PIM2 (gen) - PIM2 (gene)

PIM2
Protein PIM2 PDB 2iwi.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPIM2, Proto-onkogen Pim-2, serin / threonin kináza
Externí IDOMIM: 300295 MGI: 97587 HomoloGene: 17098 Genové karty: PIM2
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro PIM2
Genomické umístění pro PIM2
KapelaXp11.23Start48,913,182 bp[1]
Konec48,919,024 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PIM2 204269 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

11040

18715

Ensembl

ENSG00000102096

ENSMUSG00000031155

UniProt

Q9P1W9

Q62070

RefSeq (mRNA)

NM_006875

NM_138606

RefSeq (protein)

NP_006866

NP_613072

Místo (UCSC)Chr X: 48,91 - 48,92 MbChr X: 7,88 - 7,88 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serin / threonin-protein kináza Pim-2 je enzym že u lidí je kódován PIM2 .[5][6]

PIM2 nebo Provirální integrace viru Moloney 2 je serin / threonin kináza který má role v růst buněk šíření, apoptóza a regulace kaskády přenosu signálu.[7]

Struktura

Doposud byla většina strukturních informací náležejících k rodině PIM kináz omezena na PIM1. Výsledkem je, že většina úsilí o vývoj inhibitorů směřovala také k PIM1. PIM2 sdílí 55% sekvenční identitu s PIM1 a struktura PIM2 do značné míry souvisí s PIM1.[8] Stejně jako PIM1, PIM2 ukazuje bi-lobal kinázovou architekturu s konstitutivně aktivní uzavřenou konformací. Hlavní řetězec obou molekuly je totožný s výjimkou dvou flexibilních oblastí v N-terminálním laloku.

PIM2: Posledních 23 reziduí v bílé barvě

Nejvýznamnějším strukturálním rozdílem mezi PIM1 a PIM2 je absence koncové šroubovice αJ v PIM2. Posledních 23 zbytků PIM2 se zcela liší od PIM1, protože PIM2 obsahuje 6 prolin zbytky v této oblasti a nepředpokládá se, že tvoří stejné terciární struktury. Výsledkem je, že absence interakcí přítomných v této oblasti může zvýšit flexibilitu PIM2 v laloku N-terminální kinázy a přispět k neuspořádaným oblastem struktury PIM2.[9]

Funkce

PIM2 je exprimován s vysokými hladinami v mozek a lymfoidní buňky. Sloučenina PIM1-3 knockout myši kteří přežili perinatální období, vykazovali velké zmenšení velikosti těla. To naznačuje, že PIM enzymy jsou důležité pro růst těla.[10] Pokusy naznačují, že PIM1 a PIM2 jsou nezbytné pro proliferaci a přežití lymfocytů závislou na cytokinech.[11] Experimenty s transgenní myši s indukovaným lymfomy odhalil zvýšené hladiny PIM2 jako častou, ale pozdní událost v roce 2006 tumorigeneze.[12]

Pokusy provedené na jaderném faktoru κB (NFκB ) jaderná translokace u člověka perineurální invaze (PNI) odhalily, že up-regulace NFκB a jeho následného cíle, PIM2, byly součástí antiapoptotické signalizační kaskády, která je spojena s rakovinné buňky v PNI. Tato kaskáda může regulovat inhibici apoptózy. Studie také ukázala, že zvýšené hladiny PIM2 byly spojeny s PNI.[13] PIM2 kináza se proto ukázala jako klíčový lékový cíl k obnovení apoptózy u lidských rezistentních rakovin.[14][15][16]

Mechanismus

V hlášení krystalové struktury, PIM1 a PIM2 předpokládají aktivní konformaci. Typicky, kinázy “ aktivní stav je charakterizován přítomností konzervovaného lysin, konformace uzavřeného laloku a dobře strukturovaný aktivační segment. Aktivační segment často vyžaduje fosforylace aby tam bylo katalytická aktivita. Jakmile je fosforylován, aktivní segment se složí na spodní lalok a reorganizuje peptid - vazebné místo, které následně vede k enzymatické aktivaci. PIM kinázy jsou však katalyticky aktivní bez fosforylace. Krystalové struktury ukazují, že nefosforylovaný aktivační segment tvoří mnoho polárních interakcí s lalokem dolní kinázy, který stabilizuje aktivní konformaci. Zatímco PIM kináza ano autofosforylát, funkční důsledky nejsou známy.[17]

Inhibitory

  • Inhibitor působí jako ATP mimetikum v ATP vazebné kapse

  • Staurosporin a sloučenina ruthenia 12

  • Obecná struktura inhibitoru organoruthenia

PIM2 (spolu s PIM1) má jedinečnou vázací kapsu pro ATP s kloubovou oblastí, což z něj dělá atraktivní cíl pro silný PIM s malou molekulou inhibitory kinázy.[18]

Mnoho inhibitorů je často selektivnějších pro PIM1 a PIM3 než PIM2. Jinými slovy, PIM2 je obvykle inhibován s mnohem nižší účinností. Strukturální modely zatím tento jev nedokážou vysvětlit. Mohlo by to však souviset s rozdíly v dynamických vlastnostech různých PIM izoformy.

V sérii organoruthenium sloučeniny [19] na základě a Staurosporin lešení[20] sloučenina 12 poskytla téměř úplnou inhibici při koncentraci 10 nM. Proti PIM1 však byl o něco méně účinný.

SAR naznačuje, že přidání potenciálních vodíkových vazebných skupin v polohách R1 a R2 dramaticky zvyšuje účinnost proti oběma kinázám. Podobná substituce polohy R3 byla méně účinná a substituce halogenem byla ještě rušivější.

Klinický význam

Ve studii se 48 pacienty, kteří měli non-Hodgkinův lymfom (NHL) a lymfocytární leukémie, exprese hPim-2 byla analyzována pomocí hybridizace in situ, kvantitativní RT-PCR a FACS analýza. Studie prokázaly vyšší hladiny exprese v NHL oproti normálním lymfocytům i v chronická lymfocytární leukémie přes normální B-buňky.[21]

Zvýšené hladiny PIM2 byly také nalezeny v primárních výbuchech z Akutní myeloidní leukémie pacientů. PIM2 může být důležitou kinázou při fosforylaci 4E-BP1. Konstitutivní fosforylace 4E-BP1 se běžně vyskytuje u rakoviny a přispívá k omezené translaci transkriptů souvisejících s malignitou, mezi které patří c-Myc a Cyclin D. Vyřazení PIM2 pomocí iRNA silně snížilo akumulaci onkogenních proteinů.[22] Ve výsledku může být PIM2 atraktivním cílem pro akutní myeloidní leukémii.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000102096 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031155 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Baytel D, Shalom S, Madgar I, Weissenberg R, Don J (prosinec 1998). „Lidský proto-onkogen Pim-2 a jeho testikulární exprese“. Biochim Biophys Acta. 1442 (2–3): 274–85. doi:10.1016 / s0167-4781 (98) 00185-7. PMID  9804974.
  6. ^ „Entrez Gene: PIM2 pim-2 onkogen“.
  7. ^ Alvarado Y, Giles FJ, Swords RT (2012). "PIM kinázy v hematologických rakovinách". Expert Rev Hematol. 5 (1): 81–96. doi:10,1586 / ehm.11,69. PMID  22272708.
  8. ^ Debreczeni JE, Bullock AN, Atilla GE, Williams DS, Bregman H, Knapp S, Meggers E (únor 2006). „Rutheniové polo sendvičové komplexy navázané na protein kinázu Pim-1“. Angewandte Chemie. 45 (10): 1580–5. doi:10.1002 / anie.200503468. PMID  16381041.
  9. ^ Bullock AN, Russo S, Amos A, Pagano N, Bregman H, Debreczeni JE, Lee WH, von Delft F, Meggers E, Knapp S (2005). "Krystalová struktura PIM2 kinázy v komplexu s inhibitorem organoruthenia". PLOS ONE. 4 (10): e7112. doi:10.1371 / journal.pone.0007112. PMC  2743286. PMID  19841674.
  10. ^ Mikkers H, Nawijn M, Allen J, Brouwers C, Verhoeven E, Jonkers J, Berns A (2004). „Myši nedostatečné pro všechny PIM kinázy vykazují zmenšenou velikost těla a zhoršenou reakci na hematopoetické růstové faktory“. Mol Cell Biol. 24 (13): 6104–6115. doi:10.1128 / MCB.24.13.6104-6115.2004. PMC  480904. PMID  15199164.
  11. ^ Tahvanainen J, Kyläniemi MK, Kanduri K, Gupta B, Lähteenmäki H, Kallonen T, Rajavuori A, Rasool O, Koskinen PJ, Rao KV, Lähdesmäki H, Lahesmaa R (2013). „Provirální integrační web pro kinázy viru moloney myší leukémie (PIM) podporuje diferenciaci buněk lidského T pomocníka 1“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (5): 3048–3058. doi:10,1074 / jbc.M112.361709. PMC  3561529. PMID  23209281.
  12. ^ Breuer ML, Cuypers HT, Berns A (březen 1989). „Důkazy o zapojení pim-2, nového společného provirového inzertního místa, do progrese lymfomů“. Časopis EMBO. 8 (3): 743–8. doi:10.1002 / j.1460-2075.1989.tb03434.x. PMC  400870. PMID  2721500.
  13. ^ Ayala GE, Dai H, Ittmann M, Li R, Powell M, Frolov A a kol. (Září 2004). „Mechanismy růstu a přežití spojené s perineurální invazí u rakoviny prostaty“. Výzkum rakoviny. 64 (17): 6082–90. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0838. PMID  15342391.
  14. ^ Giles F (2005). "Inhibitor Pim kinázy, prosím". Krev. 105 (11): 4158–4159. doi:10.1182 / krev-2005-03-1150.
  15. ^ Malone T, Schäfer L, Simon N, Heavey S, Cuffe S, Finn S a kol. (Březen 2020). „Současné perspektivy zaměřené na PIM kinázy k překonání mechanismů rezistence na léky a imunitní úniky u rakoviny“. Farmakologie a terapeutika. 207: 107454. doi:10.1016 / j.pharmthera.2019.107454. PMID  31836451.
  16. ^ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). „Inhibice PIM kinázy: společné terapeutické přístupy u rakoviny prostaty“. Transdukce signálu a cílená terapie. 5: 7. doi:10.1038 / s41392-020-0109-r. PMC  6992635. PMID  32025342.
  17. ^ Brault L, Gasser C, Bracher F, Huber K, Knapp S, Schwaller J (2010). "PIM serin / threonin kinázy v patogenezi a terapii hematologických malignit a pevných nádorů". Haematologica. 95 (6): 1004–1015. doi:10 3324 / haematol.2009.017079. PMC  2878801. PMID  20145274.
  18. ^ Pogacic V, Bullock AN, Fedorov O, Filippakopoulos P, Gasser C, Biondi A, Meyer-Monard S, Knapp S, Schwaller J (červenec 2007). „Strukturální analýza identifikuje imidazo [1,2-b] pyridaziny jako inhibitory PIM kinázy s antileukemickou aktivitou in vitro“. Výzkum rakoviny. 67 (14): 6916–24. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0320. PMID  17638903.
  19. ^ Pagano N, Maksimoska J, Bregman H, Williams DS, Webster RD, Xue F, Meggers E (duben 2007). „Rutheniové polo sendvičové komplexy jako inhibitory proteinkinázy: derivatizace pyridokarbazolového farmakoforového ligandu“. Organická a biomolekulární chemie. 5 (8): 1218–27. doi:10.1039 / b700433h. PMID  17406720.
  20. ^ Meggers E (červen 2007). "Zkoumání biologicky relevantního chemického prostoru s kovovými komplexy". Aktuální názor na chemickou biologii. 11 (3): 287–92. doi:10.1016 / j.cbpa.2007.05.013. PMID  17548234.
  21. ^ Cohen AM, Grinblat B, Bessler H, Kristt D, Kremer A, Schwartz A, Halperin M, Shalom S, Merkelová D, Don J (2004). "Zvýšená exprese genu hPim-2 v lidské chronické lymfocytární leukémii a nehodgkinském lymfomu". Leukémie a lymfom. 45 (5): 951–955. doi:10.1080/10428190310001641251. PMID  15291354.
  22. ^ Moerke NJ, Aktas H, Chen H, Cantel S, Reibarkh MY, Fahmy A, Gross JD, Degterev A, Yuan J, Chorev M, Halperin JA, Wagner G (leden 2007). "Inhibice interakce mezi faktory iniciace translace eIF4E a eIF4G s malou molekulou". Buňka. 128 (2): 257–67. doi:10.1016 / j.cell.2006.11.046. PMID  17254965.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9P1W9 (Serin / threonin-protein kináza pim-2) na PDBe-KB.