Cyklin-dependentní kináza 8 - Cyclin-dependent kinase 8
8. Buněčné dělení protein kinázy je enzym že u lidí je kódován CDK8 gen.[5][6]
Funkce
Protein kódovaný tímto genem je členem rodiny cyklin-dependentní protein kinázy (CDK). CDK8 a cyklin C se asociují s komplex mediátorů a regulovat transkripce několika mechanismy. CDK8 se váže na několik a / nebo fosforyluje transkripční faktory, které mohou mít aktivační nebo inhibiční účinek na funkci transkripčního faktoru.[7][8] CDK8 fosforyluje Zářez intracelulární doména,[9] SREBP,[10] a STAT1 S727.[11] CDK8 také inhibuje transkripční aktivaci ovlivňováním obrat podjednotek v modulu ocasu komplexu mediátoru.[12][13] Kromě toho CDK8 ovlivňuje vazbu RNA polymeráza II do komplexu mediátorů.[14][15]
Klinický význam
CDK8 je kolorektální karcinom onkogen: CDK8 Gen je amplifikován v lidských kolorektálních nádorech, aktivuje se β-katenin transkripce zprostředkovaná tumorigenezí tlustého střeva.[16] CDK8 však nemusí být onkogenní ve všech typech buněk a skutečně může působit jako supresor nádoru v zářez a Signální dráhy EGFR. Konkrétně CDK8 propaguje obrat z zářez intracelulární doména,[9] a inhibuje Signalizace EGFR - řízené osudy buněk C. elegans.[13] Tím pádem, CDK8 může být onkogen u rakoviny způsobené Wnt /β-katenin signalizace, ale místo toho může být a gen potlačující nádor u rakoviny způsobené zářezem nebo Signalizace EGFR. Kromě toho CDK8 podporuje transkripční aktivaci zprostředkovanou supresor nádoru protein p53, což naznačuje, že může mít důležitou roli při potlačení nádoru [17] Je zapotřebí dalšího výzkumu k vymezení účinků inhibice CDK8 v různých tkáních, takže prozatím zůstávají léky zaměřené na CDK8 pro léčbu rakoviny u lidí nevyzkoušené.
Byl popsán autosomálně dominantní syndrom, který je spojen s mutacemi v ATP vazebné kapse kinázové domény.[18] Mezi klinické příznaky patří ageneze corpus callosum mírné až střední mentální postižení, hypotonie, záchvaty, poruchy sluchu nebo zraku, poruchy chování, variabilní dysmorfismus obličeje, vrozené srdeční choroby a anorektální malformace.
Jako potenciální drogový cíl
Přírodní produkt kortistatin A je silný a selektivní inhibitor CDK8 a CDK19.[19] Inhibice CDK8 a CDK19 kortistatinem A potlačuje AML buněčný růst a má protinádorovou aktivitu na zvířecích modelech AML tím, že způsobuje selektivní a nepřiměřenou regulaci super-zesilovač - asociované geny včetně genů buněčné identity CEBPA a IRF8.
Interakce
Bylo prokázáno, že kináza 8 závislá na cyklinu komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000132964 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029635 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Tassan JP, Jaquenoud M, Léopold P, Schultz SJ, Nigg EA (září 1995). „Identifikace lidské cyklin-dependentní kinázy 8, domnělého proteinkinázového partnera pro cyklin C“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (19): 8871–5. Bibcode:1995PNAS ... 92.8871T. doi:10.1073 / pnas.92.19.8871. PMC 41069. PMID 7568034.
- ^ „Entrez Gene: CDK8 cyklin-dependentní kináza 8“.
- ^ Nemet J, Jelicic B, Rubelj I, Sopta M (únor 2014). "Dvě tváře Cdk8, pozitivní / negativní regulátor transkripce". Biochimie. 97: 22–7. doi:10.1016 / j.biochi.2013.10.004. PMID 24139904.
- ^ Poss ZC, Ebmeier CC, Taatjes DJ (2013). „Komplex mediátorů a regulace transkripce“. Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 48 (6): 575–608. doi:10.3109/10409238.2013.840259. PMC 3852498. PMID 24088064.
- ^ A b C Fryer CJ, White JB, Jones KA (listopad 2004). "Mastermind rekrutuje CycC: CDK8 pro fosforylaci Notch ICD a koordinaci aktivace s obratem". Molekulární buňka. 16 (4): 509–20. doi:10.1016 / j.molcel.2004.10.014. PMID 15546612.
- ^ A b Zhao X, Feng D, Wang Q, Abdulla A, Xie XJ, Zhou J, Sun Y, Yang ES, Liu LP, Vaitheesvaran B, Bridges L, Kurland IJ, Strich R, Ni JQ, Wang C, Ericsson J, Pessin JE , Ji JY, Yang F (červenec 2012). „Regulace lipogeneze kontrolou cyklin-dependentní kinázy 8 zprostředkovanou SREBP-1“. The Journal of Clinical Investigation. 122 (7): 2417–27. doi:10,1172 / JCI61462. PMC 3386818. PMID 22684109.
- ^ A b Bancerek J, Poss ZC, Steinparzer I, Sedlyarov V, Pfaffenwimmer T, Mikulic I, Dölken L, Strobl B, Müller M, Taatjes DJ, Kovarik P (únor 2013). „CDK8 kináza fosforyluje transkripční faktor STAT1 k selektivní regulaci reakce interferonu“. Imunita. 38 (2): 250–62. doi:10.1016 / j.immuni.2012.10.017. PMC 3580287. PMID 23352233.
- ^ Gonzalez D, Hamidi N, Del Sol R, Benschop JJ, Nancy T, Li C, Francis L, Tzouros M, Krijgsveld J, Holstege FC, Conlan RS (únor 2014). „Potlačení mediátoru je regulováno obratem Grr1 koaktivátoru Med3 závislým na Cdk8“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (7): 2500–5. Bibcode:2014PNAS..111.2500G. doi:10.1073 / pnas.1307525111. PMC 3932902. PMID 24550274.
- ^ A b Uděluje JM, Ying LT, Yoda A, You CC, Okano H, Sawa H, Taubert S (únor 2016). „Modul mediátorové kinázy omezuje signalizaci receptoru epidermálního růstového faktoru a potlačuje specifiku osudu vulválních buněk u Caenorhabditis elegans“. Genetika. 202 (2): 583–99. doi:10.1534 / genetika.115.180265. PMC 4788237. PMID 26715664.
- ^ Taatjes DJ, Näär AM, Andel F, Nogales E, Tjian R (únor 2002). "Struktura, funkce a aktivátorem vyvolané konformace CRSP koaktivátoru". Věda. 295 (5557): 1058–62. Bibcode:2002Sci ... 295.1058T. doi:10.1126 / science.1065249. PMID 11834832. S2CID 23446878.
- ^ Tsai KL, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Asturias FJ (květen 2013). „Konzervovaná asociace modulu Mediator-CDK8 kinázy reguluje interakci Mediator-RNA polymeráza II“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 20 (5): 611–9. doi:10.1038 / nsmb.2549. PMC 3648612. PMID 23563140.
- ^ Firestein R, Bass AJ, Kim SY, Dunn IF, Silver SJ, Guney I, Freed E, Ligon AH, Vena N, Ogino S, Chheda MG, Tamayo P, Finn S, Shrestha Y, Boehm JS, Jain S, Bojarski E , Mermel C, Barretina J, Chan JA, Baselga J, Tabernero J, Root DE, Fuchs CS, Loda M, Shivdasani RA, Meyerson M, Hahn WC (září 2008). „CDK8 je onkogen kolorektálního karcinomu, který reguluje aktivitu beta-kateninu“. Příroda. 455 (7212): 547–51. Bibcode:2008 Natur.455..547F. doi:10.1038 / nature07179. PMC 2587138. PMID 18794900.
- ^ Donner AJ, Szostek S, Hoover JM, Espinosa JM (červenec 2007). „CDK8 je stimulačně specifický pozitivní koregulátor cílových genů p53“. Molekulární buňka. 27 (1): 121–33. doi:10.1016 / j.molcel.2007.05.026. PMC 2936241. PMID 17612495.
- ^ Calpena E, Hervieu A, Kaserer T, Swagemakers SMA, Goos JAC, Popoola O, Ortiz-Ruiz MJ, Barbaro-Dieber T, Bownass L, Brilstra EH, Brimble E, Foulds N, Grebe TA, Harder AVE, Lees MM, Monaghan KG, Newbury-Ecob RA, Ong KR, Osio D, Reynoso Santos FJ, Ruzhnikov MRZ, Telegrafi A, van Binsbergen E, van Dooren MF: Studie dešifrování vývojových poruch - van der Spek PJ, Blagg J, Twigg SRF, Mathijssen IM, Clarke PA, Wilkie AOM (2019) Substituce de novo missense v genu kódujícím CDK8, regulátor mediátorového komplexu, způsobují syndromickou vývojovou poruchu. Am J Hum Genet doi: 10.1016 / j.ajhg.2019.02.006
- ^ Pelish HE, Liau BB, Nitulescu II, Tangpeerachaikul A, Poss ZC, Da Silva DH, Caruso BT, Arefolov A, Fadeyi O, Christie AL, Du K, Banka D, Schneider EV, Jestel A, Zou G, Si C, Ebmeier CC, Bronson RT, Krivtsov AV, Myers AG, Kohl NE, Kung AL, Armstrong SA, Lemieux ME, Taatjes DJ, Shair MD (říjen 2015). „Inhibice mediátoru kinázy dále aktivuje geny spojené se super-zesilovačem v AML“. Příroda. 526 (7572): 273–6. Bibcode:2015 Natur.526..273P. doi:10.1038 / příroda14904. PMC 4641525. PMID 26416749.
- ^ A b C d E F G h i Kang YK, Guermah M, Yuan CX, Roeder RG (březen 2002). „Komplex koaktivátoru TRAP / Mediator interaguje přímo s estrogenovými receptory alfa a beta prostřednictvím podjednotky TRAP220 a přímo zvyšuje funkci estrogenových receptorů in vitro“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (5): 2642–7. Bibcode:2002PNAS ... 99,2642K. doi:10.1073 / pnas.261715899. PMC 122401. PMID 11867769.
- ^ A b C d Wang G, Cantin GT, Stevens JL, Berk AJ (červenec 2001). "Charakterizace mediátorových komplexů z jaderného extraktu buněk HeLa". Molekulární a buněčná biologie. 21 (14): 4604–13. doi:10.1128 / MCB.21.14.4604-4613.2001. PMC 87123. PMID 11416138.
- ^ A b C d E Cho H, Orphanides G, Sun X, Yang XJ, Ogryzko V, Lees E, Nakatani Y, Reinberg D (září 1998). „Komplex lidské RNA polymerázy II obsahující faktory, které modifikují strukturu chromatinu“. Molekulární a buněčná biologie. 18 (9): 5355–63. doi:10.1128 / MCB.18.9.5355. PMC 109120. PMID 9710619.
- ^ Zhang Y, Iratni R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Reinberg D (květen 1997). „Histonové deacetylázy a SAP18, nový polypeptid, jsou složkami lidského komplexu Sin3“. Buňka. 89 (3): 357–64. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 80216-0. PMID 9150135.
- ^ A b C d E F G h Ito M, Yuan CX, Malik S, Gu W, Fondell JD, Yamamura S, Fu ZY, Zhang X, Qin J, Roeder RG (březen 1999). „Identita mezi komplexy TRAP a SMCC naznačuje nové cesty pro funkci jaderných receptorů a různých savčích aktivátorů“. Molekulární buňka. 3 (3): 361–70. doi:10.1016 / s1097-2765 (00) 80463-3. PMID 10198638.
- ^ Suñé C, Hayashi T, Liu Y, Lane WS, Young RA, Garcia-Blanco MA (říjen 1997). „CA150, jaderný protein spojený s holoenzymem RNA polymerázy II, je zapojen do transkripce viru lidské imunodeficience typu 1 aktivovaného Tat“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (10): 6029–39. doi:10.1128 / MCB.17.10.6029. PMC 232452. PMID 9315662.
- ^ Sato S, Tomomori-Sato C, Parmely TJ, Florens L, Zybailov B, Swanson SK, Banks CA, Jin J, Cai Y, Washburn MP, Conaway JW, Conaway RC (červen 2004). „Sada konsensuálních podjednotek savčích mediátorů identifikovaných multidimenzionální technologií identifikace proteinů“. Molekulární buňka. 14 (5): 685–91. doi:10.1016 / j.molcel.2004.05.006. PMID 15175163.
- ^ Yang F, DeBeaumont R, Zhou S, Näär AM (únor 2004). „Aktivátorem získaná kofaktor / podjednotka koaktivátoru Mediator ARC92 je funkčně důležitým cílem transkripčního aktivátoru VP16“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (8): 2339–44. Bibcode:2004PNAS..101.2339Y. doi:10.1073 / pnas.0308676100. PMC 356952. PMID 14983011.
Další čtení
- Schultz SJ, Nigg EA (říjen 1993). "Identifikace 21 nových lidských proteinových kináz, včetně 3 členů rodiny související s regulátorem buněčného cyklu nimA z Aspergillus nidulans". Růst a diferenciace buněk. 4 (10): 821–30. PMID 8274451.
- Rickert P, Seghezzi W, Shanahan F, Cho H, Lees E (červen 1996). „Cyclin C / CDK8 je nová CTD kináza spojená s RNA polymerázou II“. Onkogen. 12 (12): 2631–40. PMID 8700522.
- Cujec TP, Cho H, Maldonado E, Meyer J, Reinberg D, Peterlin BM (duben 1997). „Transaktivátor viru lidské imunodeficience Tat interaguje s holoenzymem RNA polymerázy II“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (4): 1817–23. doi:10.1128 / MCB.17.4.1817. PMC 232028. PMID 9121429.
- Scully R, Anderson SF, Chao DM, Wei W, Ye L, Young RA, Livingston DM, Parvin JD (květen 1997). „BRCA1 je složkou holoenzymu RNA polymerázy II“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (11): 5605–10. Bibcode:1997PNAS ... 94.5605S. doi:10.1073 / pnas.94.11.5605. PMC 20825. PMID 9159119.
- Neish AS, Anderson SF, Schlegel BP, Wei W, Parvin JD (únor 1998). "Faktory spojené s holoenzymem savčí RNA polymerázy II". Výzkum nukleových kyselin. 26 (3): 847–53. doi:10.1093 / nar / 26.3.847. PMC 147327. PMID 9443979.
- Cho H, Orphanides G, Sun X, Yang XJ, Ogryzko V, Lees E, Nakatani Y, Reinberg D (září 1998). „Komplex lidské RNA polymerázy II obsahující faktory, které modifikují strukturu chromatinu“. Molekulární a buněčná biologie. 18 (9): 5355–63. doi:10.1128 / MCB.18.9.5355. PMC 109120. PMID 9710619.
- Sun X, Zhang Y, Cho H, Rickert P, Lees E, Lane W, Reinberg D (srpen 1998). "NAT, lidský komplex obsahující Srb polypeptidy, který funguje jako negativní regulátor aktivované transkripce". Molekulární buňka. 2 (2): 213–22. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80131-8. PMID 9734358.
- Rickert P, Corden JL, Lees E (leden 1999). „Cyklin C / CDK8 a cyklin H / CDK7 / p36 jsou biochemicky odlišné CTD kinázy“. Onkogen. 18 (4): 1093–102. doi:10.1038 / sj.onc.1202399. PMID 10023686.
- Gu W, Malik S, Ito M, Yuan CX, Fondell JD, Zhang X, Martinez E, Qin J, Roeder RG (leden 1999). "Nový lidský komplex kofaktorů obsahujících SRB / MED, SMCC, zapojený do regulace transkripce". Molekulární buňka. 3 (1): 97–108. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80178-1. PMID 10024883.
- Ito M, Yuan CX, Malik S, Gu W, Fondell JD, Yamamura S, Fu ZY, Zhang X, Qin J, Roeder RG (březen 1999). „Identita mezi komplexy TRAP a SMCC naznačuje nové cesty pro funkci jaderných receptorů a různých savčích aktivátorů“. Molekulární buňka. 3 (3): 361–70. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80463-3. PMID 10198638.
- Rachez C, Lemon BD, Suldan Z, Bromleigh V, Gamble M, Näär AM, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Freedman LP (duben 1999). „Aktivace transkripce závislá na ligandu jadernými receptory vyžaduje komplex DRIP“. Příroda. 398 (6730): 824–8. Bibcode:1999 Natur.398..824R. doi:10.1038/19783. PMID 10235266. S2CID 204992765.
- Akoulitchev S, Chuikov S, Reinberg D (září 2000). „TFIIH je negativně regulován mediátorovými komplexy obsahujícími cdk8“. Příroda. 407 (6800): 102–6. Bibcode:2000Natur.407..102A. doi:10.1038/35024111. PMID 10993082. S2CID 4430185.
- Ramanathan Y, Rajpara SM, Reza SM, Lees E, Shuman S, Mathews MB, Pe'ery T (duben 2001). „Tři kinázy karboxyl-terminální domény RNA polymerázy II vykazují odlišné preference substrátu“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (14): 10913–20. doi:10,1074 / jbc.M010975200. PMID 11278802.
- Wang G, Cantin GT, Stevens JL, Berk AJ (červenec 2001). "Charakterizace mediátorových komplexů z jaderného extraktu buněk HeLa". Molekulární a buněčná biologie. 21 (14): 4604–13. doi:10.1128 / MCB.21.14.4604-4613.2001. PMC 87123. PMID 11416138.
- Di Pietro C, Rapisarda A, Bonaiuto C, Lizzio MN, Engel H, Amico V, Scalia M, Amato A, Grzeschik KH, Sichel G, Purrello M (květen 1999). "Genomika lidských genů kódujících čtyři TAFII podjednotky TFIID, tři podjednotky TFIIA, stejně jako CDK8 a SURB7". Somatická buněčná a molekulární genetika. 25 (3): 185–9. doi:10.1023 / A: 1018897624615. PMID 11441538. S2CID 42316067.
- Vogel L, Baratte B, Détivaud L, Azzi L, Leopold P, Meijer L (duben 2002). "Molekulární klonování a charakterizace p15 (CDK-BP), nového proteinu vázajícího se na CDK". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1589 (2): 219–31. doi:10.1016 / S0167-4889 (02) 00175-1. PMID 12007796.
- Crowley TE, Kaine EM, Yoshida M, Nandi A, Wolgemuth DJ (srpen 2002). „Regulace reprodukčního cyklu jaderného importu, euchromatická lokalizace a asociace se složkami mediátoru Pol II savčího proteinu dvojité bromodomény“. Molekulární endokrinologie. 16 (8): 1727–37. doi:10.1210 / me.2001-0353. PMID 12145330.
- Sato S, Tomomori-Sato C, Banks CA, Sorokina I, Parmely TJ, Kong SE, Jin J, Cai Y, Lane WS, Brower CS, Conaway RC, Conaway JW (duben 2003). "Identifikace savčích podjednotek Mediator s podobnostmi s kvasinkami Mediator podjednotek Srb5, Srb6, Med11 a Rox3" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 278 (17): 15123–7. doi:10,1074 / jbc.C300054200. PMID 12584197. S2CID 41400940.
externí odkazy
- CDK8 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- CDK8 umístění lidského genu v UCSC Genome Browser.
- CDK8 podrobnosti o lidském genu v UCSC Genome Browser.