Rakovinová kmenová buňka - Cancer stem cell

Obrázek 1: Kmenové buňky specifické a konvenční terapie rakoviny

Rakovinové kmenové buňky (CSC) jsou rakovina buňky (nalezené uvnitř nádory nebo hematologické rakoviny ), které mají vlastnosti spojené s normálními kmenové buňky, konkrétně schopnost vést všechny typy buněk nalezené v konkrétním vzorku rakoviny. CSC proto jsou tumorigenní (tvořící nádor), možná na rozdíl od jiných nenádorových buněk.[1] CSC mohou generovat nádory prostřednictvím procesů samoobnovení a diferenciace na více typů buněk kmenovými buňkami. Předpokládá se, že takové buňky přetrvávají v nádorech jako odlišná populace a příčina relaps a metastáza vznikem nových nádorů. Proto vývoj specifických terapií zaměřených na CSC má naději na zlepšení přežití a kvality života onkologických pacientů, zejména u pacientů s metastatické onemocnění.

Stávající léčba rakoviny byla většinou vyvinuta na základě zvířecí modely, kde byly terapie schopné podporovat zmenšení nádoru považovány za účinné. Zvířata však neposkytují úplný model lidské nemoci. Zejména u myší, jejichž délka života nepřesahuje dva roky, je obtížné studovat relaps nádoru.

Účinnost léčby rakoviny se v počátečních fázích testování často měří ablační frakcí hmoty nádoru (zlomkové zabití ). Protože CSC tvoří malou část nádoru, nemusí to nutně vyžadovat výběr léků, které působí specificky na kmenové buňky. Teorie naznačuje, že konvenční chemoterapie zabíjejte diferencované nebo diferenciační buňky, které tvoří většinu nádoru, ale negenerují nové buňky. Populace CSC, která ji způsobila, mohla zůstat nedotčena a způsobit relaps.

Rakovinové kmenové buňky byly poprvé identifikovány pomocí John Dick v Akutní myeloidní leukémie na konci 90. let. Od počátku roku 2000 jsou intenzivní výzkum rakoviny soustředit se.[2] Samotný termín byl vytvořen ve vysoce citovaném článku v roce 2001 biology Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke a Irving Weissman.[3]

Modely šíření nádorů

V různých nádor subtypy, buňky v populaci nádoru vykazují funkční heterogenita a vznikají nádory buňky s různými proliferativními a diferenciace kapacity.[4] Tato funkční heterogenita mezi rakovinné buňky vedlo k vytvoření několika modelů šíření, které by zohledňovaly heterogenitu a rozdíly v regenerační kapacitě nádoru: rakovinová kmenová buňka (CSC) a stochastický model. Určité perspektivy však tvrdí, že toto vymezení je umělé, protože oba procesy působí komplementárně, pokud jde o skutečné populace nádorů.[1]

Obrázek 2: Normální buněčná hierarchie zahrnující kmenové buňky na vrcholu, které generují běžné a omezenější progenitorové buňky a nakonec zralé typy buněk, které tvoří konkrétní tkáně.
Obrázek 3. V modelu rakovinných kmenových buněk (CSC) mají pouze CSC schopnost generovat nádor na základě jejich samoobnovovacích vlastností a proliferačního potenciálu.

Model rakovinných kmenových buněk

Model rakovinných kmenových buněk, známý také jako hierarchický model, navrhuje, aby nádory byly hierarchicky organizovány (CSC ležící na vrcholu[5] (Obr. 3).) V populaci rakoviny u nádorů jsou rakovinné kmenové buňky (CSC), které jsou tumorigenními buňkami a jsou biologicky odlišné od jiných subpopulací[6] Mají dva určující rysy: jejich dlouhodobou schopnost samoobnovy a schopnost diferencovat se na potomstvo, které je nenádorové, ale přesto přispívá k růstu nádoru. Tento model naznačuje, že pouze určité subpopulace rakovinných kmenových buněk mají schopnost řídit progresi rakoviny, což znamená, že existují specifické (vnitřní) charakteristiky, které lze identifikovat a poté cílit na dlouhodobé zničení nádoru bez nutnosti boje s celý nádor.[7]

Stochastický model

Aby se buňka stala rakovinovou, musí podstoupit značné množství změn své sekvence DNA. Tento buněčný model naznačuje, že by tyto mutace mohly nastat u jakékoli buňky v těle, což by vedlo k rakovině. Tato teorie v zásadě navrhuje, aby všechny buňky měly tumorigenní schopnost, díky níž jsou všechny nádorové buňky rovnocenné se schopností samoregenerace nebo diferenciace, což vede k heterogenitě tumoru, zatímco jiné se mohou diferencovat na non-CSC [6][8] Potenciál buňky může být ovlivněn nepředvídatelnými genetickými nebo epigenetický faktory, které vedou k fenotypicky různorodým buňkám jak v tumorigenních, tak v nenádorových buňkách, které tvoří tumor. Podle „stochastického modelu“ (neboli „modelu klonové evoluce“) by každá rakovinná buňka v nádoru mohla získat schopnost sebeobnovy a diferencovat se na četné a heterogenní linie rakovinných buněk, které poškozují nádor[9]

Tyto mutace by mohly postupně akumulovat a zvyšovat odolnost a zdatnost buněk, které jim umožňují překonat další nádorové buňky, lépe známé jako somatická evoluce Modelka.[6] Model klonální evoluce, který se vyskytuje jak v modelu CSC, tak ve stochastickém modelu, předpokládá, že mutantní nádorové buňky s růstovou výhodou převyšují ostatní. Buňky v dominantní populaci mají podobný potenciál pro zahájení růstu nádoru.[10] (Obr. 4).

Obrázek 4: V modelu klonální evoluce mají všechny nediferencované buňky podobnou možnost změnit se na tumorigenní buňku.

[11] Tyto dva modely se vzájemně nevylučují, protože samotné CSC procházejí klonální evolucí. Mohou se tedy objevit sekundární dominantnější CSC, pokud mutace udělí agresivnější vlastnosti[12] (Obr. 5).

Spojení CSC a stochastických modelů dohromady

Studie z roku 2014 tvrdí, že rozdíl mezi těmito dvěma kontroverzními modely lze překlenout poskytnutím alternativního vysvětlení heterogenity nádorů. Předvádějí model, který zahrnuje aspekty modelů Stochastic i CSC.[8] Zkoumali rakovinu plasticita kmenových buněk ve kterých mohou rakovinové kmenové buňky přecházet mezi nerakovinovými kmenovými buňkami (Non-CSC) a CSC prostřednictvím in situ podpora více stochastického modelu.[8][13] Existence biologicky odlišných populací jiných než CSC a CSC však podporuje více CSC modelu, což naznačuje, že oba modely mohou hrát zásadní roli v heterogenitě nádorů.[8]

Obrázek 5: Oba modely nádorů mohou hrát roli při udržování nádoru. Zpočátku je růst nádoru zajištěn specifickým CSC (CSC1). S progresí nádoru může nastat další CSC (CSC 2) klonální výběr. Vývoj nového agresivnějšího CSC může být výsledkem získání další mutace nebo epigenetická modifikace.

Imunologický model rakovinových kmenových buněk

Tento model naznačuje, že imunologické vlastnosti mohou být důležité pro pochopení tumorigeneze a heterogenity. Jako takové mohou být CSC u některých nádorů velmi vzácné,[14] ale někteří vědci zjistili, že velká část nádorových buněk může iniciovat nádory, pokud jsou transplantovány do silně imunokompromitovaných myší,[15] a tím zpochybnil význam vzácných CSC. Nicméně, obě kmenové buňky[16] a CSC[17] mají jedinečné imunologické vlastnosti, díky nimž jsou vysoce rezistentní vůči imunitní kontrole. Tedy pouze CSC mohou být schopné nasazovat nádory u pacientů s funkčním imunitním dozorem a imunitní privilegium může být klíčovým kritériem pro identifikaci CSC.[18] Model dále naznačuje, že CSC mohou být zpočátku závislé na výklencích kmenových buněk a CSC zde mohou fungovat jako rezervoár, ve kterém se mohou hromadit mutace po celá desetiletí bez omezení imunitním systémem. Klinicky zjevné nádory mohou růst, pokud: A) CSC ztrácejí závislost na specializovaných faktorech (méně diferencované nádory), B) jejich potomci vysoce proliferativních, ale původně imunogenních normálních nádorových buněk se vyvíjejí prostředky k úniku z imunosurveillance nebo C) imunitní systém může ztratit svůj supresivní kapacita nádorů, např kvůli stárnutí.[18]

Rozprava

O existenci CSC se diskutuje, protože mnoho studií nenašlo žádné buňky s jejich specifickými vlastnostmi.[14] Rakovinové buňky musí být schopné nepřetržité proliferace a sebeobnovy, aby si udržely mnoho mutací požadovaných pro karcinogeneze a k udržení růstu nádoru, protože diferencované buňky (omezené Hayflick Limit[19]) nelze rozdělit donekonečna. Z terapeutického hlediska je platná strategie, pokud je většina nádorových buněk vybavena vlastnostmi kmenových buněk, přímé cílení na velikost nádoru. Pokud jsou CSC malá menšina, jejich cílení může být efektivnější. Další debata se týká původu CSC - ať už z dysregulace normálních kmenových buněk nebo ze specializovanější populace, která získala schopnost sebeobnovy (což souvisí s problematikou kmenových buněk plasticita ). Zmatením této debaty je zjištění, že mnoho rakovinných buněk vykazuje a fenotypová plasticita pod terapeutickou výzvou a změnou jejich transkriptomů do podoby stonku, aby unikly zničení.[Citace je zapotřebí ]

Důkaz

První nezvratný důkaz pro CSC přišel v roce 1997. Bonnet a Dick izolovali subpopulaci leukemických buněk, které exprimovaly povrchový marker CD34, ale ne CD38.[20] Autoři prokázali, že CD34+/ CD38− subpopulace je schopna iniciovat nádory v NOD /SCID myši, které byly histologicky podobné dárci. První důkazy o kmenové buňce solidního nádoru následované v roce 2002 objevem klonogenní buňky vytvářející koule izolované a charakterizované z dospělého lidského mozku gliomy. Lidská kortikální gliové tumory obsahují nervové kmenové buňky exprimující astrogliální a neuronální markery in vitro.[21] Ukázalo se, že rakovinové kmenové buňky izolované z dospělých lidských gliomů indukují nádory, které se podobají mateřskému nádoru, když jsou naroubovány do intrakraniálních nahých myších modelů.[22]

v výzkum rakoviny experimenty jsou nádorové buňky někdy injikovány do pokusné zvíře vytvořit nádor. Postup choroby je následně sledován v čase a účinnost nových léčiv může být testována. Tvorba nádoru vyžaduje zavedení tisíců nebo desítek tisíc buněk. Klasicky to bylo vysvětleno špatnou metodikou (tj. Nádorové buňky ztrácejí životaschopnost během přenosu) nebo kritický význam mikroprostředí, konkrétního biochemického prostředí injikovaných buněk. Zastánci paradigmatu CSC tvrdí, že pouze malá část injikovaných buněk, CSC, má potenciál generovat nádor. V člověku Akutní myeloidní leukémie frekvence těchto buněk je menší než 1 z 10 000.[20]

Další důkazy pocházejí z histologie. Mnoho nádorů je heterogenní a obsahují více typy buněk původem z hostitelského orgánu. Heterogenita nádoru je obvykle zachována nádorem metastázy. To naznačuje, že buňka, která je produkovala, měla kapacitu generovat více typů buněk, což je klasický znak kmenové buňky.[20]

Existence leukemických kmenových buněk podnítila výzkum dalších druhů rakoviny. CSC byly nedávno identifikovány u několika solidních nádorů, včetně:

Mechanické a matematické modely

Jakmile jsou předpokládány cesty k rakovině, je možné vyvinout predikci matematický modely,[39] např. na základě metoda buněčného kompartmentu. Například růst abnormálních buněk lze označit se specifickými pravděpodobnostmi mutace. Takový model předpovídal, že opakované urážení zralých buněk zvyšuje tvorbu abnormálního potomstva a riziko rakoviny.[40] Klinická účinnost těchto modelů[41] zůstává nezavedena.

Původ

Obrázek 6: Hierarchická organizace nádoru podle modelu CSC

Původ CSC je oblastí aktivního výzkumu. Odpověď může záviset na typu nádoru a fenotyp. Hypotéza, že nádory pocházejí z jediné „buňky původu“, dosud nebyla prokázána pomocí modelu rakovinných kmenových buněk. Je to proto, že rakovinné kmenové buňky nejsou přítomny v nádorech v konečném stadiu.

Hypotézy o původu zahrnují mutanty ve vývoji kmenových nebo progenitorových buněk, mutanty v dospělé kmenové buňky nebo dospělé progenitorové buňky a mutantní, diferencované buňky, které získávají kmenové atributy. Tyto teorie se často zaměřují na „buňku původu“ nádoru.

Hypotézy

Mutace kmenových buněk

"Mutace v výklenek kmenových buněk populace během vývoje "hypotéza tvrdí, že tyto vyvíjející se kmenové populace jsou mutovány a poté se množí, takže mutaci sdílí mnoho potomků. Tyto dceřiné buňky jsou mnohem blíže k tomu, aby se staly nádory, a jejich počet zvyšuje pravděpodobnost rakovinové mutace.[42]

Dospělé kmenové buňky

Další teorie spojuje dospělé kmenové buňky (ASC) s tvorbou nádoru. To je nejčastěji spojováno s tkáněmi s vysokou mírou buněčného obratu (například kůže nebo střevo ). V těchto tkáních jsou ASC kandidáty kvůli jejich častému výskytu buněčné dělení (ve srovnání s většinou ASC) ve spojení s dlouhou životností ASC. Tato kombinace vytváří ideální sadu okolností pro akumulaci mutací: akumulace mutací je primárním faktorem, který řídí zahájení rakoviny. Důkazy ukazují, že asociace představuje skutečný fenomén, ačkoli specifické druhy rakoviny byly spojeny s konkrétní příčinou.[43][44]

De-diferenciace

De-diferenciace mutovaných buněk může vytvořit vlastnosti podobné kmenovým buňkám, což naznačuje, že se každá buňka může stát rakovinnou kmenovou buňkou. Jinými slovy, plně diferencovaná buňka prochází mutacemi nebo extracelulárními signály, které ji vedou zpět do stavu podobného kmeni. Tento koncept byl naposledy prokázán v roce 2006 rakovina prostaty modely, kterými buňky procházejí androgenní deprivační terapie Zdá se, že přechodně mění svůj transkriptom na transkriptom a neurální lišta kmenové buňky s invazivními a multipotentními vlastnostmi této třídy kmenových buněk.[Citace je zapotřebí ]

Hierarchie

Koncept hierarchie nádorů tvrdí, že nádor je heterogenní populace mutantních buněk, které všechny sdílejí některé mutace, ale liší se v konkrétních fenotyp. Nádor hostí několik typů kmenových buněk, jeden optimální pro specifické prostředí a další méně úspěšné linie. Tyto sekundární linie mohou být úspěšnější v jiných prostředích, což umožňuje adaptaci nádoru, včetně adaptace na terapeutický zásah. Pokud je tento koncept správný, ovlivňuje režimy léčby specifické pro rakovinové kmenové buňky.[45] Taková hierarchie by komplikovala pokusy určit původ.

Identifikace

CSC, které jsou nyní hlášeny u většiny lidských nádorů, jsou běžně identifikovány a obohaceny pomocí strategií pro identifikaci normálních kmenových buněk, které jsou ve studiích podobné.[46] Tyto postupy zahrnují třídění buněk aktivované fluorescencí (FACS), s protilátkami zaměřenými na markery na buněčném povrchu a funkčními přístupy, včetně testu postranní populace nebo testu Aldefluor.[47] Výsledek obohacený CSC se poté implantuje v různých dávkách imunodeficitním myším, aby se posoudila jeho kapacita vývoje nádoru. Tento in vivo test se nazývá test omezujícího ředění. Podskupiny nádorových buněk, které mohou zahájit vývoj nádoru při nízkém počtu buněk, jsou dále testovány na schopnost samoobnovy v studiích sériového nádoru.[48]

CSC lze také identifikovat odtokem zabudovaného Hoechst barviva přes odolnost proti více lékům (MDR) a Kazeta vázající ATP (ABC) Transportéry.[47]

Dalším přístupem jsou testy vytvářející koule. Mnoho normálních kmenové buňky jako krvetvorné nebo kmenové buňky z papírové kapesníky za zvláštních kulturních podmínek tvoří trojrozměrné sféry, které se mohou odlišovat. Stejně jako u normálních kmenových buněk se CSC izolovaly z mozek nebo nádory prostaty také mají schopnost vytvářet koule nezávislé na kotvách.[49]

Heterogenita (markery)

Heterogenita CSC je soubor diferencovaných a nediferencovaných nádorových buněk, které jsou doplňovány buňkami, které mají vlastnosti podobné nádorovým i kmenovým buňkám a mají fenotypovou a metabolickou heterogenitu uvnitř jediné nádorové hmoty. Existují dvě teorie vysvětlující fenotypovou a metabolickou heterogenitu CSC; klonální variace a teorie kmenových buněk rakoviny. Zatímco dřívější teorie diktuje roli genetického, epigenetického a mikroprostředí, kde sídlí nádorová buňka, aby získala nediferencované tumorigenní vlastnosti. Druhá teorie se více zaměřuje na maligní rysy získané kmenovými buňkami, kde tyto nediferencované a vysoce tumorigenní kmenové buňky repopulují diferencovanou nádorovou hmotu. [50]

CSC byly identifikovány v různých solidní nádory. K izolaci CSC z pevných a hematologických nádorů se běžně používají markery specifické pro normální kmenové buňky. Mezi nejčastěji používané značky pro izolaci CSC patří: CD133 (také známý jako PROM1 ), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 a EpCAM (molekula adheze epiteliálních buněk, také známý jako epiteliální specifický antigen, ESA ).[51]

CD133 (prominin 1) je pětinásobnýtransmembránová doména glykoprotein vyjádřeno dne CD34+ stonek a progenitorové buňky, v prekurzorech endotelu a fetální nervové kmenové buňky. Bylo zjištěno pomocí jeho glykosylovaný epitop známý jako AC133.

EpCAM (molekula adheze epiteliálních buněk, ESA, TROP1) je hemofilní Ca2+nezávislá molekula buněčné adheze exprimovaná na bazolaterálním povrchu většiny epitelové buňky.

CD90 (THY1) je a glykosylfosfatidylinositol glykoprotein ukotven v plazmatické membráně a zapojen do signální transdukce. Může také zprostředkovat adhezi mezi thymocyty a thymic stroma.

CD44 (PGP1) je adhezní molekula, která má pleiotropní role v buněčné signalizaci, migraci a navádění. Má několik izoforem, včetně CD44H, které vykazují vysokou afinitu k hyaluronát a CD44V, který má metastatické vlastnosti.

CD24 (HSA) je a glykosylovaný glykosylfosfatidylinositol kotvená adhezní molekula, která má kostimulační roli v B a T buňky.

CD200 (OX-2) je membrána typu 1 glykoprotein, který dodává inhibiční signál do imunitních buněk včetně T buněk, přirozené zabijácké buňky a makrofágy.

ALDH je všudypřítomný aldehyddehydrogenáza rodina enzymů, která katalyzuje oxidaci aromatické aldehydy na karboxylové kyseliny. Například má roli při přeměně retinolu na kyselina retinová, což je nezbytné pro přežití.[52][53]

První solidní malignita, ze které byly izolovány a identifikovány CSC, byla rakovina prsu a jsou nejintenzivněji studováni. Prsní CSC byly obohaceny o CD44+CD24- / nízká,[54] SP[55] a ALDH+ subpopulace.[56][57] Prsní CSC jsou zjevně fenotypicky různorodý. Exprese markeru CSC v buňkách rakoviny prsu je zjevně heterogenní a populace CSC prsu se u různých nádorů liší.[58] Oba CD44+CD24− a CD44+CD24+ buněčné populace jsou buňky iniciující nádor; CSC jsou však nejvíce obohaceny pomocí profilu markeru CD44+CD49fAhojCD133 / 2Ahoj.[59]

CSC byly hlášeny u mnoha mozkových nádorů. Kmenové nádorové buňky byly identifikovány pomocí markerů buněčného povrchu včetně CD133,[60] SSEA-1 (stupeňově specifický embryonální antigen-1),[61] EGFR[62] a CD44.[63] Použití CD133 pro identifikaci kmenových buněk mozkového nádoru může být problematické, protože tumorigenní buňky se nacházejí v obou CD133+ a CD133− buňky v některých gliomy a některé CD133+ mozkové nádorové buňky nemusí mít schopnost iniciovat nádor.[62]

CSC byly hlášeny u lidí rakovina tlustého střeva.[25] Pro jejich identifikaci jsou použity markery buněčného povrchu, jako je CD133,[25] CD44[64] a ABCB5,[65] funkční analýza včetně klonální analýzy [66] a Aldefluorův test.[67] Použití CD133 jako pozitivního markeru pro CSC tlustého střeva vedlo ke konfliktním výsledkům. Epitop AC133, ale ne protein CD133, je specificky exprimován v CSC tlustého střeva a jeho exprese je po diferenciaci ztracena.[68] Kromě toho CD44+ buňky rakoviny tlustého střeva a další subfrakcionace CD44+EpCAM+ buněčná populace s CD166 zvyšuje úspěšnost štěpení nádoru.[64]

Více CSC bylo hlášeno v prostata,[69] plíce a mnoho dalších orgánů, včetně játra, slinivka břišní, ledviny nebo vaječník.[52][70] v rakovina prostaty, buňky iniciující nádor byly identifikovány v CD44+[71] podmnožina buněk jako CD44+α2β1+,[72] TRA-1-60+CD151+CD166+ [73] nebo ALDH+ [74] buněčné populace. Předpokládané značky pro plíce Byly hlášeny CSC, včetně CD133+,[75] ALDH+,[76] CD44+ [77] a onkofetální protein 5T4+.[78]

Metastáza

Metastáza je hlavní příčinou nádorové letality. Ne každá nádorová buňka však může metastázovat.[79] Tento potenciál závisí na faktorech, které určují růst, angiogeneze, invaze a další základní procesy.

Epiteliálně-mezenchymální přechod

U epiteliálních nádorů epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) se považuje za zásadní událost.[80] EMT a zpětný přechod z mezenchymální na epiteliální fenotyp (SE SETKAL ) jsou zapojeni do embryonální vývoj, což zahrnuje narušení epiteliální buňky homeostáza a získání migračního mezenchymálního fenotypu.[81] Zdá se, že EMT je řízen kanonickými cestami, jako je WNT a transformující růstový faktor β.[82]

Důležitým rysem EMT je ztráta membrány E-kadherin v dodržuje spojení, kde β-katenin může hrát významnou roli. Translokace β-kateninu z adherenských uzlů do jádro může vést ke ztrátě E-kadherinu a následně k EMT. Nukleární β-katenin zřejmě může přímo transkripčně aktivovat cíl spojený s EMT geny, jako je gen E-kadherinu represor SLIMÁK (také známý jako SNAI2 ).[83] Mechanické vlastnosti mikroprostředí nádoru, jako hypoxie, může přispět k přežití CSC a metastatickému potenciálu stabilizací hypoxií indukovatelné faktory prostřednictvím interakcí s ROS (reaktivní formy kyslíku ).[84][85]

Nádorové buňky podstupující EMT mohou být prekurzory pro metastatické rakovinné buňky nebo dokonce metastatické CSC.[86][87] V invazivním okraji karcinom pankreatu, podmnožina CD133+CXCR4+ (receptor pro CXCL12 chemokin také známý jako a SDF1 ligand ) buňky byly definovány. Tyto buňky vykazovaly významně silnější migrační aktivitu než jejich protějšek CD133+CXCR4− buňky, ale oba vykazovaly podobnou schopnost vývoje nádoru.[88] Kromě toho, inhibice CXCR4 receptor snížený metastatický potenciál beze změny tumorigenní kapacity.[89]

Dvoufázový výrazový vzor

U rakoviny prsu CD44+CD24- / nízká buňky jsou detekovatelné v metastatickém pleurálním výpotku.[24] Naopak, zvýšený počet CD24+ buňky byly identifikovány ve vzdálených metastázách u pacientek s rakovinou prsu.[90] Je možné, že CD44+CD24- / nízká buňky zpočátku metastázují a v novém místě mění svůj fenotyp a podléhají omezené diferenciaci.[91] Hypotéza dvoufázového expresního vzoru navrhuje dvě formy rakovinných kmenových buněk - stacionární (SCS) a mobilní (MCS). SCS jsou zabudovány do tkáně a přetrvávají v diferencovaných oblastech po celou dobu progrese nádoru. MCS jsou umístěny na rozhraní nádor-hostitel. Tyto buňky jsou zjevně odvozeny od SCS získáním přechodné EMT (obrázek 7).[92]

Obrázek 7: Koncept migrace rakovinných kmenových buněk (MSC). Stacionární rakovinné kmenové buňky jsou uloženy v časných karcinomech a tyto buňky jsou detekovatelné v diferencované centrální oblasti nádoru. Důležitým krokem k malignitě je indukce epiteliálního mezenchymálního přechodu (EMT) ve stacionárních kmenových buňkách rakoviny (SCS), které se stávají mobilními nebo migrujícími rakovinnými kmenovými buňkami. Kmenové buňky se dělí asymetricky. Jedna dceřiná buňka začne proliferaci a diferenciaci. Zbývající MCS migruje na krátkou vzdálenost, než podstoupí nové asymetrické dělení, nebo se šíří krevními cévami nebo lymfatickými cévami a vytváří metastázu.

Dopady

CSC mají důsledky pro terapii rakoviny, včetně identifikace nemoci, cílů selektivních léků, prevence metastáz a intervenčních strategií.

Léčba

CSC jsou ze své podstaty odolnější chemoterapeutická činidla. K tomu přispívá 5 hlavních faktorů:[93]

1. Jejich výklenek chrání je před kontaktem s velkou koncentrací protinádorových léků.
2. Exprimují různé transmembránové proteiny, jako např MDR1 a BCRP, které pumpují léky z cytoplazmy.
3. Rozdělují se pomalu, jako dospělé kmenové buňky mají tendenci dělat, a proto nejsou zabíjeni chemoterapeutickými látkami, které cílí na rychle se replikující buňky poškozením DNA nebo inhibicí mitózy.
4. Upregulují opravné proteiny poškození DNA.
5. Vyznačují se nadměrnou aktivací antiapoptotických signálních drah.

Po chemoterapii jsou přežívající CSC schopné znovu osídlit nádor a způsobit relaps. Aby se tomu zabránilo, musí se k rakovinovým somatickým buňkám použít další léčba zaměřená na odstranění CSC.

Cílení

Selektivní cílení na CSC může umožnit léčbu agresivních neresekovatelných nádorů a také zabránit metastázám a relapsu. Hypotéza naznačuje, že po eliminaci CSC by rakovina mohla ustoupit kvůli diferenciaci a / nebo buněčné smrti.[Citace je zapotřebí ] Frakce nádorových buněk, které jsou CSC, a proto je třeba je eliminovat, je nejasná.[94]

Studie hledaly konkrétní markery[24] a pro proteomický a genomický podpisy nádorů, které odlišují CSC od ostatních.[95] V roce 2009 vědci tuto sloučeninu identifikovali salinomycin, který selektivně snižuje podíl CSC prsu u myší více než stokrát ve srovnání s Paclitaxel, běžně používané chemoterapeutické činidlo.[96] Některé typy rakovinných buněk mohou léčbu salinomycinem přežít autofagie,[97] přičemž buňky používají kyselé organely jako lysozomy degradovat a recyklovat určité typy bílkovin. Použití inhibitorů autofagie může zabít rakovinné kmenové buňky, které autofagií přežívají.[98]

Receptor alfa-receptoru interleukinu-3 na buněčném povrchu (CD123) je nadměrně exprimován na leukemických kmenových buňkách CD34 + CD38- (LSC) v akutní myeloidní leukémie (AML), ale ne na normální CD34 + CD38- kostní dřeň buňky.[99] Léčba NOD / SCID myší navázaných na AML pomocí CD123 specifických monoklonální protilátka zhoršené LSC naváděné do kostní dřeně a snížená celková repopulace AML buněk včetně podílu LSC u sekundárních myších příjemců.[100]

Studie z roku 2015 obsahovala nanočástice s miR-34a a hydrogenuhličitan amonný a dodali je CSC prostaty v modelu myši. Potom oni ozařoval oblast laserem blízkým infračerveným paprskem. To způsobilo, že nanočástice nabobtnaly třikrát nebo více velikosti, praskly endosomy a rozptýlily RNA v buňce. miR-34a může snížit hladinu CD44.[101][102]

Studie z roku 2018 identifikovala inhibitory rodiny enzymů ALDH1A a ukázala, že mohou selektivně vyčerpávat domnělé rakovinné kmenové buňky v několika buněčných liniích rakoviny vaječníků.[103]

Cesty

The design nových léků pro zacílení na CSC vyžaduje pochopení buněčných mechanismů, které regulují buněčnou proliferaci. První pokroky v této oblasti byly provedeny s hematopoetickými kmenovými buňkami (HSC) a jejich transformovanými protějšky v leukémie onemocnění, u kterého je původ CSC nejlépe pochopen. Kmenové buňky mnoha orgánů sdílejí stejné buněčné dráhy jako HSC odvozené od leukémie.

Normální kmenová buňka mohou být transformovány do CSC prostřednictvím dysregulace proliferace a diferenciace cesty ovládáním nebo indukcí onkoprotein aktivita.

BMI-1

The Skupina Polycomb transkripční represor Bmi-1 byl objeven jako obyčejný onkogen aktivováno v lymfom[104] a později se ukázalo, že reguluje HSC.[105] Role Bmi-1 byla ilustrována v nervových kmenových buňkách.[106] Cesta se zdá být aktivní v CSC z pediatrické mozkové nádory.[107]

Zářez

The Vrubová cesta hraje roli v řízení proliferace kmenových buněk u několika typů buněk, včetně hematopoetických, nervových a prsních[108] SC. Složky této dráhy byly navrženy tak, aby působily jako onkogeny v mléčné žláze[109] a další nádory.

Větev signalizační dráhy Notch, která zahrnuje transkripční faktor Hes3 reguluje řadu kultivovaných buněk s CSC charakteristikami získanými od pacientů s glioblastomem.[110]

Sonic ježek a Wnt

Tyto vývojové cesty jsou SC regulátory.[111][112] Oba Sonic ježek (SHH) a Wnt cesty jsou v nádorech obvykle hyperaktivovány a jsou nezbytné k udržení růstu nádoru. Gli transkripční faktory, které jsou regulovány SHH, však odvozují svůj název od gliomy, kde jsou vysoce vyjádřeni. Stupeň přeslech existuje mezi těmito dvěma cestami a jsou běžně aktivovány společně.[113] Naproti tomu u rakoviny tlustého střeva se zdá, že signalizace ježka antagonizuje Wnt.[114]

K dispozici jsou zvukové blokátory ježků, jako např cyklopamin. Ve vodě rozpustný cyklopamin může být účinnější při léčbě rakoviny. DMAPT, ve vodě rozpustný derivát parthenolid, vyvolává oxidační stres a inhibuje NF-kB signalizace[115] pro AML (leukémii) a pravděpodobně myelom a rakovinu prostaty. Telomeráza je studijní obor fyziologie CSC.[116] GRN163L (Imetelstat ) byl nedávno zahájen ve studiích zaměřených na kmenové buňky myelomu.

Signalizace Wnt se může stát nezávislou na pravidelných podnětech prostřednictvím mutací v následných onkogenech a nádorových supresorových genech, které se trvale aktivují, i když normální receptor nepřijal signál. β-katenin se váže na transkripční faktory, jako je protein TCF4 a v kombinaci molekuly aktivují potřebné geny. LF3 silně inhibuje tuto vazbu in vitro, v buněčných liniích a snížený růst nádoru u myších modelů. Zabránilo replikaci a snížilo jejich schopnost migrovat, aniž by to ovlivnilo zdravé buňky. Po léčbě nezůstaly žádné rakovinné kmenové buňky. Objev byl výsledkem „racionální design léků ", zahrnující AlphaScreens a ELISA technologie.[117]

Reference

  1. ^ A b Sreepadmanabh M, Toley BJ (2018). „Vyšetřování niky rakovinných kmenových buněk pomocí in-vitro 3-D modelů nádorů a mikrofluidik“. Biotechnologické pokroky. 36 (4): 1094–1110. doi:10.1016 / j.biotechadv.2018.03.009. PMID  29559382.
  2. ^ Mukherjee, Siddhartha (2010-10-29). "Cancer Sleeper Cell". New York Times. Citováno 15. července 2014.
  3. ^ Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL (listopad 2001). "Kmenové buňky, rakovina a rakovinové kmenové buňky". Příroda. 414 (6859): 105–11. doi:10.1038/35102167. hdl:2027.42/62862. PMID  11689955.
  4. ^ Heppner GH, Miller BE (1983). „Heterogenita nádoru: biologické důsledky a terapeutické důsledky“. Recenze metastázy rakoviny. 2 (1): 5–23. doi:10.1007 / BF00046903. PMID  6616442.
  5. ^ Bonnet D, Dick JE (červenec 1997). „Lidská akutní myeloidní leukémie je organizována jako hierarchie, která pochází z primitivní krvetvorné buňky“. Přírodní medicína. 3 (7): 730–7. doi:10,1038 / nm0797-730. PMID  9212098.
  6. ^ A b C Beck B, Blanpain C (2013), „Odhalení potenciálu rakovinných kmenových buněk“, Nat Rev Cancer, 13 (10): 727–38, doi:10.1038 / nrc3597, PMID  24060864
  7. ^ Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ (září 2009). „Heterogenita u rakoviny: rakovinové kmenové buňky versus klonální evoluce“. Buňka. 138 (5): 822–9. doi:10.1016 / j.cell.2009.08.017. PMID  19737509.
  8. ^ A b C d Wang W, Quan Y, Fu Q, Liu Y, Liang Y, Wu J, Yang G, Luo C, Ouyang Q, Wang Y (2014), „Dynamika mezi subpopulacemi rakovinných buněk odhaluje model koordinující hierarchické i stochastické koncepty“ , PLOS ONE, 9 (1): e84654, Bibcode:2014PLoSO ... 984654W, doi:10.1371 / journal.pone.0084654, PMC  3886990, PMID  24416258
  9. ^ Kreso A, Dick JE (2014), „Evoluce modelu rakovinných kmenových buněk“, Buňková kmenová buňka, 14 (3): 275–91, doi:10.1016 / j.stem.2014.02.006, PMID  24607403
  10. ^ Barabé F, Kennedy JA, Hope KJ, Dick JE (duben 2007). "Modelování zahájení a progrese lidské akutní leukémie u myší". Věda. 316 (5824): 600–4. Bibcode:2007Sci ... 316..600B. doi:10.1126 / science.1139851. PMID  17463288.
  11. ^ Nowell PC (říjen 1976). „Klonální vývoj populací nádorových buněk“. Věda. 194 (4260): 23–8. Bibcode:1976Sci ... 194 ... 23N. doi:10.1126 / science.959840. PMID  959840.
  12. ^ Clark EA, Golub TR, Lander ES, Hynes RO (srpen 2000). „Genomická analýza metastáz odhaluje zásadní roli RhoC“. Příroda. 406 (6795): 532–5. doi:10.1038/35020106. PMID  10952316.
  13. ^ Cabrera MC, Hollingsworth RE, Hurt EM (2015), „plasticita rakovinných kmenových buněk a hierarchie nádorů“, Svět J Kmenové buňky, 7 (1): 27–36, doi:10,4252 / wjsc.v7.i1.27, PMC  4300934, PMID  25621103
  14. ^ A b Gupta PB, Chaffer CL, Weinberg RA (září 2009). „Rakovinové kmenové buňky: přelud nebo realita?“. Přírodní medicína. 15 (9): 1010–2. doi:10,1038 / nm0909-1010. PMID  19734877.[trvalý mrtvý odkaz ]>
  15. ^ Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, Fullen DR, Johnson TM, Morrison SJ (prosinec 2008). "Efektivní tvorba nádoru jednotlivými buňkami lidského melanomu". Příroda. 456 (7222): 593–8. Bibcode:2008Natur.456..593Q. doi:10.1038 / nature07567. PMC  2597380. PMID  19052619.
  16. ^ Ichiryu N, Fairchild PJ (2013). "Imunitní výsada kmenových buněk". V Zavazava N (ed.). Imunobiologie embryonálních kmenových buněk. Metody v molekulární biologii. 1029. s. 1–16. doi:10.1007/978-1-62703-478-4_1. ISBN  978-1-62703-477-7. PMID  23756938.
  17. ^ Maccalli C, Volontè A, Cimminiello C, Parmiani G (únor 2014). "Imunologie rakovinných kmenových buněk u solidních nádorů. Přehled". European Journal of Cancer. 50 (3): 649–55. doi:10.1016 / j.ejca.2013.11.014. PMID  24333096.
  18. ^ A b Bruttel VS, Wischhusen J (2014). „Imunologie proti kmenovým buňkám rakoviny: klíč k porozumění tumorigenezi a imunitnímu úniku z nádoru?“. Hranice v imunologii. 5: 360. doi:10.3389 / fimmu.2014.00360. PMC  4114188. PMID  25120546.
  19. ^ Hayflick L (březen 1965). "Omezená životnost kmenů lidských diploidních buněk in vitro". Experimentální výzkum buněk. 37 (3): 614–36. doi:10.1016/0014-4827(65)90211-9. PMID  14315085.
  20. ^ A b C Kapota D, Dick JE (Červenec 1997). „Lidská akutní myeloidní leukémie je organizována jako hierarchie, která pochází z primitivní krvetvorné buňky“. Přírodní medicína. 3 (7): 730–7. doi:10,1038 / nm0797-730. PMID  9212098.
  21. ^ Ignatova TN, Kukekov VG, Laywell ED, Suslov ON, Vrionis FD, Steindler DA (září 2002). "Lidské kortikální gliové nádory obsahují nervové kmenové buňky exprimující astrogliální a neuronální markery in vitro". Glia. 39 (3): 193–206. doi:10,1002 / glia.10094. PMID  12203386.
  22. ^ Sundar SJ, Hsieh JK, Manjila S, Lathia JD, Sloan A (prosinec 2014). "Úloha rakovinných kmenových buněk v glioblastomu". Neurochirurgické zaostření. 37 (6): E6. doi:10.3171 / 2014.9 FOCUS14494. PMID  25434391.
  23. ^ Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J, Dirks PB (září 2003). „Identifikace rakovinné kmenové buňky v lidských mozkových nádorech“. Výzkum rakoviny. 63 (18): 5821–8. PMID  14522905.
  24. ^ A b C Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF (duben 2003). „Prospektivní identifikace tumorigenních buněk rakoviny prsu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (7): 3983–8. Bibcode:2003PNAS..100.3983A. doi:10.1073 / pnas.0530291100. PMC  153034. PMID  12629218.
  25. ^ A b C O'Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE (leden 2007). "Lidská buňka rakoviny tlustého střeva schopná zahájit růst nádoru u imunodeficientních myší". Příroda. 445 (7123): 106–10. Bibcode:2007 Natur.445..106O. doi:10.1038 / nature05372. PMID  17122772.
  26. ^ Zhang S, Balch C, Chan MW, Lai HC, Matei D, Schilder JM, Yan PS, Huang TH, Nephew KP (červen 2008). „Identifikace a charakterizace buněk iniciujících rakovinu vaječníků z primárních lidských nádorů“. Výzkum rakoviny. 68 (11): 4311–20. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-0364. PMC  2553722. PMID  18519691.
  27. ^ Alvero AB, Chen R, Fu HH, Montagna M, Schwartz PE, Rutherford T, Silasi DA, Steffensen KD, Waldstrom M, Visintin I, Mor G (leden 2009). „Molekulární fenotypizace kmenových buněk rakoviny vaječníků odkrývá mechanismy opravy a chemorezistence“. Buněčný cyklus. 8 (1): 158–66. doi:10,4161 / cc.8.1.7533. PMC  3041590. PMID  19158483.
  28. ^ Li C, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang L, Adsay V, Wicha M, Clarke MF, Simeone DM (únor 2007). "Identifikace kmenových buněk rakoviny pankreatu". Výzkum rakoviny. 67 (3): 1030–7. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2030. PMID  17283135.
  29. ^ Maitland NJ, Collins AT (červen 2008). „Kmenové buňky rakoviny prostaty: nový cíl terapie“. Journal of Clinical Oncology. 26 (17): 2862–70. doi:10.1200 / JCO.2007.15.1472. PMID  18539965.
  30. ^ Lang SH, Frame FM, Collins AT (leden 2009). "Kmenové buňky rakoviny prostaty". The Journal of Pathology. 217 (2): 299–306. doi:10,1002 / cesta 2478. PMC  2673349. PMID  19040209.
  31. ^ Schatton T, Murphy GF, Frank NY, Yamaura K, Waaga-Gasser AM, Gasser M, Zhan Q, Jordan S, Duncan LM, Weishaupt C, Fuhlbrigge RC, Kupper TS, Sayegh MH, Frank MH (leden 2008). "Identifikace buněk iniciujících lidské melanomy". Příroda. 451 (7176): 345–9. Bibcode:2008Natur.451..345S. doi:10.1038 / nature06489. PMC  3660705. PMID  18202660.
  32. ^ Boiko AD, Razorenova OV, van de Rijn M, Swetter SM, Johnson DL, Ly DP, Butler PD, Yang GP, Joshua B, Kaplan MJ, Longaker MT, Weissman IL (červenec 2010). „Lidské buňky vyvolávající melanom exprimují receptor nervového růstového faktoru nervového hřebenu CD271“. Příroda. 466 (7302): 133–7. Bibcode:2010Natur.466..133B. doi:10.1038 / nature09161. PMC  2898751. PMID  20596026.
  33. ^ Schmidt P, Kopecký C, Hombach A, Zigrino P, Mauch C, Abken H (únor 2011). "Eradication of melanomas by targeted elimination of a minor subset of tumor cells". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (6): 2474–9. Bibcode:2011PNAS..108.2474S. doi:10.1073/pnas.1009069108. PMC  3038763. PMID  21282657.
  34. ^ Civenni G, Walter A, Kobert N, Mihic-Probst D, Zipser M, Belloni B, Seifert B, Moch H, Dummer R, van den Broek M, Sommer L (April 2011). "Human CD271-positive melanoma stem cells associated with metastasis establish tumor heterogeneity and long-term growth". Výzkum rakoviny. 71 (8): 3098–109. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3997. PMID  21393506.
  35. ^ Matsui W, Huff CA, Wang Q, Malehorn MT, Barber J, Tanhehco Y, Smith BD, Civin CI, Jones RJ (March 2004). "Characterization of clonogenic multiple myeloma cells". Krev. 103 (6): 2332–6. doi:10.1182/blood-2003-09-3064. PMC  3311914. PMID  14630803.
  36. ^ Matsui W, Wang Q, Barber JP, Brennan S, Smith BD, Borrello I, McNiece I, Lin L, Ambinder RF, Peacock C, Watkins DN, Huff CA, Jones RJ (January 2008). "Clonogenic multiple myeloma progenitors, stem cell properties, and drug resistance". Výzkum rakoviny. 68 (1): 190–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-3096. PMC  2603142. PMID  18172311.
  37. ^ Colmont CS, Benketah A, Reed SH, Hawk NV, Telford WG, Ohyama M, Udey MC, Yee CL, Vogel JC, Patel GK (January 2013). "CD200-expressing human basal cell carcinoma cells initiate tumor growth". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (4): 1434–9. Bibcode:2013PNAS..110.1434C. doi:10.1073/pnas.1211655110. PMC  3557049. PMID  23292936.
  38. ^ Patel GK, Yee CL, Terunuma A, Telford WG, Voong N, Yuspa SH, Vogel JC (February 2012). "Identification and characterization of tumor-initiating cells in human primary cutaneous squamous cell carcinoma". The Journal of Investigative Dermatology. 132 (2): 401–9. doi:10.1038/jid.2011.317. PMC  3258300. PMID  22011906.
  39. ^ Preziosi, Luigi (2003). Cancer Modelling and Simulation. Boca Raton: CRC Press. ISBN  978-1-58488-361-6.
  40. ^ Ganguly R, Puri IK (Únor 2006). „Matematický model pro hypotézu kmenových buněk rakoviny“. Proliferace buněk. 39 (1): 3–14. doi:10.1111 / j.1365-2184.2006.00369.x. PMC  6495990. PMID  16426418.
  41. ^ Ganguly R, Puri IK (Červen 2007). "Mathematical model for chemotherapeutic drug efficacy in arresting tumour growth based on the cancer stem cell hypothesis". Proliferace buněk. 40 (3): 338–54. doi:10.1111/j.1365-2184.2007.00434.x. PMC  6496895. PMID  17531079.
  42. ^ Wang Y, Yang J, Zheng H, Tomasek GJ, Zhang P, McKeever PE, Lee EY, Zhu Y (June 2009). "Expression of mutant p53 proteins implicates a lineage relationship between neural stem cells and malignant astrocytic glioma in a murine model". Rakovinová buňka. 15 (6): 514–26. doi:10.1016/j.ccr.2009.04.001. PMC  2721466. PMID  19477430.
  43. ^ López-Lázaro M (01.01.2015). „Migrační schopnost kmenových buněk může vysvětlit existenci rakoviny neznámého primárního místa. Přehodnocení metastázy“. Onkologické vědy. 2 (5): 467–75. doi:10.18632 / oncoscience.159. PMC  4468332. PMID  26097879.
  44. ^ López-Lázaro M (2015-08-18). "Stem cell division theory of cancer". Buněčný cyklus. 14 (16): 2547–8. doi:10.1080/15384101.2015.1062330. PMC  5242319. PMID  26090957.
  45. ^ Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, Visvader J, Weissman IL, Wahl GM (October 2006). "Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells". Výzkum rakoviny. 66 (19): 9339–44. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3126. PMID  16990346.
  46. ^ Golebiewska A, Brons NH, Bjerkvig R, Niclou SP (February 2011). "Critical appraisal of the side population assay in stem cell and cancer stem cell research". Buňková kmenová buňka. 8 (2): 136–47. doi:10.1016/j.stem.2011.01.007. PMID  21295271.
  47. ^ A b Scharenberg CW, Harkey MA, Torok-Storb B (January 2002). "The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors". Krev. 99 (2): 507–12. doi:10.1182/blood.V99.2.507. PMID  11781231.
  48. ^ Pastrana E, Silva-Vargas V, Doetsch F (May 2011). "Eyes wide open: a critical review of sphere-formation as an assay for stem cells". Buňková kmenová buňka. 8 (5): 486–98. doi:10.1016/j.stem.2011.04.007. PMC  3633588. PMID  21549325.
  49. ^ Nicolis SK (February 2007). "Cancer stem cells and "stemness" genes in neuro-oncology". Neurobiologie nemocí. 25 (2): 217–29. doi:10.1016/j.nbd.2006.08.022. PMID  17141509.
  50. ^ Yadav UP, Singh T, Kumar P, Sharma P, Kaur H, Sharma S, Singh S, Kumar S, and Mehta K (2020). "Metabolic Adaptations in Cancer Stem Cells". Hranice v onkologii (Metabolic Plasticity of Cancer). doi:10.3389/fonc.2020.01010.
  51. ^ Kim YS, Kaidina AM, Chiang JH, Yarygin KN, Lupatov AY (2017). "Cancer stem cell molecular markers verified in vivo". Biochem. Moscow Suppl. Ser. B. 11 (1): 43–54. doi:10.1134/S1990750817010036.
  52. ^ A b Meng E, Mitra A, Tripathi K, Finan MA, Scalici J, McClellan S, Madeira da Silva L, Reed E, Shevde LA, Palle K, Rocconi RP (September 12, 2014). "ALDH1A1 maintains ovarian cancer stem cell-like properties by altered regulation of cell cycle checkpoint and DNA repair network signaling". PLOS ONE. 9 (9): e107142. doi:10.1371/journal.pone.0107142. PMC  4162571. PMID  25216266.
  53. ^ Visvader JE, Lindeman GJ (October 2008). "Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions". Recenze přírody. Rakovina. 8 (10): 755–68. doi:10.1038/nrc2499. PMID  18784658.
  54. ^ Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF (April 2003). „Prospektivní identifikace tumorigenních buněk rakoviny prsu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (7): 3983–8. Bibcode:2003PNAS..100.3983A. doi:10.1073 / pnas.0530291100. PMC  153034. PMID  12629218.
  55. ^ Hirschmann-Jax C, Foster AE, Wulf GG, Nuchtern JG, Jax TW, Gobel U, Goodell MA, Brenner MK (September 2004). "A distinct "side population" of cells with high drug efflux capacity in human tumor cells". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (39): 14228–33. Bibcode:2004PNAS..10114228H. doi:10.1073/pnas.0400067101. PMC  521140. PMID  15381773.
  56. ^ Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, Monville F, Dutcher J, Brown M, Jacquemier J, Viens P, Kleer CG, Liu S, Schott A, Hayes D, Birnbaum D, Wicha MS, Dontu G (November 2007). "ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome". Buňková kmenová buňka. 1 (5): 555–67. doi:10.1016/j.stem.2007.08.014. PMC  2423808. PMID  18371393.
  57. ^ Pece S, Tosoni D, Confalonieri S, Mazzarol G, Vecchi M, Ronzoni S, Bernard L, Viale G, Pelicci PG, Di Fiore PP (January 2010). "Biological and molecular heterogeneity of breast cancers correlates with their cancer stem cell content". Buňka. 140 (1): 62–73. doi:10.1016/j.cell.2009.12.007. PMID  20074520.
  58. ^ Deng S, Yang X, Lassus H, Liang S, Kaur S, Ye Q, Li C, Wang LP, Roby KF, Orsulic S, Connolly DC, Zhang Y, Montone K, Bützow R, Coukos G, Zhang L (April 2010). Cao Y (ed.). "Distinct expression levels and patterns of stem cell marker, aldehyde dehydrogenase isoform 1 (ALDH1), in human epithelial cancers". PLOS ONE. 5 (4): e10277. Bibcode:2010PLoSO...510277D. doi:10.1371/journal.pone.0010277. PMC  2858084. PMID  20422001.
  59. ^ Meyer MJ, Fleming JM, Lin AF, Hussnain SA, Ginsburg E, Vonderhaar BK (June 2010). "CD44posCD49fhiCD133/2hi defines xenograft-initiating cells in estrogen receptor-negative breast cancer". Výzkum rakoviny. 70 (11): 4624–33. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3619. PMC  4129519. PMID  20484027.
  60. ^ Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, Henkelman RM, Cusimano MD, Dirks PB (November 2004). "Identification of human brain tumour initiating cells". Příroda. 432 (7015): 396–401. Bibcode:2004Natur.432..396S. doi:10.1038/nature03128. PMID  15549107.
  61. ^ Son MJ, Woolard K, Nam DH, Lee J, Fine HA (May 2009). "SSEA-1 is an enrichment marker for tumor-initiating cells in human glioblastoma". Buňková kmenová buňka. 4 (5): 440–52. doi:10.1016/j.stem.2009.03.003. PMC  7227614. PMID  19427293.
  62. ^ A b Mazzoleni S, Politi LS, Pala M, Cominelli M, Franzin A, Sergi Sergi L, Falini A, De Palma M, Bulfone A, Poliani PL, Galli R (October 2010). "Epidermal growth factor receptor expression identifies functionally and molecularly distinct tumor-initiating cells in human glioblastoma multiforme and is required for gliomagenesis". Výzkum rakoviny. 70 (19): 7500–13. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2353. PMID  20858720.
  63. ^ Anido J, Sáez-Borderías A, Gonzàlez-Juncà A, Rodón L, Folch G, Carmona MA, Prieto-Sánchez RM, Barba I, Martínez-Sáez E, Prudkin L, Cuartas I, Raventós C, Martínez-Ricarte F, Poca MA, García-Dorado D, Lahn MM, Yingling JM, Rodón J, Sahuquillo J, Baselga J, Seoane J (December 2010). "TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44(high)/Id1(high) Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma". Rakovinová buňka. 18 (6): 655–68. doi:10.1016/j.ccr.2010.10.023. PMID  21156287.
  64. ^ A b Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Cho RW, Hoey T, Gurney A, Huang EH, Simeone DM, Shelton AA, Parmiani G, Castelli C, Clarke MF (June 2007). "Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (24): 10158–63. Bibcode:2007PNAS..10410158D. doi:10.1073/pnas.0703478104. PMC  1891215. PMID  17548814.
  65. ^ Wilson BJ, Schatton T, Zhan Q, Gasser M, Ma J, Saab KR, Schanche R, Waaga-Gasser AM, Gold JS, Huang Q, Murphy GF, Frank MH, Frank NY (August 2011). "ABCB5 identifies a therapy-refractory tumor cell population in colorectal cancer patients". Výzkum rakoviny. 71 (15): 5307–16. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0221. PMC  3395026. PMID  21652540.
  66. ^ Odoux C, Fohrer H, Hoppo T, Guzik L, Stolz DB, Lewis DW, Gollin SM, Gamblin TC, Geller DA, Lagasse E (September 2008). "A stochastic model for cancer stem cell origin in metastatic colon cancer". Výzkum rakoviny. 68 (17): 6932–41. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5779. PMC  2562348. PMID  18757407.
  67. ^ Huang EH, Hynes MJ, Zhang T, Ginestier C, Dontu G, Appelman H, Fields JZ, Wicha MS, Boman BM (April 2009). "Aldehyde dehydrogenase 1 is a marker for normal and malignant human colonic stem cells (SC) and tracks SC overpopulation during colon tumorigenesis". Výzkum rakoviny. 69 (8): 3382–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4418. PMC  2789401. PMID  19336570.
  68. ^ Kemper K, Sprick MR, de Bree M, Scopelliti A, Vermeulen L, Hoek M, Zeilstra J, Pals ST, Mehmet H, Stassi G, Medema JP (January 2010). "The AC133 epitope, but not the CD133 protein, is lost upon cancer stem cell differentiation". Výzkum rakoviny. 70 (2): 719–29. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1820. PMID  20068153.
  69. ^ Liu C, Kelnar K, Liu B, Chen X, Calhoun-Davis T, Li H, Patrawala L, Yan H, Jeter C, Honorio S, Wiggins JF, Bader AG, Fagin R, Brown D, Tang DG (February 2011). "The microRNA miR-34a inhibits prostate cancer stem cells and metastasis by directly repressing CD44". Přírodní medicína. 17 (2): 211–5. doi:10.1038/nm.2284. PMC  3076220. PMID  21240262.
  70. ^ Ho MM, Ng AV, Lam S, Hung JY (May 2007). "Side population in human lung cancer cell lines and tumors is enriched with stem-like cancer cells". Výzkum rakoviny. 67 (10): 4827–33. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3557. PMID  17510412.
  71. ^ Patrawala L, Calhoun T, Schneider-Broussard R, Li H, Bhatia B, Tang S, Reilly JG, Chandra D, Zhou J, Claypool K, Coghlan L, Tang DG (March 2006). "Highly purified CD44+ prostate cancer cells from xenograft human tumors are enriched in tumorigenic and metastatic progenitor cells". Onkogen. 25 (12): 1696–708. doi:10.1038/sj.onc.1209327. PMID  16449977.
  72. ^ Dubrovska A, Kim S, Salamone RJ, Walker JR, Maira SM, García-Echeverría C, Schultz PG, Reddy VA (January 2009). "The role of PTEN/Akt/PI3K signaling in the maintenance and viability of prostate cancer stem-like cell populations". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (1): 268–73. Bibcode:2009PNAS..106..268D. doi:10.1073/pnas.0810956106. PMC  2629188. PMID  19116269.
  73. ^ Rajasekhar VK, Studer L, Gerald W, Socci ND, Scher HI (January 2011). "Tumour-initiating stem-like cells in human prostate cancer exhibit increased NF-κB signalling". Příroda komunikace. 2 (1): 162. Bibcode:2011NatCo...2..162R. doi:10.1038/ncomms1159. PMC  3105310. PMID  21245843.
  74. ^ Li T, Su Y, Mei Y, Leng Q, Leng B, Liu Z, Stass SA, Jiang F (February 2010). "ALDH1A1 is a marker for malignant prostate stem cells and predictor of prostate cancer patients' outcome". Laboratorní vyšetřování; Journal of Technical Methods and Pathology. 90 (2): 234–44. doi:10.1038/labinvest.2009.127. PMC  3552330. PMID  20010854.
  75. ^ Eramo A, Lotti F, Sette G, Pilozzi E, Biffoni M, Di Virgilio A, Conticello C, Ruco L, Peschle C, De Maria R (March 2008). "Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population". Buněčná smrt a diferenciace. 15 (3): 504–14. doi:10.1038/sj.cdd.4402283. PMID  18049477.
  76. ^ Sullivan JP, Spinola M, Dodge M, Raso MG, Behrens C, Gao B, Schuster K, Shao C, Larsen JE, Sullivan LA, Honorio S, Xie Y, Scaglioni PP, DiMaio JM, Gazdar AF, Shay JW, Wistuba II, Minna JD (December 2010). "Aldehyde dehydrogenase activity selects for lung adenocarcinoma stem cells dependent on notch signaling". Výzkum rakoviny. 70 (23): 9937–48. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0881. PMC  3058307. PMID  21118965.
  77. ^ Leung EL, Fiscus RR, Tung JW, Tin VP, Cheng LC, Sihoe AD, Fink LM, Ma Y, Wong MP (November 2010). Jin DY (ed.). "Non-small cell lung cancer cells expressing CD44 are enriched for stem cell-like properties". PLOS ONE. 5 (11): e14062. Bibcode:2010PLoSO...514062L. doi:10.1371/journal.pone.0014062. PMC  2988826. PMID  21124918.
  78. ^ Damelin M, Geles KG, Follettie MT, Yuan P, Baxter M, Golas J, DiJoseph JF, Karnoub M, Huang S, Diesl V, Behrens C, Choe SE, Rios C, Gruzas J, Sridharan L, Dougher M, Kunz A, Hamann PR, Evans D, Armellino D, Khandke K, Marquette K, Tchistiakova L, Boghaert ER, Abraham RT, Wistuba II, Zhou BB (June 2011). "Delineation of a cellular hierarchy in lung cancer reveals an oncofetal antigen expressed on tumor-initiating cells". Výzkum rakoviny. 71 (12): 4236–46. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3919. PMID  21540235.
  79. ^ Gonzalez-Villarreal CA, Quiroz-Reyes AG, Islas JF, Garza-Treviño EN (2020-08-20). "Colorectal Cancer Stem Cells in the Progression to Liver Metastasis". Hranice v onkologii. 10: 1511. doi:10.3389/fonc.2020.01511. PMC  7468493. PMID  32974184.
  80. ^ Thiery JP (June 2002). "Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression". Recenze přírody. Rakovina. 2 (6): 442–54. doi:10.1038/nrc822. PMID  12189386.
  81. ^ Angerer LM, Angerer RC (June 1999). "Regulative development of the sea urchin embryo: signalling cascades and morphogen gradients". Semináře z buněčné a vývojové biologie. 10 (3): 327–34. doi:10.1006/scdb.1999.0292. PMID  10441547.
  82. ^ Mani SA, Yang J, Brooks M, Schwaninger G, Zhou A, Miura N, Kutok JL, Hartwell K, Richardson AL, Weinberg RA (June 2007). "Mesenchyme Forkhead 1 (FOXC2) plays a key role in metastasis and is associated with aggressive basal-like breast cancers". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (24): 10069–74. Bibcode:2007PNAS..10410069M. doi:10.1073/pnas.0703900104. PMC  1891217. PMID  17537911.
  83. ^ Conacci-Sorrell M, Simcha I, Ben-Yedidia T, Blechman J, Savagner P, Ben-Ze'ev A (November 2003). "Autoregulation of E-cadherin expression by cadherin-cadherin interactions: the roles of beta-catenin signaling, Slug, and MAPK". The Journal of Cell Biology. 163 (4): 847–57. doi:10.1083/jcb.200308162. PMC  2173691. PMID  14623871.
  84. ^ Comito G, Calvani M, Giannoni E, Bianchini F, Calorini L, Torre E, Migliore C, Giordano S, Chiarugi P (August 2011). "HIF-1α stabilization by mitochondrial ROS promotes Met-dependent invasive growth and vasculogenic mimicry in melanoma cells". Radikální biologie a medicína zdarma. 51 (4): 893–904. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.042. hdl:2158/496457. PMID  21703345.
  85. ^ Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (srpen 2016). „Dopad fyzického mikroprostředí na progresi a metastázy nádoru“. Aktuální názor na biotechnologie. 40: 41–48. doi:10.1016 / j.copbio.2016.02.007. PMC  4975620. PMID  26938687.
  86. ^ Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, Bramley AH, Vincent L, Costa C, et al. (Prosinec 2005). "VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche". Příroda. 438 (7069): 820–7. Bibcode:2005Natur.438..820K. doi:10.1038/nature04186. PMC  2945882. PMID  16341007.
  87. ^ Gonzalez-Villarreal CA, Quiroz-Reyes AG, Islas JF, Garza-Treviño EN (2020-08-20). "Colorectal Cancer Stem Cells in the Progression to Liver Metastasis". Hranice v onkologii. 10: 1511. doi:10.3389/fonc.2020.01511. PMC  7468493. PMID  32974184.
  88. ^ Hermann PC, Huber SL, Herrler T, Aicher A, Ellwart JW, Guba M, et al. (Září 2007). "Distinct populations of cancer stem cells determine tumor growth and metastatic activity in human pancreatic cancer". Buňková kmenová buňka. 1 (3): 313–23. doi:10.1016 / j.stem.2007.06.002. PMID  18371365.
  89. ^ Yang ZF, Ho DW, Ng MN, Lau CK, Yu WC, Ngai P, et al. (Únor 2008). "Significance of CD90+ cancer stem cells in human liver cancer". Rakovinová buňka. 13 (2): 153–66. doi:10.1016/j.ccr.2008.01.013. PMID  18242515.
  90. ^ Shipitsin M, Campbell LL, Argani P, Weremowicz S, Bloushtain-Qimron N, Yao J, Nikolskaya T, Serebryiskaya T, Beroukhim R, Hu M, Halushka MK, Sukumar S, Parker LM, Anderson KS, Harris LN, Garber JE, Richardson AL, Schnitt SJ, Nikolsky Y, Gelman RS, Polyak K (March 2007). "Molecular definition of breast tumor heterogeneity". Rakovinová buňka. 11 (3): 259–73. doi:10.1016/j.ccr.2007.01.013. PMID  17349583.
  91. ^ Shmelkov SV, Butler JM, Hooper AT, Hormigo A, Kushner J, Milde T, St Clair R, Baljevic M, White I, Jin DK, Chadburn A, Murphy AJ, Valenzuela DM, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, D'Angelica M, Kemeny N, Lyden D, Rafii S (June 2008). "CD133 expression is not restricted to stem cells, and both CD133+ and CD133- metastatic colon cancer cells initiate tumors". The Journal of Clinical Investigation. 118 (6): 2111–20. doi:10.1172/JCI34401. PMC  2391278. PMID  18497886.
  92. ^ Brabletz T, Jung A, Spaderna S, Hlubek F, Kirchner T (September 2005). "Opinion: migrating cancer stem cells - an integrated concept of malignant tumour progression". Recenze přírody. Rakovina. 5 (9): 744–9. doi:10.1038/nrc1694. PMID  16148886.
  93. ^ Zhao J (2016). "Cancer stem cells and chemoresistance: The smartest survives the raid". Pharmacol Ther. 160: 145–58. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.02.008. PMC  4808328. PMID  26899500.
  94. ^ Dirks P (July 2010). "Cancer stem cells: Invitation to a second round". Příroda. 466 (7302): 40–1. Bibcode:2010Natur.466...40D. doi:10.1038/466040a. PMID  20596007.
  95. ^ Haskins WE, Eedala S, Jadhav YL, Labhan MS, Pericherla VC, Perlman EJ (May 2012). "Insights on neoplastic stem cells from gel-based proteomics of childhood germ cell tumors". Dětská krev a rakovina. 58 (5): 722–8. doi:10.1002/pbc.23282. PMC  3204330. PMID  21793190.
  96. ^ Gupta PB, Onder TT, Jiang G, Tao K, Kuperwasser C, Weinberg RA, Lander ES (August 2009). "Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening". Buňka. 138 (4): 645–659. doi:10.1016/j.cell.2009.06.034. PMC  4892125. PMID  19682730.
  97. ^ Jangamreddy JR, Ghavami S, Grabarek J, Kratz G, Wiechec E, Fredriksson BA, Rao Pariti RK, Cieślar-Pobuda A, Panigrahi S, Łos MJ (September 2013). "Salinomycin induces activation of autophagy, mitophagy and affects mitochondrial polarity: differences between primary and cancer cells". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1833 (9): 2057–69. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.04.011. PMID  23639289.
  98. ^ Vlahopoulos S, Critselis E, Voutsas IF, Perez SA, Moschovi M, Baxevanis CN, Chrousos GP (2014). "New use for old drugs? Prospective targets of chloroquines in cancer therapy". Aktuální drogové cíle. 15 (9): 843–51. doi:10.2174/1389450115666140714121514. PMID  25023646.
  99. ^ Jordan CT, Upchurch D, Szilvassy SJ, Guzman ML, Howard DS, Pettigrew AL, Meyerrose T, Rossi R, Grimes B, Rizzieri DA, Luger SM, Phillips GL (October 2000). "The interleukin-3 receptor alpha chain is a unique marker for human acute myelogenous leukemia stem cells". Leukémie. 14 (10): 1777–84. doi:10.1038/sj.leu.2401903. PMID  11021753.
  100. ^ Jin L, Lee EM, Ramshaw HS, Busfield SJ, Peoppl AG, Wilkinson L, Guthridge MA, Thomas D, Barry EF, Boyd A, Gearing DP, Vairo G, Lopez AF, Dick JE, Lock RB (July 2009). "Monoclonal antibody-mediated targeting of CD123, IL-3 receptor alpha chain, eliminates human acute myeloid leukemic stem cells". Buňková kmenová buňka. 5 (1): 31–42. doi:10.1016/j.stem.2009.04.018. PMID  19570512.
  101. ^ "'Nanobombs' that blow up cancer cells | KurzweilAI". www.kurzweilai.net. 2015-12-07. Citováno 2016-02-20.
  102. ^ Wang H, Agarwal P, Zhao S, Yu J, Lu X, He X (January 2016). "A Near-Infrared Laser-Activated "Nanobomb" for Breaking the Barriers to MicroRNA Delivery". Pokročilé materiály. 28 (2): 347–55. doi:10.1002/adma.201504263. PMID  26567892.
  103. ^ Huddle BC, Grimley E, Buchman CD, Chtcherbinine M, Debnath B, Mehta P, Yang K, Morgan CA, Li S, Felton JA, Sun D, Metha G, Neamati N, Buckanovich RJ, Hurley TD, Larsen SD (2018). "Structure-Based Optimization of a Novel Class of Aldehyde Dehydrogenase 1A (ALDH1A) Subfamily-Selective Inhibitors as Potential Adjuncts to Ovarian Cancer Chemotherapy". J Med Chem. 61 (19): 8754–8773. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00930. PMC  6477540. PMID  30221940.
  104. ^ Haupt Y, Bath ML, Harris AW, Adams JM (November 1993). "bmi-1 transgene induces lymphomas and collaborates with myc in tumorigenesis". Onkogen. 8 (11): 3161–4. PMID  8414519.
  105. ^ Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF (May 2003). "Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells" (PDF). Příroda. 423 (6937): 302–5. Bibcode:2003Natur.423..302P. doi:10.1038/nature01587. hdl:2027.42/62508. PMID  12714971.
  106. ^ Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ (October 2003). "Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation". Příroda. 425 (6961): 962–7. Bibcode:2003Natur.425..962M. doi:10.1038/nature02060. PMC  2614897. PMID  14574365.
  107. ^ Hemmati HD, Nakano I, Lazareff JA, Masterman-Smith M, Geschwind DH, Bronner-Fraser M, Kornblum HI (December 2003). "Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (25): 15178–83. Bibcode:2003PNAS..10015178H. doi:10.1073/pnas.2036535100. PMC  299944. PMID  14645703.
  108. ^ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). "Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells". Výzkum rakoviny prsu. 6 (6): R605–15. doi:10.1186/bcr920. PMC  1064073. PMID  15535842.
  109. ^ Diévart A, Beaulieu N, Jolicoeur P (October 1999). "Involvement of Notch1 in the development of mouse mammary tumors". Onkogen. 18 (44): 5973–81. doi:10.1038/sj.onc.1202991. PMID  10557086.
  110. ^ Park DM, Jung J, Masjkur J, Makrogkikas S, Ebermann D, Saha S, Rogliano R, Paolillo N, Pacioni S, McKay RD, Poser S, Androutsellis-Theotokis A (2013). „Hes3 reguluje počet buněk v kulturách z multiformního glioblastomu s charakteristikami kmenových buněk“. Vědecké zprávy. 3: 1095. Bibcode:2013NatSR...3E1095P. doi:10.1038 / srep01095. PMC  3566603. PMID  23393614.
  111. ^ Milosevic, V. et al. Wnt/IL-1β/IL-8 autocrine circuitries control chemoresistancein mesothelioma initiating cells by inducing ABCB5.Int. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  112. ^ Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM (November 2004). "Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis". Příroda. 432 (7015): 324–31. Bibcode:2004Natur.432..324B. doi:10.1038/nature03100. PMID  15549094.
  113. ^ Zhou BP, Hung MC (June 2005). "Wnt, hedgehog and snail: sister pathways that control by GSK-3beta and beta-Trcp in the regulation of metastasis". Buněčný cyklus. 4 (6): 772–6. doi:10.4161/cc.4.6.1744. PMID  15917668.
  114. ^ Akiyoshi T, Nakamura M, Koga K, Nakashima H, Yao T, Tsuneyoshi M, Tanaka M, Katano M (July 2006). "Gli1, downregulated in colorectal cancers, inhibits proliferation of colon cancer cells involving Wnt signalling activation". Střevo. 55 (7): 991–9. doi:10.1136/gut.2005.080333. PMC  1856354. PMID  16299030.
  115. ^ She M, Chen X (January 2009). "Targeting Signal Pathways active in Cancer Stem Cells to Overcome Drug Resistance". Zhongguo Fei AI Za Zhi = Chinese Journal of Lung Cancer. 12 (1): 3–7. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.01.001. PMID  20712949.
  116. ^ Bollmann FM (August 2008). "The many faces of telomerase: emerging extratelomeric effects". BioEssays. 30 (8): 728–32. doi:10.1002/bies.20793. PMID  18623070.
  117. ^ Hodge R (2016-01-25). "Hacking the programs of cancer stem cells". medicalxpress.com. Medical Express. Citováno 2016-02-12.

Další čtení