Kináza P70-S6 1 - P70-S6 Kinase 1 - Wikipedia

RPS6KB1
Protein RPS6KB1 PDB 3A60.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRPS6KB1, PS6K, S6K, S6K-beta-1, S6K1, STK14A, p70 S6KA, p70 (S6K) -alfa, p70-S6K, p70-alfa, P70-S6 kináza 1, ribozomální protein S6 kináza B1, p70S6K, p70S6 kináza
Externí IDOMIM: 608938 MGI: 1270849 HomoloGene: 81703 Genové karty: RPS6KB1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for RPS6KB1
Genomic location for RPS6KB1
Kapela17q23.1Start59,893,046 bp[1]
Konec59,950,574 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RPS6KB1 211578 s at fs.png

PBB GE RPS6KB1 204171 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6198

72508

Ensembl

ENSG00000108443

ENSMUSG00000020516

UniProt

P23443

Q8BSK8

RefSeq (mRNA)

NM_001272042
NM_001272043
NM_001272044
NM_001272060
NM_003161

NM_001114334
NM_028259
NM_001363162

RefSeq (protein)

NP_001107806
NP_082535
NP_001350091

Místo (UCSC)Chr 17: 59,89 - 59,95 MbChr 11: 86,5 - 86,54 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ribozomální protein S6 kináza beta-1 (S6K1), také známý jako kináza p70S6 (p70S6K, p70-S6K), je enzym (konkrétně a protein kináza ), který je u lidí kódován RPS6KB1 gen.[5][6] Je to serin / threonin kináza který působí po proudu PIP3 a kináza-1 závislá na fosfoinositidu v PI3 kináza cesta.[7] Jak název napovídá, jeho cíl Podklad je S6 ribozomální protein.[8] Fosforylace indukuje S6 proteosyntéza na ribozomu.

Fosforylace p70S6K na threoninu 389 byla použita jako charakteristický znak aktivace mTOR a korelovala s inhibicí autofagie v různých situacích. Několik nedávných studií však naznačuje, že aktivita p70S6K hraje pozitivnější roli při zvyšování autofagie.[9][10]

Funkce

Tento gen kóduje člena rodiny RSK serin / threonin kináz. Tato kináza obsahuje 2 neidentické kinázové katalytické domény a fosforyluje několik zbytků ribozomálního proteinu S6. Kinázová aktivita tohoto proteinu vede ke zvýšení syntézy proteinů a buněčné proliferace. V některých buněčných liniích rakoviny prsu je vidět zesílení oblasti DNA kódující tento gen a nadměrná exprese této kinázy. Byly popsány alternativní počáteční místa translace a byly pozorovány alternativní varianty transkripčního sestřihu, ale nebyly důkladně charakterizovány.

mTOR

Model p70S6 kináza je navazujícím cílem mTOR (cíl savců z rapamycin ) signalizace, konkrétně mTORC1, komplex obsahující mTOR charakterizovaný zahrnutím Raptoru spíše než Rictor (mTORC2). mTOR může být aktivován mechanismem podobným bráně AND v lysosomu, integrujícím signály o růstových faktorech a biologické dostupnosti důležitých molekul. Například aminokyseliny, jako je arginin a leucin, mohou spustit lysozomální nábor mTORC1. Jakmile se nachází v lysozomu, mTOR může být aktivován Rheb, malou GTPázou rezidentní v lysozomu, ve svém stavu vázaném na GTP. Aktivita Rheb GTPázy je stimulována (a proto je snížena schopnost aktivovat mTOR) předřazeným komplexem TSC, který je inhibován signalizací IGF. Brána AND tedy spočívá ve správné lokalizaci dostatečným množstvím aminokyselin a aktivaci růstovými faktory. Jakmile byl mTOR správně lokalizován a aktivován, může fosforylovat navazující cíle, jako jsou p70S6K, 4EBP a ULK1, které jsou důležité pro regulaci anabolické / katabolické rovnováhy proteinů.

Tělesné cvičení aktivuje syntézu proteinů prostřednictvím fosforylace (aktivace) p70S6K v dráze, která je závislá na mTOR, konkrétně mTORC1. To bylo prokázáno použitím inhibitoru mTOR, rapamycinu, k blokování nárůstu svalové hmoty, navzdory zvýšení zátěže (např. Cvičení). Bylo prokázáno, že cvičení zvyšuje hladinu IGF-1 ve svalu, čímž indukuje IGF-1 /PI3K / Akt / p70S6K signální dráha, a tím ke zvýšení syntézy proteinů je zapotřebí k vybudování sval.

Klinický význam

Inhibice proteinu S6K1 nebo jeho nedostatek zpomaluje produkci tukových (tukových) buněk narušením a zpomalením počáteční „fáze zavádění“ jejich tvorby. Studie by mohla mít důsledky pro léčbu obezity.[11]

Zesílení oblasti DNA kódující tento gen a nadměrná exprese této kinázy jsou vidět u některých rakovina prsu buněčné linie.

Další cestou, pro kterou P70 navrhuje zapojení, je prodloužení a růst svalů. P70 je fosforylovaný pasivním úsekem v soleus sval. Může to být jedna z mnoha proteinových kináz zapojených do budování svalů.[12]

V neaktivním stavu je S6K1 vázán na eIF3 a oddělí se po fosforylaci pomocí mTOR /Raptor. Volná S6K1 je poté schopna fosforylovat řadu svých cílů, včetně eIF4B.[13]

Interakce

Ukázalo se, že kináza 1 P70-S6 komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000108443 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020516 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Grove JR, Banerjee P, Balasubramanyam A, Coffer PJ, Price DJ, Avruch J, Woodgett JR (listopad 1991). „Klonování a exprese dvou lidských polypeptidů p70 S6 kinázy lišících se pouze na jejich amino konci“. Molekulární a buněčná biologie. 11 (11): 5541–50. doi:10.1128 / mcb.11.11.5541. PMC  361924. PMID  1922062.
  6. ^ „Entrez Gene: RPS6KB1 ribozomální protein S6 kináza, 70 kDa, polypeptid 1“.
  7. ^ Chung J, Grammer TC, Lemon KP, Kazlauskas A, Blenis J. (1994). „Aktivace pp70S6k závislá na PDGF a inzulínu zprostředkovaná fosfatidylinositol-3-OH kinázou“. Příroda. 370 (6484): 71–75. doi:10.1038 / 370071a0. PMID  8015612. S2CID  4352132.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  8. ^ Chung J, Kuo CJ, Crabtree GR, Blenis J. (1992). „Rapamycin-FKBP specificky blokuje růstově závislou aktivaci a signalizaci 70 kd proteinovými kinázami S6“. Buňka. 69 (7): 1227–1236. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90643-Q. PMID  1377606. S2CID  31812410.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  9. ^ Datan E, Shirazian A, Benjamin S, Matassov D, Tinari A, Malorni W, Lockshin RA, Garcia-Sastre A, Zakeri Z (2014). „Signalizace mTOR / p70s6k odlišuje rutinní autofagii na úrovni údržby od autofagické buněčné smrti během chřipkové infekce“. Virologie. 452-453 (březen 2014): 175–190. doi:10.1016 / j.virol.2014.01.008. PMC  4005847. PMID  24606695.
  10. ^ Ci Y, Shi K, An J, Yang Y, Hui K, Wu P, Shi L, Xu C (2014). „ROS inhibují autofagii snížením regulace ULK1 zprostředkované fosforylací p53 v buňkách NB4 ošetřených seleničitanem“. Buněčná smrt a nemoc. 5 (Listopad 2014): 1–10. doi:10.1038 / cddis.2014.506. PMC  4260759. PMID  25429619.
  11. ^ Carnevalli LS, Masuda K, Frigerio F, Le Bacquer O, Um SH, Gandin V, Topisirovic I, Sonenberg N, Thomas G, Kozma SC (květen 2010). „S6K1 hraje klíčovou roli v časné diferenciaci adipocytů“. Vývojová buňka. 18 (5): 763–74. doi:10.1016 / j.devcel.2010.02.018. PMC  2918254. PMID  20493810.
  12. ^ Van Dyke JM, Bain JL, Riley DA (leden 2014). "Signalizace aktivovaná úsekem je modulována velikostí úseku a kontrakcí". Muscle & Nerve. 49 (1): 98–107. doi:10,1002 / mus.23880. PMID  23620271. S2CID  206294774.
  13. ^ Holz, Marina K .; Ballif, Bryan A .; Gygi, Steven P .; Blenis, John (2005). „mTOR a S6K1 zprostředkovávají shromáždění komplexu preiniciace translace prostřednictvím dynamické výměny proteinů a uspořádaných fosforylačních událostí“. Buňka. 123 (4): 569–580. doi:10.1016 / j.cell.2005.10.024. PMID  16286006. S2CID  11118504. Citováno 1. března 2016.
  14. ^ Nemazanyy I, Panasyuk G, Zhyvoloup A, Panayotou G, Gout IT, Filonenko V (prosinec 2004). „Specifická interakce mezi S6K1 a CoA syntázou: potenciální spojení mezi cestou mTOR / S6K, biosyntézou CoA a energetickým metabolizmem“. FEBS Dopisy. 578 (3): 357–62. doi:10.1016 / j.febslet.2004.10.091. PMID  15589845. S2CID  9916948.
  15. ^ Panasyuk G, Nemazanyy I, Zhyvoloup A, Bretner M, Litchfield DW, Filonenko V, Gout IT (říjen 2006). „Jaderný export S6K1 II je regulován fosforylací proteinkinázy CK2 na Ser-17“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (42): 31188–201. doi:10,1074 / jbc.M602618200. PMID  16895915.
  16. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J (listopad 2005). „mTOR a S6K1 zprostředkovávají sestavení transiniční preiniciačního komplexu prostřednictvím dynamické výměny proteinů a uspořádaných fosforylačních událostí“. Buňka. 123 (4): 569–80. doi:10.1016 / j.cell.2005.10.024. PMID  16286006. S2CID  11118504.
  17. ^ Ali SM, Sabatini DM (květen 2005). „Struktura S6 kinázy 1 určuje, zda raptor-mTOR nebo rictor-mTOR fosforyluje své hydrofobní místo motivu“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (20): 19445–8. doi:10,1074 / jbc.C500125200. PMID  15809305.
  18. ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (prosinec 2006). „PLD2 tvoří funkční komplex s mTOR / raptorem k přenosu mitogenních signálů“. Mobilní signalizace. 18 (12): 2283–91. doi:10.1016 / j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  19. ^ Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (červenec 2002). „Raptor, vazebný partner cíle rapamycinu (TOR), zprostředkovává působení TOR“. Buňka. 110 (2): 177–89. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00833-4. PMID  12150926. S2CID  6438316.
  20. ^ Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (květen 2003). „Savčí partner rapamycinového (mTOR) partnera, raptor, váže mTOR substráty p70 S6 kinázu a 4E-BP1 prostřednictvím svého signálního motivu TOR (TOS)“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (18): 15461–4. doi:10.1074 / jbc.C200665200. PMID  12604610.
  21. ^ Chiang GG, Abraham RT (červenec 2005). "Fosforylace savčího cíle rapamycinu (mTOR) na Ser-2448 je zprostředkována p70S6 kinázou". The Journal of Biological Chemistry. 280 (27): 25485–90. doi:10,1074 / jbc.M501707200. PMID  15899889.
  22. ^ Holz MK, Blenis J (červenec 2005). „Identifikace S6 kinázy 1 jako nového savčího cíle rapamycinové (mTOR) -fosforylační kinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (28): 26089–93. doi:10,1074 / jbc.M504045200. PMID  15905173.
  23. ^ Isotani S, Hara K, Tokunaga C, Inoue H, Avruch J, Yonezawa K (listopad 1999). "Imunopurifikovaný savčí cíl rapamycinu fosforyluje a aktivuje p70 S6 kinázu alfa in vitro". The Journal of Biological Chemistry. 274 (48): 34493–8. doi:10.1074 / jbc.274.48.34493. PMID  10567431.
  24. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (duben 2005). "Rheb váže a reguluje mTOR kinázu". Aktuální biologie. 15 (8): 702–13. doi:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID  15854902. S2CID  3078706.
  25. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, Larocque J, Gibbons J, Yu K (červen 2005). "Charakterizace klonovaného úplného a zkráceného lidského cíle rapamycinu: aktivita, specificita a inhibice enzymu, jak bylo studováno testem s vysokou kapacitou". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 332 (1): 304–10. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  26. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G (květen 2002). „Regulace varianty aktivované kinázy S6 odhaluje nový cíl savců na fosforylačním místě rapamycinu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (22): 20104–12. doi:10,1074 / jbc.M201745200. PMID  11914378.
  27. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (červenec 2002). „mTOR interaguje s raptorem za vzniku komplexu citlivého na živiny, který signalizuje mechanismus buněčného růstu“. Buňka. 110 (2): 163–75. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00808-5. PMID  12150925. S2CID  4656930.
  28. ^ Edinger AL, Linardic CM, Chiang GG, Thompson CB, Abraham RT (prosinec 2003). "Diferenciální účinky rapamycinu na savčí cíl signálních funkcí rapamycinu v savčích buňkách". Výzkum rakoviny. 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  29. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, Jung D, Chiang GG, Sareth S, Abraham RT, Pellecchia M (srpen 2006). "FRB doména mTOR: struktura řešení NMR a konstrukce inhibitoru". Biochemie. 45 (34): 10294–302. doi:10.1021 / bi060976 +. PMID  16922504.
  30. ^ Takahashi T, Hara K, Inoue H, Kawa Y, Tokunaga C, Hidayat S, Yoshino K, Kuroda Y, Yonezawa K (září 2000). „Karboxyl-terminální oblast konzervovaná mezi kinázami souvisejícími s fosfoinositid-kinázou je nepostradatelná pro funkci mTOR in vivo a in vitro.“ Geny do buněk. 5 (9): 765–75. doi:10.1046 / j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  31. ^ Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, Snyder SH, Sabatini DM (únor 1998). „Fosforylace RAFT1 translačních regulátorů p70 S6 kinázy a 4E-BP1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (4): 1432–7. doi:10.1073 / pnas.95.4.1432. PMC  19032. PMID  9465032.
  32. ^ Sarbassov DD, Sabatini DM (listopad 2005). „Redoxní regulace dráhy a komplexu raptor-mTOR citlivého na živiny“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (47): 39505–9. doi:10,1074 / jbc.M506096200. PMID  16183647.
  33. ^ Richardson CJ, Bröenstrup M, Fingar DC, Jülich K, Ballif BA, Gygi S, Blenis J (září 2004). „SKAR je specifickým cílem S6 kinázy 1 při kontrole buněčného růstu“. Aktuální biologie. 14 (17): 1540–9. doi:10.1016 / j.cub.2004.08.061. PMID  15341740. S2CID  12838409.
  34. ^ Peterson RT, Desai BN, Hardwick JS, Schreiber SL (duben 1999). „Proteinová fosfatáza 2A interaguje s 70-kDa S6 kinázou a je aktivována inhibicí proteinu asociovaného s FKBP12-rapamycinem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (8): 4438–42. doi:10.1073 / pnas.96.8.4438. PMC  16350. PMID  10200280.
  35. ^ Bishop JD, Nien WL, Dauphinee SM, Too CK (srpen 2006). „Prolaktin aktivuje savčí cíl rapamycinu prostřednictvím fosfatidylinositol 3-kinázy a stimuluje fosforylaci p70S6K a proteinu-1 vázajícího 4E v buňkách lymfomu“. The Journal of Endocrinology. 190 (2): 307–12. doi:10.1677 / joe.1.06368. PMID  16899564.
  36. ^ A b Panasyuk G, Nemazanyy I, Filonenko V, Dna I (květen 2008). „Ribozomální protein S6 kináza 1 interaguje a je ubikvitinován ubikvitin ligázou ROC1“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 369 (2): 339–43. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.02.016. PMID  18279656.

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P23443 (Ribozomální protein S6 kináza beta-1) na PDBe-KB.