Protein kináza B - Protein kinase B
Bylo navrženo, aby části tohoto článku byly rozdělit do dalšího článku s názvem AKT1. (Diskutujte) (Září 2017) |
AKT1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Ribbon Reprezentace krystalové struktury komplexů Akt-1-inhibitor.[1] | |||||||
Identifikátory | |||||||
Symbol | AKT1 | ||||||
Gen NCBI | 207 | ||||||
HGNC | 391 | ||||||
OMIM | 164730 | ||||||
RefSeq | NM_005163 | ||||||
UniProt | P31749 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 14 q32.32-32.33 | ||||||
|
AKT2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Krystalová struktura komplexů inhibitorů Akt-2.[2] | |||||||
Identifikátory | |||||||
Symbol | AKT2 | ||||||
Gen NCBI | 208 | ||||||
HGNC | 392 | ||||||
OMIM | 164731 | ||||||
RefSeq | NM_001626 | ||||||
UniProt | P31751 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 19 q13.1-13.2 | ||||||
|
AKT3 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | AKT3 | ||||||
Gen NCBI | 10000 | ||||||
HGNC | 393 | ||||||
OMIM | 611223 | ||||||
RefSeq | NM_181690 | ||||||
UniProt | Q9Y243 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 1 q43-44 | ||||||
|
Protein kináza B (PKB), také známý jako Akt, je serin / threonin-specifická protein kináza který hraje klíčovou roli v mnoha buněčných procesech, jako je metabolismus glukózy, apoptóza, proliferace buněk, transkripce, a migrace buněk.
Členové rodiny - izoformy
Akt1 je zapojen do buněčných cest přežití inhibicí apoptotický procesy. Akt1 je také schopen vyvolat proteosyntéza Dráhy, a proto je klíčovým signálním proteinem v buněčných drahách, které vedou k hypertrofii kosterního svalstva a obecnému růstu tkáně. Myší model s úplnou delecí Akt1 manifestuje zpomalení růstu a zvýšenou spontánní apoptózu v tkáních, jako jsou varlata a brzlík.[3] Protože může Akt1 blokovat apoptózu a tím podporovat přežití buněk, je implikován jako hlavní faktor u mnoha typů rakoviny. Akt (nyní také nazývaný Akt1) byl původně identifikován jako onkogen v transformaci retrovirus, AKT8.[4]
Akt2 je důležitá signální molekula v inzulinová signální dráha. Je nutné vyvolat transport glukózy. U myši, která je nulová pro Akt1, ale normální pro Akt2, není homeostáza glukózy nijak narušena, ale zvířata jsou menší, což odpovídá úloze Akt1 v růstu. Naproti tomu myši, které nemají Akt2, ale mají normální Akt1, mají mírný růstový nedostatek a vykazují a diabetik fenotyp (rezistence na inzulín ), opět v souladu s myšlenkou, že Akt2 je konkrétnější pro inzulinový receptor signální dráha.[5]
Izoformy Akt jsou nadměrně exprimovány v různých lidských nádorech a na genomové úrovni jsou amplifikovány v adenokarcinomech žaludku (Akt1), vaječnících (Akt2), pankreatu (Akt2) a prsu (Akt2).[6][7]
Role Akt3 je méně jasný, i když se zdá, že je převážně exprimován v mozku. Bylo hlášeno, že myši bez Akt3 mají malý mozek.[8]
název
Název Akt neodkazuje na jeho funkci. „Ak“ v Akt označuje myší kmen AKR, který vyvíjí spontánní brzlíkové lymfomy. „T“ znamená „thymom '; dopis byl přidán, když byl izolován transformující retrovirus z kmene Ak, který byl označen jako "Akt-8". Když byl objeven onkogen kódovaný v tomto viru, byl nazván v-Akt. Podle toho tedy byly pojmenovány později identifikované lidské analogy.[Citace je zapotřebí ]
Nařízení
Akt1 je zapojena do Cesta PI3K / AKT / mTOR a další signální cesty.[Citace je zapotřebí ]
Vazebné fosfolipidy
Akt má a proteinová doména známé jako doména PH, nebo pleckstrinová homologická doména, pojmenoval podle pleckstrin, protein, ve kterém byl poprvé objeven. Tato doména se váže na fosfoinositidy s vysokou afinitou. V případě PH domény Akt se váže buď na PIP3 (fosfatidylinositol (3,4,5) -trifosfát, PtdIns (3,4,5)P3) nebo PIP2 (fosfatidylinositol (3,4) -bifosfát, PtdIns (3,4)P2).[9] To je užitečné pro řízení buněčné signalizace, protože di-fosforylovaný fosfoinositid PIP2 je pouze fosforylován rodinou enzymů, PI 3-kináz (fosfoinositid 3-kináza nebo PI3-K), a to pouze po přijetí chemických poslů, kteří řeknou buňce, aby zahájila proces růstu. Například PI 3-kinázy mohou být aktivovány a Receptor spojený s G proteinem nebo receptor tyrosinkinázy tak jako inzulinový receptor. Po aktivaci PI 3-kináza fosforyluje PIP2 k vytvoření PIP3.
Fosforylace
Po správném umístění na membránu prostřednictvím navázání PIP3, Akt lze poté fosforylovat jeho aktivujícími kinázami, kinázou 1 závislou na fosfoinositidu (PDPK1 na threonin 308) a savčí cíl rapamycinového komplexu 2 (mTORC2 na serinu 473), který se nachází ve vysokých hladinách v syceném stavu, [10][11] nejprve mTORC2. mTORC2 proto funkčně působí jako dlouho hledaná molekula PDK2, i když i jiné molekuly kináza spojená s integrinem (ILK) a mitogenem aktivovaná protein kináza-aktivovaná protein kináza-2 (MAPKAPK2 ) může také sloužit jako PDK2. Fosforylace mTORC2 stimuluje následnou fosforylaci Akt pomocí PDPK1.
Activated Akt pak může pokračovat v aktivaci nebo deaktivaci svých nesčetných substrátů (např. mTOR ) prostřednictvím své kinázové aktivity.
Kromě toho, že je následným efektorem PI 3-kináz, může být Akt také aktivován způsobem nezávislým na PI 3-kináze.[12] ACK1 nebo TNK2, nereceptorová tyrosinkináza, fosforyluje Akt na svém zbytku tyrosinu 176, což vede k jeho aktivaci způsobem nezávislým na PI 3-kináze.[12] Studie tomu nasvědčují tábor - povznášející agenti mohou také aktivovat Akt prostřednictvím protein kináza A (PKA) v přítomnosti inzulínu.[13]
Ó-GlcNAcylace
Akt může být Ó-GlcNAcylovaný podle OGT. Ó-GlcNAcylace Akt je spojena se snížením fosforylace T308.[14]
Ubikvitinace
Akt je normální fosforylovaný v poloze T450 v motivu otáčení, když je Akt přeložen. Pokud Akt není fosforylován v této poloze, Akt se neskládá správným způsobem. T450-nefosforylovaný nesprávně složený Akt je ubikvitinovaný a degradován proteazom. Akt je také fosforylován na T308 a S473 během IGF-1 reakce a výsledný polyfosforylovaný Akt je ubikvitinován částečně pomocí E3 ligáza NEDD4. Většina ubikvitinovaného-fosforylovaného-Akt je degradována proteazomem, zatímco malé množství fosforylovaného-Akt se translokuje do jádra způsobem závislým na ubikvitinaci a fosforyluje jeho substrát. Mutant Akt pocházející z rakoviny (E17K) je snadněji ubikvitinován a fosforylován než Akt divokého typu. Ubikvitinovaný-fosforylovaný-Akt (E17K) se translokuje účinněji do jádra než Akt divokého typu. Tento mechanismus může přispívat k rakovině vyvolané E17K-Akt u lidí.[15]
Lipidové fosfatázy a PIP3
Aktivaci Akt závislou na PI3K lze regulovat prostřednictvím supresor nádoru PTEN, který funguje v podstatě jako opak PI3K zmíněno výše.[16] PTEN funguje jako fosfatáza defosforylovat PIP3 zpět k PIP2. Tím se odstraní faktor lokalizace membrány z Akt signální dráha. Bez této lokalizace bude míra Akt aktivace významně klesá, stejně jako všechny následné cesty, na kterých závisí Akt pro aktivaci.
PIP3 lze také defosforylovat v poloze „5“ pomocí SHIP rodiny inositolfosfatáz, LODĚ 1 a DOPRAVA 2. Tyto polyfosfát-inositolfosfatázy defosforylují PIP3 tvořit PIP2.
Proteinové fosfatázy
Fosfatázy v PHLPP rodina, PHLPP1 a PHLPP2 Bylo prokázáno, že přímo de-fosforylují, a proto inaktivují, odlišné izoformy Akt. PHLPP2 defosforyluje Akt1 a Akt3, zatímco PHLPP1 je specifický pro Akt2 a Akt3.[Citace je zapotřebí ]
Funkce
Akt reguluje buněčné přežití[17] a metabolismus vazbou a regulací mnoha následných efektorů, např. Jaderný faktor-kB, Proteiny rodiny Bcl-2, hlavní lysozomální regulátor TFEB a myší dvojitá minuta 2 (MDM2 ).
Přežití buněk
Akt by mohl přímo a nepřímo podporovat přežití buněk zprostředkované růstovým faktorem. ŠPATNÝ je pro-apoptotický protein z Bcl-2 rodina. Akt by mohl fosforylovat BAD na Ser136,[18] díky čemuž se BAD oddělí od komplexu Bcl-2 / Bcl-X a ztratí pro-apoptotickou funkci.[19] Akt by se také mohl aktivovat NF-kB prostřednictvím regulace IκB kináza (IKK), což vede k transkripci genů pro přežití.[20]
Buněčný cyklus
Je známo, že Akt hraje roli v buněčný cyklus. Za různých okolností se ukázalo, že aktivace Akt překonává zástavu buněčného cyklu v G1[21] a G2[22] fáze. Aktivovaný Akt navíc může umožnit proliferaci a přežití buněk, které mají potenciálně mutagenní dopad, a proto může přispět k získání mutací v jiných genech.
Metabolismus
Akt2 je vyžadován pro inzulínem indukovanou translokaci transportéru glukózy 4 (GLUT4 ) do plazmatická membrána. Glykogen syntáza kináza 3 (GSK-3 ) by mohly být inhibovány při fosforylaci Akt, což vede ke zvýšení syntézy glykogenu. GSK3 se také podílí na Wnt signalizační kaskáda, takže Akt může být také zapojen do dráhy Wnt. Jeho role v HCV indukovaný steatóza není známo.[Citace je zapotřebí ]
Lysozomální biogeneze a autofagie
Akt reguluje TFEB, hlavní správce lysozomální biogeneze,[23] přímou fosforylací na serinu 467.[24] Fosforylovaný TFEB je vyloučen z jádra a je méně aktivní.[24] Farmakologická inhibice Akt podporuje nukleární translokaci TFEB, lysozomální biogeneze a autofagie.[24]
Angiogeneze
Akt1 byl také zapojen do angiogeneze a vývoj nádoru. Ačkoli nedostatek Akt1 u myší inhiboval fyziologickou angiogenezi, zvyšoval patologickou angiogenezi a růst nádoru spojený s abnormalitami matrice v kůži a cévách.[25][26]
Klinický význam
Akt je spojován s přežitím, proliferací a invazivitou nádorových buněk. Aktivace Akt je také jednou z nejčastějších změn pozorovaných u lidských rakovinných a nádorových buněk. Nádorové buňky, které mají neustále aktivní Akt, mohou na přežití záviset na Akt.[27] Proto je pochopení Akt a jeho cest důležité pro vytvoření lepších terapií k léčbě rakovinných a nádorových buněk. Mutace aktivující mozaiku (c. 49G → A, str. Glu17Lys) v AKT1 je spojena s Proteovým syndromem, který způsobuje nadměrný růst kůže, pojivové tkáně, mozku a dalších tkání.[28]
Inhibitory AKT
Vzhledem k výše uvedeným funkcím Akt mohou inhibitory Akt léčit rakovinu, jako je neuroblastom. Některé inhibitory Akt prošly klinickými zkouškami. V roce 2007 VQD-002 měl zkoušku fáze I.[29] V roce 2010 Perifosin dosáhl fáze II.[30] ale selhala fáze III v roce 2012.
Miltefosin je schválen pro leishmanióza a jsou předmětem vyšetřování pro další indikace, včetně HIV.
AKT je nyní považován za „klíč“ pro vstup buněk do HSV-1 a HSV-2 (herpes virus: orální, respektive genitální). Intracelulární vápník uvolnění buňkou umožňuje vstup herpes viru; virus aktivuje AKT, což zase způsobuje uvolňování vápníku. Ošetření buněk inhibitory AKT před expozicí viru vede k výrazně nižší míře infekce.[31]
MK-2206 hlášeny výsledky fáze 1 pro pokročilé solidní nádory v roce 2011,[32] a následně prošel řadou studií fáze II pro širokou škálu typů rakoviny.[33]
V roce 2013 AZD5363 hlášené výsledky fáze I týkající se solidních nádorů.[34] se studií AZD5363 s olaparib podávání zpráv v roce 2016.[35]
Ipatasertib je ve fázi II studií na rakovinu prsu.[36]
Snížení AKT může mít škodlivé účinky
Aktivace AKT je spojena s mnoha malignitami; výzkumná skupina z Massachusetts General Hospital a Harvardská Univerzita neočekávaně pozoroval obrácenou roli pro AKT a jeden z jeho následných efektorů FOXO v Akutní myeloidní leukémie (AML). Tvrdili, že k udržení funkce a nezralého stavu jsou nutné nízké hladiny aktivity AKT spojené se zvýšenými hladinami FOXO. buňky iniciující leukémii (LIC). FOXO jsou aktivní, což znamená sníženou aktivitu Akt, u ~ 40% vzorků pacientů s AML bez ohledu na genetický podtyp; a buď aktivace Akt nebo delece sloučeniny FoxO1 / 3/4 snížila růst leukemických buněk v myším modelu.[37]
Hyperaktivace AKT může mít škodlivé účinky
Dvě studie ukazují, že AKT1 je zapojen do juvenilních nádorů z granulózních buněk (JGCT). Duplikace v rámci v pleckstrin-homologické doméně (PHD) proteinu byly nalezeny u více než 60% JGCT vyskytujících se u dívek mladších 15 let. JGCT bez duplikací nesly bodové mutace ovlivňující vysoce konzervované zbytky. Mutované proteiny nesoucí duplikace vykazovaly subcelulární distribuci nedivokého typu se značným obohacením na plazmatické membráně. To vedlo k výraznému stupni aktivace AKT1, který byl prokázán silnou úrovní fosforylace a potvrzen reportérovými testy.[38]
Analýza pomocí RNA-Seq určila řadu odlišně exprimovaných genů zapojených do cytokinové a hormonální signalizace a procesů souvisejících s dělení buněk. Další analýzy poukazovaly na možný proces dediferenciace a navrhly, že většina transkriptomických dysregulací může být zprostředkována omezenou sadou transkripčních faktorů narušených aktivací AKT1. Tyto výsledky inkriminují somatické mutace AKT1 jako hlavní pravděpodobně hnací události v patogenezi JGCT.[39]
Viz také
Reference
- ^ PDB: 3MV5; Freeman-Cook KD, Autry C, Borzillo G, Gordon D, Barbacci-Tobin E, Bernardo V a kol. (Červen 2010). "Návrh selektivních, ATP kompetitivních inhibitorů Akt". Journal of Medicinal Chemistry. 53 (12): 4615–22. doi:10.1021 / jm1003842. PMID 20481595.
- ^ PDB: 3D0E; Heerding DA, Rhodes N, Leber JD, Clark TJ, Keenan RM, Lafrance LV a kol. (Září 2008). „Identifikace 4- (2- (4-amino-l, 2,5-oxadiazol-3-yl) -l-ethyl-7 - {[(3S) -3-piperidinylmethyl] oxy} -lH-imidazo [4 , 5-c] pyridin-4-yl) -2-methyl-3-butyn-2-ol (GSK690693), nový inhibitor AKT kinázy ". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (18): 5663–79. doi:10.1021 / jm8004527. PMID 18800763.
- ^ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shiyanova T a kol. (Září 2001). „Zpomalení růstu a zvýšená apoptóza u myší s homozygotním narušením genu Akt1“. Geny a vývoj. 15 (17): 2203–8. doi:10,1101 / gad. 913901. PMC 312770. PMID 11544177.
- ^ Staal SP, Hartley JW, Rowe WP (červenec 1977). „Izolace transformujících virů myší leukémie z myší s vysokým výskytem spontánního lymfomu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 74 (7): 3065–7. doi:10.1073 / pnas.74.7.3065. PMC 431413. PMID 197531.
- ^ Garofalo RS, Orena SJ, Rafidi K, Torchia AJ, Stock JL, Hildebrandt AL a kol. (Červenec 2003). „Těžký diabetes, úbytek tukové tkáně závislý na věku a mírný růstový nedostatek u myší bez Akt2 / PKB beta“. The Journal of Clinical Investigation. 112 (2): 197–208. doi:10,1172 / JCI16885. PMC 164287. PMID 12843127.
- ^ Hill MM, Hemmings BA (2002). "Inhibice proteinkinázy B / Akt. Důsledky pro terapii rakoviny". Farmakologie a terapeutika. 93 (2–3): 243–51. doi:10.1016 / S0163-7258 (02) 00193-6. PMID 12191616.
- ^ Mitsiades CS, Mitsiades N, Koutsilieris M (květen 2004). „Cesta Akt: molekulární cíle pro vývoj protinádorových léků“. Současné cíle proti rakovině. 4 (3): 235–56. doi:10.2174/1568009043333032. PMID 15134532.
- ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings BA (duben 2004). "Fyziologické funkce protein kinázy B / Akt". Transakce biochemické společnosti. 32 (Pt 2): 350–4. doi:10.1042 / BST0320350. PMID 15046607.
- ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (leden 1997). „Přímá regulace produktu proto protoonkogenu fosfatidylinositol-3,4-bisfosfátem“. Věda. 275 (5300): 665–8. doi:10.1126 / science.275.5300.665. PMID 9005852. S2CID 31186873.
- ^ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (únor 2005). „Fosforylace a regulace Akt / PKB komplexem rictor-mTOR“. Věda. 307 (5712): 1098–101. doi:10.1126 / science.1106148. PMID 15718470. S2CID 45837814.
- ^ Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY a kol. (Říjen 2006). „SIN1 / MIP1 udržuje integritu komplexu rictor-mTOR a reguluje Akt fosforylaci a substrátovou specificitu“. Buňka. 127 (1): 125–37. doi:10.1016 / j.cell.2006.08.033. PMID 16962653. S2CID 230319.
- ^ A b Mahajan K, Coppola D, Challa S, Fang B, Chen YA, Zhu W a kol. (Březen 2010). "Ack1 zprostředkovaná AKT / PKB tyrosinová 176 fosforylace reguluje její aktivaci". PLOS ONE. 5 (3): e9646. doi:10.1371 / journal.pone.0009646. PMC 2841635. PMID 20333297.
- ^ Stuenaes JT, Bolling A, Ingvaldsen A, Rommundstad C, Sudar E, Lin FC a kol. (Květen 2010). „Stimulace beta-adrenoreceptorem potencuje inzulinem stimulovanou PKB fosforylaci v potkaních kardiomyocytech prostřednictvím cAMP a PKA“. British Journal of Pharmacology. 160 (1): 116–29. doi:10.1111 / j.1476-5381.2010.00677.x. PMC 2860212. PMID 20412069.
- ^ Yang X, Ongusaha PP, Miles PD, Havstad JC, Zhang F, So WV a kol. (Únor 2008). "Fosfoinositidová signalizace spojuje O-GlcNAc transferázu s inzulínovou rezistencí". Příroda. 451 (7181): 964–9. doi:10.1038 / nature06668. PMID 18288188. S2CID 18459576.
- ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (leden 2013). „Ubiquitin-dependentní regulace dynamiky fosfo-AKT ubiquitin E3 ligázou, NEDD4-1, v reakci na růstový faktor-1 podobný inzulínu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (3): 1674–84. doi:10,1074 / jbc.M112.416339. PMC 3548477. PMID 23195959.
- ^ Cooper GM (2000). „Obrázek 15.37: PTEN a PI3K“. Buňka: molekulární přístup. Washington, DC: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4.
- ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). „Aktivace signální dráhy Akt / PKB a přežití buněk“. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 9 (1): 59–71. doi:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304. PMID 15784165.
- ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). „Obrázek 15-60: BAD fosforylace podle Akt“. Molekulární biologie buňky. New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.
- ^ Lodish H, Berk A, Zipursky LS, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (1999). „Obrázek 23-50: Špatná interakce s Bcl-2“. Molekulární buněčná biologie. New York: Scientific American Books. ISBN 978-0-7167-3136-8.
- ^ Faissner A, Heck N, Dobbertin A, Garwood J (2006). „DSD-1-Proteoglykan / Phosphacan a izoformy receptorové bílkoviny tyrosin fosfatázy-beta během vývoje a regenerace nervových tkání“. Oprava mozku. Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 557. s. 25–53, obrázek 2: regulace NF – κB. doi:10.1007/0-387-30128-3_3. ISBN 978-0-306-47859-8. PMID 16955703.
- ^ Ramaswamy S, Nakamura N, Vazquez F, Batt DB, Perera S, Roberts TM, Sellers WR (březen 1999). „Regulace progrese G1 PTEN tumor supresorovým proteinem souvisí s inhibicí fosfatidylinositol 3-kinázy / Akt dráhy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (5): 2110–5. doi:10.1073 / pnas.96.5.2110. PMC 26745. PMID 10051603.
- ^ Kandel ES, Skeen J, Majewski N, Di Cristofano A, Pandolfi PP, Feliciano CS a kol. (Listopad 2002). „Aktivace Akt / protein kinázy B překonává kontrolní bod buněčného cyklu G (2) / m indukovaný poškozením DNA“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (22): 7831–41. doi:10.1128 / MCB.22.22.7831-7841.2002. PMC 134727. PMID 12391152.
- ^ Sardiello M, Palmieri M, di Ronza A, Medina DL, Valenza M, Gennarino VA a kol. (Červenec 2009). "Genová síť regulující lysozomální biogenezi a funkci". Věda. 325 (5939): 473–7. doi:10.1126 / science.1174447. PMID 19556463. S2CID 20353685.
- ^ A b C Palmieri M, Pal R, Nelvagal HR, Lotfi P, Stinnett GR, Seymour ML a kol. (Únor 2017). „Aktivace TFEB nezávislá na mTORC1 prostřednictvím inhibice Akt podporuje buněčnou clearance u neurodegenerativních chorob skladování“. Příroda komunikace. 8: 14338. doi:10.1038 / ncomms14338. PMC 5303831. PMID 28165011.
- ^ Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P, Byzova TV (listopad 2005). „Akt1 reguluje patologickou angiogenezi, vaskulární zrání a permeabilitu in vivo“. Přírodní medicína. 11 (11): 1188–96. doi:10,1038 / nm1307. PMC 2277080. PMID 16227992.
- ^ Somanath PR, Razorenova OV, Chen J, Byzova TV (březen 2006). „Akt1 v endoteliálních buňkách a angiogenezi“. Buněčný cyklus. 5 (5): 512–8. doi:10,4161 / cc. 5.5.2538. PMC 1569947. PMID 16552185.
- ^ "Genetika nádorů; funkce AKT a onkogenní aktivita" (PDF). Vědecká zpráva. Fox Chase Cancer Center. 2005. Archivovány od originál (PDF) dne 04.06.2010. Citováno 2013-01-23.
- ^ Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K a kol. (Srpen 2011). „Mozaiková aktivační mutace v AKT1 spojená s Proteusovým syndromem“. The New England Journal of Medicine. 365 (7): 611–9. doi:10.1056 / NEJMoa1104017. PMC 3170413. PMID 21793738.
- ^ „Společnost VioQuest Pharmaceuticals oznamuje zkušební fázi I / IIa pro Akt Inhibitor VQD-002“. Dubna 2007.
- ^ Ghobrial IM, Roccaro A, Hong F, Weller E, Rubin N, Leduc R a kol. (Únor 2010). „Klinické a translační studie studie fáze II s novým perorálním inhibitorem Akt perifosin u relabující nebo relabující / refrakterní Waldenstromovy makroglobulinemie“. Klinický výzkum rakoviny. 16 (3): 1033–41. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1837. PMC 2885252. PMID 20103671.
- ^ Cheshenko N, Trepanier JB, Stefanidou M, Buckley N, Gonzalez P, Jacobs W, Herold BC (červenec 2013). „HSV aktivuje Akt, aby spustil uvolňování vápníku a podporoval vstup viru: nový kandidátský cíl pro léčbu a potlačení“. FASEB Journal. 27 (7): 2584–99. doi:10.1096 / fj.12-220285. PMC 3688744. PMID 23507869. Shrnutí ležel – Sci-novinky.
- ^ Yap TA, Yan L, Patnaik A, Fearen I, Olmos D, Papadopoulos K a kol. (Prosinec 2011). „První klinické hodnocení perorálního inhibitoru pan-AKT MK-2206 u pacientů s pokročilými solidními tumory“. Journal of Clinical Oncology. 29 (35): 4688–95. doi:10.1200 / JCO.2011.35.5263. PMID 22025163.
- ^ Testy MK-2206 fáze 2
- ^ Inhibitor AKT AZD5363 dobře snášen, přinesl částečnou odpověď u pacientů s pokročilými solidními nádory
- ^ „Kombinace inhibitorů PARP / AKT je aktivní u více typů nádorů. Duben 2016“. Archivovány od originál dne 2016-05-07. Citováno 2016-04-20.
- ^ Jabbarzadeh Kaboli P, Salimian F, Aghapour S, Xiang S, Zhao Q, Li M a kol. (Červen 2020). „Akt-cílená terapie jako slibná strategie k překonání lékové rezistence u rakoviny prsu - komplexní přehled od chemoterapie po imunoterapii“. Farmakologický výzkum. 156: 104806. doi:10.1016 / j.phrs.2020.104806. PMID 32294525.
- ^ Sykes SM, Lane SW, Bullinger L, Kalaitzidis D, Yusuf R, Saez B a kol. (Září 2011). „Signalizace AKT / FOXO vynucuje reverzibilní blokování diferenciace u myeloidních leukémií“. Buňka. 146 (5): 697–708. doi:10.1016 / j.cell.2011.07.032. PMC 3826540. PMID 21884932.
- ^ Bessière L, Todeschini AL, Auguste A, Sarnacki S, Flatters D, Legois B a kol. (Květen 2015). „Aktivní bod duplikací v rámci aktivuje onkoprotein AKT1 v juvenilních buněčných nádorech granulózy“. EBioMedicine. 2 (5): 421–31. doi:10.1016 / j.ebiom.2015.03.002. PMC 4485906. PMID 26137586.
- ^ Auguste A, Bessière L, Todeschini AL, Caburet S, Sarnacki S, Prat J a kol. (Prosinec 2015). „Molekulární analýzy juvenilních nádorů z granulózních buněk nesoucích mutace AKT1 poskytují poznatky o biologii nádorů a terapeutických metodách“. Lidská molekulární genetika. 24 (23): 6687–98. doi:10,1093 / hmg / ddv373. PMID 26362254.
Další čtení
- Los M, Maddika S, Erb B, Schulze-Osthoff K (květen 2009). „Přepínání Akt: od signalizace přežití k smrtící reakci“. BioEssays. 31 (5): 492–5. doi:10.1002 / bies.200900005. PMC 2954189. PMID 19319914.
- Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (duben 2013). "Regulace exportu mRNA cestou PI3 kinázy / AKT signální transdukční dráhy". Molekulární biologie buňky. 24 (8): 1208–21. doi:10,1091 / mbc.E12-06-0450. PMC 3623641. PMID 23427269.
externí odkazy
- Proto-onkogen + proteiny + c-akt v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)