Hormonální substituční léčba - Hormone replacement therapy

Hormonální substituční léčba (HRT), také známý jako menopauzální hormonální terapie (MHT) nebo postmenopauzální hormonální terapie (PHT, PMHT), je forma hormonální terapie používá se k léčbě příznaky spojené s ženskou menopauza.^[1][2] Tyto příznaky mohou zahrnovat návaly horka, vaginální atrofie zrychlil kůže stárnutí, vaginální suchost, snížil svalová hmota, sexuální dysfunkce, a úbytek kostní hmoty. Z velké části souvisí se sníženou úrovní pohlavní hormony které se vyskytují během menopauzy.^[1][2]

Hlavní hormonální léky používané při HRT pro příznaky menopauzy jsou estrogeny a progestogeny, mezi kterými progesteron je hlavní přirozeně se vyskytující ženský pohlavní hormon a také a vyroben léky používaný při menopauzální hormonální terapii.^[1] Ačkoli oba mohou mít symptomatické výhody, progestogen se specificky přidává do estrogenových režimů, když děloha je stále přítomen. Protichůdná léčba estrogeny podporuje zahušťování endometria a může zvýšit riziko rakovina, zatímco progestogen toto riziko snižuje.^[3][4] Androgeny jako testosteron někdy se také používají.^[5] HRT je k dispozici v řadě různých trasy.^[1][2]

Výsledky Iniciativy pro zdraví žen (WHI) naznačují jak potenciální rizika, tak přínosy napříč různými systémy orgánů. Dlouhodobé sledování účastníků WHI však nezjistilo žádný rozdíl ze všech příčin, kardiovaskulární nebo rakovina úmrtnost s HRT.^[6] Pozdější studie naznačují, že riziko se může lišit v závislosti na způsobu podání.^[7] "Bioidentická" hormonální substituce - vývoj v 21. století pomocí vyráběných sloučenin, které mají „přesně stejnou chemickou a molekulární strukturu jako hormony, které se produkují v lidském těle“,^[8] a jsou založeny hlavně na steroidy z rostlin^[9] - je nedostatečná klinický výzkum k určení jeho účinnosti a bezpečnosti od roku 2017.^[10]

Aktuální indikace pro použití z Spojené státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) zahrnují krátkodobou léčbu menopauzální příznaky, jako vazomotorický návaly horka nebo vaginální atrofie a prevence osteoporóza.^[11]

Lékařské použití

Mezi schválená použití HRT ve Spojených státech patří krátkodobá léčba příznaků menopauzy, jako jsou návaly horka a vaginální atrofie, a prevence osteoporózy.^[11] The Americká vysoká škola porodnictví a gynekologie (ACOG) schvaluje HRT pro symptomatickou úlevu od menopauzálních symptomů,^[12] a obhajuje jeho použití ve věku nad 65 let ve vhodných scénářích.^[13] The North American Menopause Society (NAMS) 2016 výroční setkání zmínil, že HRT může mít více výhod než rizik u žen před 60 lety.^[14]

Konsenzuální znalecký posudek zveřejněný Endokrinní společnost uvedl, že při užívání během perimenopauzy nebo počátečních let menopauzy nese HRT méně rizik, než bylo dříve publikováno, a ve většině scénářů snižuje úmrtnost ze všech příčin.^[15] The Americká asociace klinických endokrinologů (AACE) rovněž vydala prohlášení o pozicích schvalující HRT ve vhodných scénářích.^[10]

Ženy užívající tuto léčbu jsou obvykle pošta-, peri- nebo chirurgicky menopauzální. Menopauza je trvalé ukončení menstruace vyplývající ze ztráty ovariální folikulární aktivity, definované jako začátek dvanáct měsíců po posledním přirozeném menstruačním cyklu. Tento dvanáctiměsíční časový bod dělí menopauzu na časná a pozdní přechodná období známá jako „perimenopause“ a „postmenopause“.^[4] Pokud jsou vaječníky, může dojít k předčasné menopauze chirurgicky odstraněn, jak lze léčit ovariální nebo rakovina dělohy.

The Iniciativa pro zdraví žen (WHI) byla studie zahrnující více než 27 000 žen počínaje rokem 1991. Následné analýzy shledaly někdy protichůdné výsledky, přičemž nejnovější publikace z roku 2017 nezjistila u HRT žádný rozdíl v úmrtnosti ze všech příčin.^[6] Účinky HRT na většinu orgánových systémů se liší podle věku a doby od posledního fyziologický vystavení hormonům a mohou existovat rozdíly v jednotlivých režimech, což jsou faktory, které ztěžují analýzu účinků.^[6] Demograficky je drtivá většina údajů k dispozici u amerických postmenopauzálních žen se současnými již existujícími stavy as průměrným věkem nad 60 let.^[16]

Menopauzální příznaky

Průměrný počet středně těžkých až těžkých návaly horka za týden s placebo a různé dávky perorální estradiol v randomizovaná kontrolovaná studie 333 žen v menopauze.^[17][18]

HRT se často podává jako krátkodobá úleva od příznaků menopauzy během perimenopause.^[19] Potenciální příznaky menopauzy zahrnují:^[1][2]

• Návaly tepla - vazomotorické příznaky
• Vulvovaginální atrofie - atrofická vaginitida a suchost
• Dyspareunie - bolestivý pohlavní styk v důsledku vaginální atrofie a nedostatku mazání
• Ztráta kostí - sníženo kostní minerální hustota, což může nakonec vést k osteopenie, osteoporóza a související zlomeniny
• Snížená sexuální touha
• Defeminizace - zmenšeno distribuce ženského tuku a zrychlil stárnutí pokožky^[20][21]
• Poruchy spánku a bolest kloubů

Nejběžnější z nich jsou ztráta sexuální touhy a vaginální suchost.^[4][22]

Srdeční choroba

Rizika ischemická choroba srdeční s HRT se liší v závislosti na věku a době od menopauzy.

Účinek HRT v menopauze se jeví jako odlišný, s nižším rizikem při zahájení léčby do pěti let, ale bez dopadu po deseti letech.^[23][24][25] Pokud se HRT podává dvacet let po menopauze, může dojít ke zvýšení srdečních onemocnění.^[26] Neexistuje však skutečný rozdíl v dlouhodobé úmrtnosti na HRT bez ohledu na věk.^[6]

A Cochrane recenze naznačují, že ženy, které zahájily HRT méně než 10 let po menopauze, měly nižší úmrtnost a ischemická choroba srdeční, bez silného vlivu na riziko mrtvice a plicní embolie.^[23] Ti, kteří zahájili léčbu více než 10 let po menopauze, vykazovali malý účinek na úmrtnost a ischemickou chorobu srdeční, ale zvýšili riziko mrtvice. Obě terapie byly spojeny s žilní sraženiny a plicní embolie.^[23]

HRT se také zlepšuje hladiny cholesterolu. S menopauzou, HDL klesá, zatímco LDL, triglyceridy a lipoprotein a vzrůst, vzorce, které se s estrogenem obracejí. Kromě toho se HRT zlepšuje kontrakce srdce, koronární průtok krve, cukr metabolismus a klesá destička agregace a tvorba plaku. HRT může propagovat reverzní transport cholesterolu indukcí cholesterol Přepravníky ABC.^[27]

Krevní sraženiny

Srážejte ve větším safenózní žíla; perorální estrogen je spojen se zvýšeným rizikem vzniku žilních krevních sraženin v důsledku zvýšené tvorby jater vitamin K. -závislý koagulační faktory.

Účinky hormonální substituční terapie na žilní krevní sraženina formace a potenciál pro plicní embolie se mohou lišit v závislosti na různých terapiích estrogenem a progestogenem a při různých dávkách nebo způsobu použití.^[16] Srovnání mezi způsoby podání naznačuje, že při aplikaci estrogenu na kůži nebo pochvu je nižší riziko vzniku krevních sraženin,^[16][28] zatímco při perorálním podání se zvyšuje riziko vzniku krevních sraženin a plicní embolie.^[23] Kožní a vaginální cesty hormonální terapie nejsou předmětem metabolismus prvního průchodu, a tak chybí anabolický účinky, které má orální terapie na syntézu jater vitamin K. -závislý koagulační faktory, možná vysvětlující, proč perorální léčba může zvýšit tvorbu krevní sraženiny.^[29] Zatímco přezkum z roku 2018 zjistil, že společné užívání progesteronu a estrogenu může toto riziko snížit,^[28] další recenze uvádějí zvýšené riziko vzniku krevních sraženin a plicní embolie při kombinaci estrogenu a progestogenu, zejména pokud byla léčba zahájena 10 a více let po menopauze a když byly ženy starší 60 let.^[16][23]

Mrtvice

Několik studií naznačuje, že možnost cévní mozkové příhody související s HRT chybí, pokud je léčba zahájena do pěti let po menopauze,^[30] a že asociace chybí nebo je dokonce preventivní, pokud je dána neorální cestou.^[7] Cévní mozková příhoda riziko se zvýšilo v době intervence v WHI, bez významného účinku po ukončení léčby^[26] a žádný rozdíl v úmrtnosti při dlouhodobém sledování.^[6] Pokud je léčba perorálním syntetickým estrogenem nebo kombinovanou estrogen-progestogenem odložena na 5 let od menopauzy, kohortní studie ve švédštině navrhly ženy vztah s hemoragický a cévní mozková příhoda.^[30] Další velká skupina dánština ženy navrhly, že je důležitá konkrétní cesta podání, protože zjistily, že ačkoli perorální estrogen zvyšuje riziko cévní mozkové příhody, absorpce kůží nemá žádný dopad a vaginální estrogen má ve skutečnosti snížené riziko.^[7]

Rakovina endometria

Rakovina endometria může být spojena s HRT, zejména u těch, kteří neužívají a progestogen.

U postmenopauzálních žen kontinuální kombinovaný estrogen plus progestin snižuje výskyt rakoviny endometria.^[31] Aby se zabránilo onemocnění endometria, měla by léčba progestogenem trvat nejméně 14 dní v cyklu.^[32]

Rakovina endometria byla v souvislosti s hormonální substitucí rozdělena do dvou forem. Typ 1 je nejběžnější, může být spojen s estrogenovou terapií a je obvykle nízkého stupně. Typ 2 nesouvisí se stimulací estrogeny a obvykle s vyšším stupněm a horší prognózou.^[33] The hyperplazie endometria to vede k rakovina endometria estrogenové terapii lze zabránit současným podáváním progestogen.^[33] Rozsáhlé používání vysokých dávek estrogenů pro antikoncepce Předpokládá se, že v 70. letech došlo k významnému zvýšení výskytu rakoviny endometria 1. typu.^[34]

Paradoxně progestogeny podporují růst děložní myomy a pánevní ultrazvuk lze provést před zahájením HRT, aby se ujistil, že neexistují žádné základní léze dělohy nebo endometria.^[33]

Výzkum naznačuje, že neexistuje dostatek kvalitních důkazů, které by informovaly ženy uvažující o hormonální substituční terapii po léčbě rakoviny endometria.^[35]

Rakovina prsu

Studie týkající se sdružení rakovina prsu s hormonální náhradou byly smíchány a liší se podle typu použité náhrady; některá hodnocení naznačují zvýšené riziko, v jiných je naopak sníženo.^[36]

Tady je statisticky nevýznamné zvýšená míra rakovina prsu pro hormonální substituční terapii syntetickým progesteronem.^[6] Riziko lze snížit pomocí bioidentický progesteron,^[37] ačkoli jediná perspektivní studie, která to naznačuje, byla poddimenzovaný kvůli vzácnosti rakoviny prsu v EU kontrolní populace. Nebyly žádné randomizované kontrolované studie k datu.^[36] Relativní riziko rakoviny prsu se také liší v závislosti na intervalu mezi menopauzou a HRT a způsobu podání.^[38]

WHI také zjistila nevýznamný trend v klinické studii s estrogenem samotným směrem k snížena riziko rakoviny prsu, i když estrogen se obvykle podává pouze samostatně při hysterektomii kvůli účinku neotevřeného estrogenu na dělohu.^[39][40]

HRT byla silněji spojena s rizikem rakoviny prsu u žen s nižším rozsahem indexy tělesné hmotnosti (BMI). Nebyla nalezena žádná asociace s rakovinou prsu s BMI nad 25.^[41] Někteří navrhli, že absence významného účinku v některých z těchto studií může být způsobena selektivním předepisováním ženám s nadváhou, které mají vyšší výchozí hodnotu estron nebo na velmi nízké hladiny progesteronu v séru po orálním podání vedoucí k vysoké rychlosti inaktivace nádoru.^[42]

U žen, které dříve měly rakovinu prsu, se doporučuje nejprve zvážit další možnosti menopauzálních účinků, jako je bisfosfonáty nebo selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) pro osteoporózu, látky snižující hladinu cholesterolu a aspirin pro kardiovaskulární onemocnění a vaginální estrogen pro místní příznaky. Pozorovací studie systémové HRT po rakovině prsu jsou obecně uklidňující. Pokud je po karcinomu prsu nutná HRT, může být bezpečnější alternativou léčba samotným estrogenem nebo estrogenová léčba progestogenem než kombinovaná systémová léčba.^[43]

Kolorektální karcinom

V WHI měly ženy, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progesteronem, nižší riziko vzniku kolorektální karcinom. Rakoviny, které měli, se však pravděpodobně rozšířily lymfatické uzliny nebo vzdálená místa než kolorektální karcinom u žen, které neužívají hormony.^[44]

Rakovina vaječníků

Metaanalýza z roku 2015 zjistila, že HRT byla spojena se zvýšeným rizikem rakovina vaječníků u žen užívajících HRT došlo k asi jednomu dalšímu případu rakoviny vaječníků na 1 000 uživatelek.^[45] Toto riziko se snižuje při současném podávání progestogenu, na rozdíl od samotného estrogenu, a také klesá s prodlužující se dobou od ukončení HRT.^[46] Pokud jde o konkrétní podtyp, může existovat vyšší riziko serózní rakovina, ale žádná souvislost s vyčistit buňku, endometrioid nebo mucinózní rakovina vaječníků.^[46]

Sexuální funkce

HRT může pomoci s nedostatkem sexuální touhy a sexuální dysfunkce, ke kterým může dojít při menopauze. Epidemiologické průzkumy u žen mezi 40–69 lety naznačují, že 75% žen zůstává po menopauze sexuálně aktivních.^[4] S rostoucí délkou života dnes ženy žijí třetinu nebo více svého života v postmenopauzálním stavu, období, během něhož může být zdravá sexualita nedílnou součástí jejich života. kvalita života.^[47] Hlavní stížností u postmenopauzálních žen je snížené libido a sexuální funkce a mnoho z nich může vyhledat lékařskou konzultaci.^[5][48] Během tohoto období dochází k několika hormonálním změnám, včetně snížení estrogenu a zvýšení folikuly stimulující hormon. U většiny žen dochází k většině změn během pozdní perimenopauzální a postmenopauzální fáze.^[4] Pokles v globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) a inhibin (A a B). Testosteron, hormon častěji spojený s muži, je také přítomen u žen na nižší úrovni. Vrcholí ve věku 30 let, ale s věkem postupně klesá, takže během života a během přechodu do menopauzy dochází k malým odchylkám.^[4] Při chirurgické menopauze testosteron prudce klesá a může mít za následek závažnější příznaky.^[4] HRT může pomoci při sexuálních obtížích souvisejících s bolestí a mazáním.^[5]

Ne všechny ženy reagují, zejména ženy s již existujícími sexuálními potížemi.^[22] Náhrada estrogenu může obnovit vaginální buňky, pH hladiny a průtok krve do pochvy, které se obvykle na začátku menopauzy zhoršují. Bolest nebo nepohodlí při sexu se jeví jako nejcitlivější složka estrogenu.^[22] Bylo také prokázáno, že má pozitivní účinky na močové cesty.^[22] Snížená vaginální atrofie a zvýšené sexuální vzrušení, frekvence a orgasmus byly také zaznamenány.^[22]

Účinnost hormonální substituce může u některých žen po dlouhodobém užívání klesat.^[22] Řada studií také zjistila, že kombinované účinky substituční léčby estrogeny / androgeny mohou zvýšit libido a vzrušení nad samotným estrogenem.^[22] Zjištění o relativně nové formě HRT tzv tibolon Syntetický steroid s estrogenními, androgenními a progestogenními vlastnostmi naznačuje, že má schopnost zlepšit náladu, libido a fyzické příznaky chirurgicky menopauzálních žen ve větší míře než ERT. V různých placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zlepšení vazomotorických příznaků, emoční reakce, poruch spánku, fyzických příznaků a sexuální touhy.^[5] Tibolon se v Evropě používá téměř dvě desetiletí, ale v současné době není v Severní Americe k dispozici.^[5]

Neurodegenerativní poruchy

HRT může zvýšit riziko demence, pokud je zahájena po 65 letech, ale má neutrální výsledek nebo je neuroprotektivní pro osoby ve věku 50–55 let.^[26] HRT může také zlepšit výkonné a pozorovací procesy mimo kontext demence u postmenopauzálních žen.^[49]

Sval a kost

Došlo k poklesu v zlomeniny kyčle, který přetrvává po ukončení léčby, i když v menší míře.^[26][50]

Hormonální substituční léčba ve formě estrogenu a androgenu může být účinná při zvrácení účinků stárnutí na svaly.^[51]

Vedlejší efekty

Některé časté a méně časté nežádoucí účinky zahrnují:^[52]

Kontraindikace

Následují absolutní a relativní kontraindikace HRT:^[54]

Absolutní kontraindikace

• Nediagnostikované vaginální krvácení
• Těžká nemoc jater
• Těhotenství
• Těžká ischemická choroba srdeční
• Agresivní prsa, děložní nebo rakovina vaječníků

Relativní kontraindikace

• Migréna bolesti hlavy
• Historie rakoviny prsu
• Historie rakoviny vaječníků
• Venózní trombóza
• Historie děložní myomy
• Atypické duktální hyperplazie z prsa
• Aktivní žlučník nemoc (cholangitida, cholecystitida )
• Dobře diferencované a brzy rakovina endometria - jakmile je léčba malignity dokončena, již není absolutní kontraindikací.

Historie a výzkum

Extrakce CEE z moči těhotných klisny vedl k uvedení na trh v roce 1942 Premarin, jedna z dřívějších forem estrogenu, která má být zavedena.^[55][56] Od té doby až do poloviny 70. let byl estrogen podáván bez doplňkového progestogenu. Počínaje rokem 1975 začaly studie ukazovat, že bez progestogenu vedla bezohledná estrogenová léčba přípravkem Premarin k 8násobně zvýšenému riziku rakovina endometria, což nakonec způsobilo pokles prodeje Premarinu.^[55] Na počátku 80. let bylo zjištěno, že přidání progestogenu k estrogenu snížilo toto riziko pro endometrium.^[55] To vedlo k vývoji kombinované léčby estrogen-progestogen, nejčastěji s kombinací konjugovaného koňského estrogenu (Premarin) a medroxyprogesteronu (Provera).^[55]

Zkoušky

Iniciativy v oblasti zdraví žen byly provedeny v letech 1991 až 2006 a byly prvními velkými, dvojitě zaslepený, placebem kontrolované klinické studie HRT u zdravých žen.^[55] Jejich výsledky byly pozitivní i negativní, což naznačuje, že během samotné hormonální terapie dochází k nárůstu invazivních rakovina prsu, mrtvice a plicní sraženiny. Mezi další rizika patří zvýšené rakovina endometria, žlučník nemoc a únik moči, zatímco výhody zahrnují snížené zlomeniny kyčle, snížený výskyt cukrovka a zlepšení vazomotorický příznaky. Existuje také zvýšené riziko demence s HRT u žen nad 65 let, i když se zdá, že je podáván dříve, je neuroprotektivní. Po ukončení HRT WHI pokračovala v pozorování svých účastníků a zjistila, že většina z těchto rizik a výhod se rozptýlila, i když určité zvýšení rizika rakoviny prsu přetrvávalo.^[26] Další studie rovněž naznačují zvýšené riziko rakovina vaječníků.^[46]

Rameno WHI užívající kombinovanou léčbu estrogenem a progestinem bylo v roce 2002 předčasně uzavřeno Výbor pro sledování údajů (DMC) kvůli vnímaným zdravotním rizikům, i když k tomu došlo celý rok poté, co se projevily údaje naznačující zvýšené riziko. V roce 2004 DMC uzavřelo také rameno WHI, ve kterém byli pacienti po hysterektomii léčeni samotným estrogenem. Klinická lékařská praxe se změnila na základě dvou paralel Iniciativa pro zdraví žen (WHI) studie HRT. Předchozí studie byly menší a mnoho z nich bylo žen, které volitelně podstupovaly hormonální terapii. Jedna část paralelních studií sledovala více než 16 000 žen v průměru 5,2 roku, z nichž polovina to brala placebo zatímco druhá polovina převzala kombinaci zemí střední a východní Evropy a MPA (Prempro). Tato studie WHI estrogen-plus-progestin byla předčasně zastavena v roce 2002, protože předběžné výsledky naznačovaly, že rizika kombinovaných CEE a progestinů převyšují jejich přínosy. První zpráva o zastavené studii WHI estrogen-plus-progestin vyšla v červenci 2002.^[57]

Počáteční údaje z WHI v roce 2002 naznačovaly, že úmrtnost je nižší, když byla HRT zahájena dříve, mezi 50 až 59 lety, ale vyšší, když je zahájena po 60. roce věku. U starších pacientů byl zjevně zvýšený výskyt rakovina prsu, infarkty, žilní trombóza, a mrtvice, i když snížený výskyt kolorektální karcinom a zlomenina kosti. V té době WHI doporučila ženám s nechirurgickou menopauzou užívat nejnižší možnou dávku HRT po co nejkratší dobu, aby se minimalizovala související rizika.^[57] Některá zjištění WHI byla opět nalezena ve větší národní studii provedené v EU Spojené království, známý jako Studie milionů žen (MWS). V důsledku těchto zjištění počet žen užívajících HRT prudce poklesl.^[58] V roce 2012 Preventivní pracovní skupina USA (USPSTF) dospěli k závěru, že škodlivé účinky kombinované léčby estrogeny a progestiny pravděpodobně převyšují jejich výhody v oblasti prevence chronických onemocnění.^[59][60]

V roce 2002, kdy byla zveřejněna první následná studie WHI, s HRT u žen po menopauze měla jak starší, tak mladší věková skupina mírně vyšší výskyt rakovina prsu a obojí infarkt a mrtvice byly zvýšeny u starších pacientů, i když ne u mladších účastníků. Rakovina prsu byla zvýšena u žen léčených estrogenem a progestinem, ale nikoli samotným estrogenem a progesteronem nebo estrogenem. Léčba bez použití estrogenu (tj. Samotného estrogenu bez progestogenu) je kontraindikována, pokud je děloha stále přítomna, kvůli jejímu proliferačnímu účinku na endometrium. WHI také zjistila snížený výskyt kolorektálního karcinomu při současném užívání estrogenu a progestogenu, a co je nejdůležitější, snížený výskyt zlomenin kostí. Studie nakonec zjistila nesourodé výsledky mortality ze všech příčin při HRT a zjistila, že je nižší, když byla HRT zahájena ve věku 50–59 let, ale vyšší, když byla zahájena po 60. roce věku. Autoři studie doporučili, aby ženy s nechirurgickou menopauzou užívejte nejnižší možnou dávku hormonů po co nejkratší dobu, abyste minimalizovali riziko.^[57]

Data zveřejněná WHI naznačují, že doplňkové estrogen zvyšuje riziko žilní tromboembolismus a rakovina prsu ale byl proti osteoporóza a kolorektální karcinom, zatímco dopad na kardiovaskulární onemocnění byl smíšený.^[61] Tyto výsledky byly později podpořeny ve studiích ze Spojeného království, ale ne v novějších studiích z Francie a Číny. Zdá se, že genetický polymorfismus je spojen s interindividuální variabilitou metabolické odpovědi na HRT u postmenopauzálních žen.^[62][63]

Informovala WHI statisticky významný zvýšení sazeb o rakovina prsu, ischemická choroba srdeční, tahy a plicní embolie. Studie také zjistila statisticky významné snížení sazeb zlomenina kyčle a kolorektální karcinom. „Rok poté, co byla studie zastavena v roce 2002, byl publikován článek, který naznačuje, že estrogen plus progestin také zvyšují riziko demence.“^[64] Závěrem studie bylo, že kombinace HRT představovala rizika, která převažovala nad měřenými přínosy. Výsledky byly téměř všeobecně uváděny jako rizika a problémy spojené s HRT obecně, spíše než s Prempro, specifickou patentovanou kombinací CEE a MPA.

Poté, co bylo v roce 2002 zaznamenáno zvýšené srážení zjištěné v prvních výsledcích WHI, snížil se počet naplněných receptů přípravku Prempro téměř o polovinu. Po výsledcích WHI se velké procento uživatelů HRT odhlásilo, což rychle následovalo prudkým poklesem míry rakoviny prsu. Pokles výskytu rakoviny prsu pokračoval i v následujících letech.^[65] Neznámý počet žen začal užívat alternativy k přípravku Prempro, jako jsou kombinované bioidentické hormony, ačkoli vědci tvrdili, že složené hormony se významně neliší od konvenční hormonální terapie.^[66]

Druhá část paralelních studií představovala ženy, které byly v postu hysterektomie a tak dostával buď placebo progestogen, nebo samotné CEE. Tato skupina neprokázala rizika prokázaná ve studii kombinovaných hormonů a studie pouze s estrogenem nebyla zastavena v roce 2002. Rovněž však byla zastavena v únoru 2004. Zatímco u účastníků studie, která obsahovala pouze estrogen, došlo k 23% snížení výskytu rakoviny prsu, riziko cévní mozkové příhody a plicní embolie se mírně zvýšilo, zejména u pacientů, kteří začali HRT ve věku nad 60 let.^[67]

Několik dalších velkých studií a metaanalýz uvádělo sníženou úmrtnost na HRT u žen mladších 60 let nebo do 10 let po menopauze a diskutabilní nebo chybějící účinek na úmrtnost u žen starších 60 let.^{[68][69][70][71][15][72]}

Přestože byl výzkum dosud podstatný, je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné plně pochopit rozdíly v účinku pro různé typy HRT a délky času od menopauzy.^[73][74][75]

Dostupné formuláře

Existuje pět hlavních lidských steroidních hormonů: estrogeny, progestogeny, androgeny, mineralokortikoidy, a glukokortikoidy. Estrogeny a progestogeny jsou dva nejčastěji používané v menopauze. Jsou k dispozici v široké škále formulací schválených FDA a neschválených FDA.^[8]

U žen s nepoškozeným dělohy, estrogeny se téměř vždy podávají v kombinaci s progestogeny, protože dlouhodobá léčba bez estrogenu je spojena s výrazně zvýšeným rizikem hyperplazie endometria a rakovina endometria.^[1][2] Naopak u žen, které podstoupily a hysterektomie nebo nemáte dělohu, progestogen není vyžadován a estrogen lze použít samostatně. Je jich mnoho kombinované formulace které zahrnují jak estrogen, tak progestogen.

Mezi konkrétní typy hormonální náhrady patří:^[1][2]

• Estrogeny – bioidentický estrogeny jako estradiol a estriol, živočišné estrogeny jako konjugované estrogeny (CEE) a syntetický estrogeny jako ethinylestradiol
• Gestageny - bioidentické progesteron, a progestiny (syntetické progestogeny) jako medroxyprogesteron-acetát (MPA), norethisteron, a dydrogesteron
• Androgeny - bioidentické testosteron a dehydroepiandrosteron (DHEA) a syntetické anabolické steroidy jako methyltestosteron a nandrolon dekanoát^[76][77]

Přehled klinického výzkumu z roku 2016 tibolon - syntetický lék - zjistil, že je účinnější než placebo a méně účinná než kombinovaná hormonální terapie u postmenopauzálních žen, i když může způsobit krvácení, zvyšuje riziko recidivujícího karcinomu prsu u žen s anamnézou karcinomu prsu a zvyšuje riziko cévní mozkové příhody u žen starších 60 let.^[78]

Vaginální estrogen může zlepšit místní atrofie a suchost s menšími systémovými účinky než estrogeny dodávané jinými cestami.^[79] Někdy může být přidán androgen, obvykle testosteron, k léčbě snížené libido.^[80][81]

Kontinuální versus cyklický

Dávkování se často mění cyklicky tak, aby lépe napodobovalo ovariální hormonální cyklus, přičemž estrogeny se užívají denně a progestogeny se užívají přibližně dva týdny každý měsíc nebo každý druhý měsíc, což je plán označovaný jako „cyklický“ nebo „postupně kombinovaný“. Alternativně lze „kontinuální kombinovanou“ HRT podávat s konstantní denní hormonální dávkou.

Cesta podání

Jednou z možných cest podávání HRT je nitroděložní tělísko.

Léky používané při menopauzální HRT jsou dostupné v mnoha různých provedeních formulace pro použití různými způsoby podání:^[1][2]

• Ústní podání – tablety, kapsle
• Transdermální podání – záplaty, gely, krémy
• Vaginální podání - tablety, krémy, čípky, prsteny
• Intramuskulární nebo subkutánní injekce – řešení v lahvičky nebo ampule
• Subkutánní implantát – chirurgicky vložené pelety vložené do tuková tkáň
• Méně často sublingvální, bukální, intranazální, a rektální podání, stejně jako nitroděložní tělíska

Nověji vyvinuté formy podávání léků údajně mají zvýšený lokální účinek, nižší dávkování, méně nežádoucích účinků a spíše konstantní než cyklické hladiny hormonů v séru.^[1][2] Vyvarujte se zejména transdermálního a transvaginálního estrogenu metabolismus prvního průchodu játry. To zase zabrání zvýšení faktorů srážení a hromadění antiestrogenních metabolitů, což má za následek méně nežádoucích vedlejších účinků, zejména s ohledem na kardiovaskulární onemocnění a mrtvici.^[82]

Bioidentická hormonální terapie

Bioidentická hormonální terapie (BHT) je použití hormonů, které jsou chemicky identické s těmi produkovanými v těle. Ačkoli zastánci BHT tvrdí výhody oproti nebioidentické nebo konvenční hormonální terapii, FDA neuznává pojem „bioidentický hormon“ a uvádí, že neexistují žádné vědecké důkazy o tom, že tyto hormony jsou totožné s jejich přirozeně vyskytující se protějšky.^[83][84] Existují však produkty schválené FDA obsahující hormony klasifikované jako „bioidentické“.^[10][8]

Bioidentické hormony lze použít v obou farmaceutické nebo složený přípravy, přičemž posledně uvedené regulační orgány obecně nedoporučují kvůli nedostatečné standardizaci a regulačnímu dohledu.^[83] Většina klasifikací bioidentikálních hormonů nezohledňuje výrobu, zdroj ani způsob dodávání produktů, a proto popisuje směsné produkty, které nejsou schváleny FDA, ani farmaceutika schválená FDA jako „bioidentical“.^[8]

Bioidentické hormony ve farmaceutických přípravcích mohou mít zdravotní výhody než jejich protějšky odvozené od zvířat, včetně potenciálně sníženého rizika žilní tromboembolismus, kardiovaskulární onemocnění, a rakovina prsu.^[83] Od roku 2012 se pokyny z North American Menopause Society, Endokrinní společnost, International Menopause Society a Evropská společnost pro menopauzu a andropauzu podpořilo snížené riziko bioidentických léčiv pro osoby se zvýšeným rizikem srážení.^[83][85]

Skládání

Složení pro HRT je obecně odrazováno FDA a lékařským průmyslem ve Spojených státech kvůli nedostatku regulace a standardizovaného dávkování.^[83][84] The Kongres USA poskytl FDA výslovný, ale omezený dohled nad kombinovanými léky v dodatku k Federální zákon o potravinách, drogách a kosmetice (FDCA), ale od té doby se v této roli setkali s překážkami. Po 64 úmrtích pacientů a 750 poškozených pacientů po vypuknutí meningitidy v roce 2012 v důsledku kontaminovaných injekcí steroidů Kongres schválil rok 2013 Zákon o kvalitě a bezpečnosti drog, kterým se povoluje vytvoření dobrovolné registrace FDA pro zařízení, která vyráběla kombinované léky, a posílení předpisů FDCA pro tradiční složení.^[86]

Ve Spojeném království je naopak sloučení regulovanou činností. The Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky upravuje složení prováděné na základě licence Manufacturing Specials a licence Generální farmaceutická rada reguluje míchání prováděné v lékárně. Veškerý testosteron předepsaný v Spojené království je bioidentický a jeho použití podporuje národní zdravotní služba. Existuje také registrace pro mužské produkty testosteronu. National Institute for Health and Care Excellence v pokynu 1.4.8 se uvádí: „zvažte suplementaci testosteronu u žen v menopauze s nízkou sexuální touhou, pokud samotná HRT není účinná“. Poznámka pod čarou dodává: „V době zveřejnění (listopad 2015) testosteron neměl pro tuto indikaci u žen registraci ve Spojeném království. Biologický identický progesteron se používá při léčbě IVF a pro těhotné ženy, které jsou vystaveny riziku předčasného porodu. . “

Společnost a vnímání veřejnosti

Wyeth kontroverze

Wyeth, nyní a dceřiná společnost z Pfizer, byl farmaceutická společnost které uváděly na trh produkty HRT Premarin (CEE) a Prempro (CEE + MPA).^[87][88] V roce 2009, soudní spory zapojení společnosti Wyeth vedlo k vydání 1 500 dokumentů, které odhalily postupy týkající se propagace těchto léků.^[87][88][89] Dokumenty ukázaly, že Wyeth zadal desítky strašidelný recenze a komentáře, které byly publikovány v lékařské deníky in order to promote unproven benefits of its HRT products, downplay their harms and risks, and cast competing therapies in a negative light.^[87][88][89] Starting in the mid-1990s and continuing for over a decade, Wyeth pursued an aggressive "publication plan" strategy to promote its HRT products through the use of ghostwritten publications.^[89] It worked mainly with DesignWrite, a medical writing firm.^[89] Between 1998 and 2005, Wyeth had 26 papers promoting its HRT products published in scientific journals.^[87]

These favorable publications emphasized the benefits and downplayed the risks of its HRT products, especially the "misconception" of the association of its products with breast cancer.^[89] The publications defended unsupported cardiovascular "benefits" of its products, downplayed risks such as breast cancer, and promoted mimo označení and unproven uses like prevention of dementia, Parkinsonova choroba, problémy se zrakem, a vrásky.^[88] In addition, Wyeth emphasized negative messages against the SERM raloxifen for osteoporosis, instructed writers to stress the fact that "alternative therapies have increased in usage since the WHI even though there is little evidence that they are effective or safe...", called into question the quality and therapeutic equivalence of approved generic CEE products, and made efforts to spread the notion that the unique risks of CEEs and MPA were a class effect of all forms of menopausal HRT: "Overall, these data indicate that the benefit/risk analysis that was reported in the Women's Health Initiative can be generalized to all postmenopausal hormone replacement therapy products."^[88]

Following the publication of the WHI data in 2002, the stock prices for the pharmaceutical industry plummeted, and huge numbers of women stopped using HRT.^[90] The stocks of Wyeth, which supplied the Premarin and Prempro that were used in the WHI trials, decreased by more than 50%, and never fully recovered.^[90] Some of their articles in response promoted themes such as the following: "the WHI was flawed; the WHI was a controversial trial; the population studied in the WHI was inappropriate or was not representative of the general population of menopausal women; results of clinical trials should not guide treatment for individuals; observational studies are as good as or better than randomized clinical trials; animal studies can guide clinical decision-making; the risks associated with hormone therapy have been exaggerated; the benefits of hormone therapy have been or will be proven, and the recent studies are an aberration."^[55] Similar findings were observed in a 2010 analysis of 114 editorials, reviews, guidelines, and letters by five industry-paid authors.^[55] These publications promoted positive themes and challenged and criticized unfavorable trials such as the WHI and MWS.^[55] In 2009, Wyeth was acquired by Pfizer in a deal valued at US$68 billion.^[91][92] Pfizer, a company that produces Provera and Depo-Provera (MPA) and has also engaged in medical ghostwriting, continues to market Premarin and Prempro, which remain best-selling medications.^[55][89]

According to Fugh-Berman (2010), "Today, despite definitive scientific data to the contrary, many gynecologists still believe that the benefits of [HRT] outweigh the risks in asymptomatic women. This non-evidence–based perception may be the result of decades of carefully orchestrated corporate influence on medical literature."^[88] As many as 50% of physicians have expressed skepticism about large trials like the WHI and HERS.^[93] The positive perceptions of many physicians of HRT in spite of large trials showing risks that potentially outweigh any benefits may be due to the efforts of pharmaceutical companies like Wyeth.^[89][55]

Popularita

The 1990s showed a dramatic decline in prescription rates, though more recently they have begun to rise again.^[82][94]

Poznámky

Reference

externí odkazy

• Léčba menopauzy, Hormone Health Network, The Endocrine Society
• Sexuální zdraví a menopauza online, The North American Menopause Society
• Menopauza, US Food and Drug Administration