechod vyžadovaný pro buněčnou adaptaci na hypoxii“. Buněčný metabolismus. 3 (3): 177–85. doi:10.1016 / j.cmet.2006.02.002. PMID  16517405.
  17. ^ McFate T, Mohyeldin A, Lu H, Thakar J, Henriques J, Halim ND, Wu H, Schell MJ, Tsang TM, Teahan O, Zhou S, Califano JA, Jeoung NH, Harris RA, Verma A (srpen 2008). „Aktivita komplexu pyruvátdehydrogenázy řídí metabolický a maligní fenotyp v rakovinných buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (33): 22700–8. doi:10,1074 / jbc.M801765200. PMC  2504897. PMID  18541534.
  18. ^ Signore M, Pelacchi F, di Martino S, Runci D, Biffoni M, Giannetti S, Morgante L, De Majo M, Petricoin EF, Stancato L, Larocca LM, De Maria R, Pallini R, Ricci-Vitiani L (8. května 2014) ). „Kombinovaná inhibice PDK1 a CHK1 je nutná k usmrcení kmenových buněk glioblastomu in vitro a in vivo“. Buněčná smrt a nemoc. 5 (5): e1223. doi:10.1038 / cddis.2014.1888. PMC  4047898. PMID  24810059.

Další čtení