Cyklin-dependentní kináza 7 - Cyclin-dependent kinase 7

CDK7
Protein CDK7 PDB 1ua2.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCDK7, CAK1, CDKN7, HCAK, MO15, STK1, p39MO15, CAK, cyklin-dependentní kináza 7, cyklin-dependentní kináza 7
Externí IDOMIM: 601955 MGI: 102956 HomoloGene: 1363 Genové karty: CDK7
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for CDK7
Genomic location for CDK7
Kapela5q13.2Start69,234,795 bp[1]
Konec69,277,430 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CDK7 211297 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1022

12572

Ensembl

ENSG00000134058
ENSG00000277273

ENSMUSG00000069089

UniProt

P50613

Q03147

RefSeq (mRNA)

NM_009874

RefSeq (protein)

NP_034004

Místo (UCSC)Chr 5: 69,23 - 69,28 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cyklin-dependentní kináza 7nebo protein kináza buněčného dělení 7, je enzym že u lidí je kódován CDK7 gen.[4]

Protein kódovaný tímto genem je členem cyklin-dependentní protein kináza (CDK) rodina. Členové rodiny CDK jsou velmi podobní genovým produktům Saccharomyces cerevisiae cdc28, a Schizosaccharomyces pombe cdc2, a je o nich známo, že jsou důležitými regulátory progrese buněčného cyklu.

Tento protein tvoří trimerní komplex cyklin H a MAT1, který funguje jako Cdk-aktivující kináza (CAK). Je nezbytnou součástí transkripčního faktoru TFIIH, který se podílí na iniciaci transkripce a opravě DNA. Předpokládá se, že tento protein slouží jako přímé spojení mezi regulací transkripce a buněčným cyklem.[5]

Klinický význam, např. Rakovina

Vzhledem k tomu, že CDK7 je zapojen do dvou důležitých regulačních rolí, očekává se, že regulace CDK7 může hrát roli v rakovinných buňkách. Bylo zjištěno, že buňky z nádorů rakoviny prsu mají zvýšené hladiny CDK7 a cyklinu H ve srovnání s normálními buňkami prsu. Bylo také zjištěno, že vyšší hladiny byly obecně nalezeny u ER-pozitivního karcinomu prsu. Společně tato zjištění naznačují, že terapie CDK7 může mít pro některé pacientky s rakovinou prsu smysl.[6] Další potvrzení těchto poznatků ukazuje, že nedávný výzkum ukazuje, že inhibice CDK7 může být účinnou terapií pro HER2-pozitivní rakoviny prsu, dokonce i překonáním terapeutické rezistence. THZ1 byl testován na HER2-pozitivních buňkách rakoviny prsu a vykazoval vysokou účinnost pro buňky bez ohledu na jejich citlivost na inhibitory HER2. Toto zjištění bylo prokázáno in vivo, kde inhibice HER2 a CDK7 vedla k regresi nádoru v terapeuticky rezistentních xenograftových modelech HER2 +.[7]

Inhibitory

Bylo prokázáno, že supresor růstu p53 interaguje s cyklinem H in vitro i in vivo. Bylo zjištěno, že přidání divokého typu p53 silně downregulovalo aktivitu CAK, což mělo za následek sníženou fosforylaci jak CDK2, tak CTD pomocí CDK7. Mutantní p53 nebyl schopen downregulovat aktivitu CDK7 a mutantní p21 neměl žádný účinek na downregulaci, což naznačuje, že p53 je zodpovědný za negativní regulaci CDK7.[8]

V roce 2017 zahájil CT7001, perorální inhibitor CDK7, klinickou studii fáze 1.[9]

THZ1 je inhibitor CDK7, který selektivně tvoří kovalentní vazbu s komplexem CDK7-cycH-MAT1. Tato selektivita pochází z vytvoření vazby na C312, která je jedinečná pro CDK7 v rodině CDK. CDK12 a CDK13 by také mohly být inhibovány použitím THZ1 (ale ve vyšších koncentracích), protože mají podobné struktury v oblasti obklopující C312.[10] Bylo zjištěno, že léčba 250 nM THZ1 byla dostatečná k inhibici globální transkripce a že rakovinné buněčné linie byly citlivé na mnohem nižší koncentrace, což otevírá další výzkum účinnosti používání THZ1 jako součásti léčby rakoviny, jak je popsáno výše.

v karcinom ledvin (RCC) byla exprese CDK7 významně vyšší u nádorů v pokročilém stadiu. Kromě toho bylo celkové přežití významně kratší u pacientů s vyšší expresí CDK7 v nádorech. Tyto výsledky naznačují, že CDK7 může být potenciálním cílem pro překonání RCC. [11]

Interakce

Bylo prokázáno, že kináza 7 závislá na cyklinu komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000277273 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000134058, ENSG00000277273 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Fisher RP, Morgan DO (srpen 1994). „Nový cyklin se asociuje s MO15 / CDK7 za vzniku kinázy aktivující CDK“. Buňka. 78 (4): 713–24. doi:10.1016/0092-8674(94)90535-5. PMID  8069918. S2CID  2996948.
  5. ^ „Entrez Gene: CDK7 cyklin-dependentní kináza 7 (MO15 homolog, Xenopus laevis, cdk-aktivující kináza)“.
  6. ^ Patel H, Abduljabbar R, Lai CF, Periyasamy M, Harrod A, Gemma C a kol. (Prosinec 2016). „Exprese CDK7, cyklinu H a MAT1 je zvýšená u rakoviny prsu a je prognostická u rakoviny prsu s pozitivním účinkem na estrogenové receptory“. Klinický výzkum rakoviny. 22 (23): 5929–5938. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1104. PMC  5293170. PMID  27301701.
  7. ^ Sun B, Mason S, Wilson RC, Hazard SE, Wang Y, Fang R a kol. (Leden 2020). „Inhibice transkripční kinázy CDK7 překonává terapeutickou rezistenci u HER2-pozitivních karcinomů prsu“. Onkogen. 39 (1): 50–63. doi:10.1038 / s41388-019-0953-9. PMC  6937212. PMID  31462705.
  8. ^ A b Schneider E, Montenarh M, Wagner P (listopad 1998). "Regulace aktivity CAK kinázy p53". Onkogen. 17 (21): 2733–41. doi:10.1038 / sj.onc.1202504. PMID  9840937.
  9. ^ ... první pacient dostal v 1. fázi klinické studie perorální inhibitor CDK7: CT7001 2017
  10. ^ Kwiatkowski N, et al. (2014). „Cílení regulace transkripce u rakoviny pomocí kovalentního inhibitoru CDK7“. Příroda. 511 (7511): 616–20. Bibcode:2014 Natur.511..616K. doi:10.1038 / příroda13393. PMC  4244910. PMID  25043025.
  11. ^ Chow PM, Liu SH, Chang YW, Kuo KL, Lin WC, Huang KH (únor 2020). „Kovalentní inhibitor CDK7 THZ1 zvyšuje cytotoxicitu vyvolanou temsirolimem prostřednictvím potlačení autofagie u karcinomu lidských ledvinových buněk“. Dopisy o rakovině. 471: 27–37. doi:10.1016 / j.canlet.2019.12.005. PMID  31812697.
  12. ^ Lee DK, Duan HO, Chang C (březen 2000). „Od androgenního receptoru k obecnému transkripčnímu faktoru TFIIH. Identifikace kinázy aktivující cdk (CAK) jako koaktivátoru spojeného s androgenním receptorem NH (2) -terminálem“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (13): 9308–13. doi:10.1074 / jbc.275.13.9308. PMID  10734072.
  13. ^ A b C d Yee A, Nichols MA, Wu L, Hall FL, Kobayashi R, Xiong Y (prosinec 1995). "Molekulární klonování CDK7-asociované lidské MAT1, cyklin-dependentní kinázové aktivační kinázy (CAK), montážní faktor". Výzkum rakoviny. 55 (24): 6058–62. PMID  8521393.
  14. ^ Mäkelä TP, Tassan JP, Nigg EA, Frutiger S, Hughes GJ, Weinberg RA (září 1994). "Cyklin spojený s kinázou MO15 aktivující CDK". Příroda. 371 (6494): 254–7. Bibcode:1994 Natur.371..254M. doi:10.1038 / 371254a0. PMID  8078587. S2CID  4369898.
  15. ^ A b Garber ME, Mayall TP, Suess EM, Meisenhelder J, Thompson NE, Jones KA (září 2000). „Autofosforylace CDK9 reguluje vysokoafinitní vazbu komplexu tat-P-TEFb viru lidské imunodeficience typu 1 na TAR RNA“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (18): 6958–69. doi:10.1128 / mcb.20.18.6958-6969.2000. PMC  88771. PMID  10958691.
  16. ^ A b Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (duben 1997). "Substrátová specificita cdk-aktivující kinázy (CAK) je změněna po asociaci s TFIIH". Časopis EMBO. 16 (7): 1628–37. doi:10.1093 / emboj / 16.7.1628. PMC  1169767. PMID  9130708.
  17. ^ Shiekhattar R, Mermelstein F, Fisher RP, Drapkin R, Dynlacht B, Wessling HC a kol. (Březen 1995). „Komplex kinázy aktivující Cdk je součástí lidského transkripčního faktoru TFIIH“. Příroda. 374 (6519): 283–7. Bibcode:1995 Natur.374..283S. doi:10.1038 / 374283a0. PMID  7533895. S2CID  4282418.
  18. ^ Talukder AH, Mishra SK, Mandal M, Balasenthil S, Mehta S, Sahin AA a kol. (Březen 2003). „MTA1 interaguje s MAT1, faktorem kinázového komplexu aktivujícího kinázu závislou na cyklinu, a reguluje funkce transaktivace estrogenového receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (13): 11676–85. doi:10,1074 / jbc.M209570200. PMID  12527756.
  19. ^ Ko LJ, Shieh SY, Chen X, Jayaraman L, Tamai K, Taya Y a kol. (Prosinec 1997). „p53 je fosforylován CDK7-cyklinem H způsobem závislým na p36MAT1“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (12): 7220–9. doi:10.1128 / mcb.17.12.7220. PMC  232579. PMID  9372954.
  20. ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N a kol. (Červenec 2004). „Nová, desátá podjednotka TFIIH je zodpovědná za trichothiodystrofickou skupinu se syndromem opravy DNA“. Genetika přírody. 36 (7): 714–9. doi:10.1038 / ng1387. PMID  15220921.

Další čtení

externí odkazy