Kináza vázající TANK 1 - TANK-binding kinase 1

TBK1
TBK1 .png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTBK1, Tbk1, 1200008B05Rik, AI462036, AW048562, NAK, T2K, FTDALS4, kináza vázající TANK 1, IIAE8
Externí IDOMIM: 604834 MGI: 1929658 HomoloGene: 22742 Genové karty: TBK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for TBK1
Genomic location for TBK1
Kapela12q14.2Start64,452,092 bp[1]
Konec64,502,114 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TBK1 218520 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

29110

56480

Ensembl

ENSG00000183735

ENSMUSG00000020115

UniProt

Q9UHD2

Q9WUN2

RefSeq (mRNA)

NM_013254

NM_019786

RefSeq (protein)

NP_037386

NP_062760

Místo (UCSC)Chr 12: 64,45 - 64,5 MbChr 10: 121,55 - 121,59 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

TBK1 (TANK-binding kinase 1) je enzym s kináza aktivita. Konkrétně se jedná o serin / threonin protein kináza.[5] Je kódován TBK1 gen u lidí.[6] Tato kináza je známá především svou rolí v imunita antivirová odpověď. TBK1 však také reguluje proliferace buněk, apoptóza, autofagie a anti-nádor imunita.[5] Nedostatečná regulace aktivity TBK1 vede k autoimunitní, neurodegenerativní nemoci nebo tumorogeneze.[7][8]

Struktura a regulace činnosti

TBK1 je nekanonická IKK kináza fosforyláty jaderný faktor kB (NFkB). Sdílí to sekvenční homologie s kanonickým IKK.[5]

The N-konec bílkoviny obsahuje kinázová doména (region 9-309) a ubikvitin podobná doména (oblast 310-385). The C-konec je tvořen dvěma svinutá cívka struktury (oblast 407-713), které poskytují povrch pro homodimerizace.[5][6]

The autofosforylace z serin 172, který vyžaduje homodimerizaci a ubikvitinylaci lysiny 30 a 401, je nezbytné pro aktivitu kinázy.[9]

Zapojení do signálních drah

TBK1 je zapojen do mnoha signální dráhy a tvoří mezi nimi uzel. Z tohoto důvodu je nutná regulace jeho zapojení do jednotlivých signálních drah. To poskytuje adaptační proteiny které interagují s dimerizační doménou TBK1 a určují její umístění a přístup k ní substráty. Vazba na TANK vede k lokalizaci do perinukleární oblast a fosforylace substrátů, která je nutná pro následnou výrobu typu I. interferony (INF-I). Naproti tomu vazba na NAP1 a SINTBAD vede k lokalizaci v cytoplazma a zapojení do autofagie. Dalším proteinem adaptéru, který určuje umístění TBK1 je PÁSKA. TAPE cílí na TBK1 až endolysozomy.[5]

Klíčový zájem o TBK1 je způsoben jeho rolí v imunita, zejména u antivirových reakcí. TBK1 je nadbytečný s IKK[nutná disambiguation ], ale zdá se, že TBK1 hraje důležitější roli. Po spuštění antivirové signalizace prostřednictvím PRR (receptory rozpoznávání vzoru ), TBK1 je aktivován. Následně fosforyluje transkripční faktor IRF3, který je přemístěn do jádro a podporuje produkci INF-I.[7]

Jako nekanonická IKK je TBK1 také zapojena do nekanonické NFkB cesta. Fosforyluje p100 / NF-kB2, který je následně zpracován v proteazom a propuštěn jako p52 podjednotka. Tato podjednotka dimerizuje s RelB a zprostředkovává genová exprese.[10]

V kanonické dráze NFkB je komplex proteinů NF-kappa-B (NFKB) inhibován I-kappa-B (IKB ) proteiny, které inaktivují NFKB jeho zachycením v cytoplazma. Fosforylace serinových zbytků na proteinech IKB kinázami IKB je označuje pro destrukci prostřednictvím ubikvitinace dráha, což umožňuje aktivaci a nukleární translokaci komplexu NFKB. Protein kódovaný tímto genem je podobný IKB kinázám a může zprostředkovat aktivaci NFkB v reakci na určité růstové faktory.[6]

TBK1 propaguje autofagie podílí se na patogenu a mitochondriální odbavení. TBK1 fosforyláty autofagie receptory [11][12][13] a součásti autofagického aparátu. [14][15] Kromě toho se TBK1 podílí také na regulaci proliferace buněk, apoptóza a glukóza metabolismus.[10]

Interakce

Ukázalo se, že kináza 1 vázající TANK komunikovat s:

Mezi transkripční faktory aktivované při aktivaci TBK1 patří IRF3, IRF7 [21] a ZEB1.[22]

Klinický význam

Deregulace aktivity TBK1 a mutace v tomto proteinu jsou spojeny s mnoha nemocemi. Vzhledem k roli TBK1 v přežití buněk, je deregulace jeho činnosti spojena s tumorogeneze.[8] Je jich také mnoho autoimunitní (např., revmatoidní artritida, soucitný lupus ), neurodegenerativní (např., Amyotrofní laterální skleróza ) a infantilní (např. herpesvirová encefalitida ) nemoci.[9][7]

Ztráta TBK1 způsobuje embryonální letalitu u myší.[21]

Inhibice IκB kináza (IKK) a kinázy související s IKK, IKBKE (IKKε) a kináza 1 vázající TANK (TBK1), byla zkoumána jako terapeutická možnost pro léčbu zánětlivá onemocnění a rakovina.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000183735 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020115 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E Helgason E, Phung QT, Dueber EC (duben 2013). „Nedávné poznatky o složitosti signálních sítí vázajících se na kinázy 1: objevující se role buněčné lokalizace v aktivaci a substrátové specificitě TBK1“. FEBS Dopisy. 587 (8): 1230–7. doi:10.1016 / j.febslet.2013.01.059. PMID  23395801.
  6. ^ A b C „Entrez Gene: TBK1 TANK-binding kinase 1“.
  7. ^ A b C Louis C, Burns C, Wicks I (06.03.2018). „TANK-Binding Kinase 1-Dependent Responses in Health and Autoimmunity“. Hranice v imunologii. 9: 434. doi:10.3389 / fimmu.2018.00434. PMC  5845716. PMID  29559975.
  8. ^ A b Cruz VH, Brekken RA (březen 2018). „Hodnocení TANK-vazebné kinázy 1 jako terapeutického cíle při rakovině“. Journal of Cell Communication and Signaling. 12 (1): 83–90. doi:10.1007 / s12079-017-0438-r. PMC  5842199. PMID  29218456.
  9. ^ A b Oakes JA, Davies MC, Collins MO (únor 2017). „TBK1: nový hráč v ALS spojující autofagii a neurozánět“. Molekulární mozek. 10 (1): 5. doi:10.1186 / s13041-017-0287-x. PMC  5288885. PMID  28148298.
  10. ^ A b Durand JK, Zhang Q, Baldwin AS (září 2018). „Role pro kinázy související s IKK TBK1 a IKKε v rakovině“. Buňky. 7 (9): 139. doi:10,3390 / buňky7090139. PMC  6162516. PMID  30223576.
  11. ^ von Muhlinen, Natalia; Thurston, Teresa; Ryzhakov, Grigory; Bloor, Stuart; Randow, Felix (únor 2010). „NDP52, nový autofagický receptor pro ubikvitinem zdobené cytosolické bakterie“. Autofagie. 6 (2): 288–289. doi:10,4161 / auto.6.2.11118. ISSN  1554-8635. PMID  20104023. S2CID  1059428.
  12. ^ Pilli, Manohar; Arko-Mensah, John; Ponpuak, Marisa; Roberts, Esteban; Mistře, Sharon; Mandell, Michael A .; Dupont, Nicolas; Ornatowski, Wojciech; Jiang, Shanya; Bradfute, Steven B .; Bruun, Jack-Ansgar (2012-08-24). „TBK-1 podporuje autofagy zprostředkovanou antimikrobiální obranu kontrolou dozrávání autofagosomu“. Imunita. 37 (2): 223–234. doi:10.1016 / j.immuni.2012.04.015. ISSN  1097-4180. PMC  3428731. PMID  22921120.
  13. ^ Richter, Benjamin; Sliter, Danielle A .; Herhaus, Lina; Stolz, Alexandra; Wang, Chunxin; Beli, Petra; Zaffagnini, Gabriele; Wild, Philipp; Martens, Sascha; Wagner, Sebastian A .; Youle, Richard J. (2016-04-12). „Fosforylace OPTN pomocí TBK1 zvyšuje jeho vazbu na řetězce Ub a podporuje selektivní autofagii poškozených mitochondrií.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (15): 4039–4044. Bibcode:2016PNAS..113.4039R. doi:10.1073 / pnas.1523926113. ISSN  1091-6490. PMC  4839414. PMID  27035970.
  14. ^ Kumar, Suresh; Gu, Yuexi; Abudu, Yakubu knížecí; Bruun, Jack-Ansgar; Jain, Ashish; Farzam, Farzin; Mudd, Michal; Anonsen, Jan Haug; Rusten, Tor Erik; Kasof, Gary; Ktistakis, Nicholas (04 08, 2019). "Fosforylace syntaxinu 17 pomocí TBK1 kontroluje zahájení autofagie". Vývojová buňka. 49 (1): 130–144.e6. doi:10.1016 / j.devcel.2019.01.027. ISSN  1878-1551. PMC  6907693. PMID  30827897. Zkontrolujte hodnoty data v: | datum = (Pomoc)
  15. ^ Herhaus, Lina; Bhaskara, Ramachandra M; Lystad, Alf Håkon; Gestal ‐ Mato, Uxía; Covarrubias-Pinto, Adriana; Bonn, Florian; Simonsen, Anne; Hummer, Gerhard; Dikic, Ivan (01.01.2020). „Fosforylace LC3C a GABARAP ‐ L2 zprostředkovaná TBK1 kontroluje vylučování autofagosomu proteázou ATG4“. Zprávy EMBO. 21 (1): e48317. doi:10.15252 / embr.201948317. ISSN  1469-221X. PMC  6945063. PMID  31709703.
  16. ^ Chou MM, Hanafusa H (březen 1995). „Nový ligand pro domény SH3. Nck adaptační protein se váže na serin / threonin kinázu prostřednictvím domény SH3“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (13): 7359–64. doi:10.1074 / jbc.270.13.7359. PMID  7706279.
  17. ^ Pomerantz JL, Baltimore D (prosinec 1999). „Aktivace NF-kappaB signálním komplexem obsahujícím TRAF2, TANK a TBK1, novou kinázu související s IKK“. Časopis EMBO. 18 (23): 6694–704. doi:10.1093 / emboj / 18.23.6694. PMC  1171732. PMID  10581243.
  18. ^ A b Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K a kol. (Únor 2004). "Fyzická a funkční mapa lidské signální transdukční dráhy TNF-alfa / NF-kappa B". Přírodní buněčná biologie. 6 (2): 97–105. doi:10.1038 / ncb1086. PMID  14743216. S2CID  11683986.
  19. ^ Bonnard M, Mirtsos C, Suzuki S, Graham K, Huang J, Ng M a kol. (Září 2000). „Nedostatek T2K vede k apoptotické degeneraci jater a narušení transkripce genu závislé na NF-kappaB“. Časopis EMBO. 19 (18): 4976–85. doi:10.1093 / emboj / 19.18.4976. PMC  314216. PMID  10990461.
  20. ^ „TANK-binding kinase 1-binding protein 1“. UniProt. Citováno 30. června 2018.
  21. ^ A b Ikeda F, Hecker CM, Rozenknop A, Nordmeier RD, Rogov V, Hofmann K, et al. (Červenec 2007). "Zapojení ubikvitinové domény TBK1 / IKK-i kináz do regulace IFN-indukovatelných genů". Časopis EMBO. 26 (14): 3451–62. doi:10.1038 / sj.emboj.7601773. PMC  1933404. PMID  17599067.
  22. ^ Liu W, Huang YJ, Liu C, Yang YY, Liu H, Cui JG a kol. (Duben 2014). „Inhibice TBK1 tlumí radiačně indukovaný epiteliálně-mezenchymální přechod lidských buněk rakoviny plic A549 aktivací GSK-3β a represí ZEB1“. Laboratorní vyšetřování; Journal of Technical Methods and Pathology. 94 (4): 362–70. doi:10.1038 / labinvest.2013.153. PMID  24468793.
  23. ^ Llona-Minguez S, Baiget J, Mackay SP (červenec 2013). "Inhibitory IκB kinázy (IKK) a kinázy související s IKK s malými molekulami". Farmaceutický patentový analytik. 2 (4): 481–98. doi:10,4155 / ppa.13.31. PMID  24237125.

Další čtení