O-GlcNAc - O-GlcNAc

Ó-GlcNAc je posttranslační modifikace nalezená na serinových a threoninových zbytcích definovaných β-glykosidovou vazbou mezi hydroxylovým řetězcem postranního řetězce a N-acetylglukosamin. GlcNAc skupina zobrazena červeně.

Ó-GlcNAc (zkratka pro Ó-vázaný GlcNAc nebo Ó-vázaný β-N-acetylglukosamin) je reverzibilní enzymatický posttranslační modifikace který se nachází na serin a threonin zbytky nukleocytoplazmy bílkoviny. Modifikace je charakterizována a β-glykosidová vazba mezi hydroxyl skupina postranních řetězců serinu nebo threoninu a N-acetylglukosamin (GlcNAc). Ó-GlcNAc se liší od jiných forem proteinu glykosylace: (i) Ó-GlcNAc není prodloužen ani upraven tak, aby vznikal složitější glykan struktury, (ii) Ó-GlcNAc se téměř výlučně nachází spíše na jaderných a cytoplazmatických proteinech než membránové proteiny a sekreční proteiny a (iii) Ó-GlcNAc je vysoce dynamická modifikace, která se obrací rychleji než proteiny, které modifikuje. Ó-GlcNAc je konzervovaný napříč metazoans.[1]

Serin v polypeptidu bez modifikací (nahoře) a s Ó-GlcNAc modifikace (dole). (PDB: 4GYW)

Vzhledem k dynamické povaze Ó-GlcNAc a jeho přítomnost na serinových a threoninových zbytcích, Ó-GlcNAcylace je podobná fosforylace bílkovin v některých ohledech. I když jich je zhruba 500 kinázy a 150 fosfatázy které regulují fosforylaci bílkovin u lidí, existují pouze 2 enzymy, které regulují cyklování Ó-GlcNAc: Ó-GlcNAc transferáza (OGT) a Ó-GlcNAcase (OGA) katalyzují přidání a odstranění Ó-GlcNAc.[2] OGT využívá UDP-GlcNAc jako dárcovský cukr pro převod cukru.[3]

Poprvé hlášeno v roce 1984, tato posttranslační modifikace byla od té doby identifikována na více než 5 000 proteinech.[4][5] Četné funkční role pro Ó- Byly hlášeny GlcNAcylace včetně přeslechu s fosforylací serin / threonin, regulace interakce protein-protein, mění se proteinová struktura nebo aktivita enzymu, změna proteinu subcelulární lokalizace a modulaci stability proteinu a degradace.[1] Četné komponenty buňky transkripce stroje byly identifikovány jako modifikované Ó-GlcNAc a mnoho studií uvádí vazby mezi Ó-GlcNAc, transkripce a epigenetika.[6][7] Mnoho dalších buněčných procesů je ovlivněno Ó-GlcNAc, jako je apoptóza, buněčný cyklus, a stresové reakce.[8] Protože UDP-GlcNAc je konečným produktem biosyntetické dráhy hexosaminu, který se integruje aminokyselina, uhlohydrát, mastné kyseliny, a nukleotid metabolismu, bylo navrženo, že Ó-GlcNAc funguje jako „senzor živin "a reaguje na metabolický stav buňky.[9] Dysregulace Ó-GlcNAc se podílí na mnoha patologických stavech včetně Alzheimerova choroba, rakovina, cukrovka, a neurodegenerativní poruchy.[10]

Objev

Radioznačení GalT buněčných proteinů pomocí UDP- [3H] galaktóza následovaná β-eliminací poskytla Galβ1-4GlcNAcitol, což naznačuje, že substrát pro GalT byl Ó-GlcNAc. Radiolabeled [3H] galaktóza zobrazena červeně.

V roce 1984 zkoumala laboratoř Hart terminální zbytky GlcNAc na površích thymocyty a lymfocyty. Hovězí mléko β-1,4-galaktosyltransferáza, který reaguje s koncovými zbytky GlcNAc, byl použit k provedení radioaktivního značení pomocí UDP- [3H] galaktóza. β-eliminace serinových a threoninových zbytků prokázala, že většina [3H] galaktóza byla připojena k proteinům Ó-glykosidicky; chromatografie odhalila, že hlavním produktem p-eliminace byl Galp1-4GlcNAcitol. Necitlivost na peptid N-glykosidáza léčba poskytla další důkazy pro Ó-vázaný GlcNAc. Permeabilizace buněk detergentem před radioaktivním značením značně zvýšila množství [3H] galaktóza začleněna do Galβ1-4GlcNAcitol, což vede autory k závěru, že většina Ónavázané GlcNAc monosacharidové zbytky byly intracelulární.[11]

Mechanismus

Hlavní články: Protein O-GlcNAc transferáza a Proteinový O-GlcNAcase
Ó-GlcNAcylace serinových a threoninových zbytků je dynamicky řízena OGT a OGA.

Ó-GlcNAc je obecně dynamická modifikace, kterou lze cyklovat na a z různých proteinů. Některé zbytky jsou považovány za konstitutivně modifikované Ó-GlcNAc.[12][13] The Ó-GlcNAc modifikace je nainstalována OGT v a sekvenční bi-bi mechanismus kde se dárcovský cukr, UDP-GlcNAc, váže nejprve na OGT a poté na substrátový protein.[14] The Ó-GlcNAc modifikace je odstraněna OGA v hydrolýzním mechanismu zahrnujícím kotevní pomoc (katalýza za pomoci substrátu), čímž se získá nemodifikovaný protein a GlcNAc.[15] Zatímco krystalové struktury byly hlášeny u obou OGT[14] a OGA,[16][17] přesné mechanismy, kterými OGT a OGA rozpoznávají substráty, nebyly zcela objasněny. Na rozdíl od Nvázaná glykosylace, u nichž ke glykosylaci dochází u konkrétního konsensuální sekvence (Asn-X-Ser / Thr, kde X je jakákoli aminokyselina kromě Pro), nebyla identifikována žádná definitivní konsensuální sekvence Ó-GlcNAc ,. V důsledku toho předpovídání webů Ó-GlcNAc modifikace je náročná a identifikace modifikačních míst obecně vyžaduje hmotnostní spektrometrie metody. U OGT studie ukázaly, že rozpoznávání substrátu je regulováno řadou faktorů včetně aspartát[18] a asparagin[19] žebříkové motivy v lumen superhelical TPR doména, zbytky aktivních stránek,[20] a adaptorové proteiny.[21] Jelikož krystalové struktury ukázaly, že OGT vyžaduje, aby jeho substrát byl v rozšířené konformaci, bylo navrženo, že OGT dává přednost flexibilním substrátům.[20] v in vitro kinetické experimenty měřící aktivitu OGT a OGA na panelu proteinových substrátů se ukázalo, že kinetické parametry pro OGT jsou mezi různými proteiny proměnlivé, zatímco kinetické parametry pro OGA byly mezi různými proteiny relativně konstantní. Tento výsledek naznačil, že OGT je „senior partnerem“ při regulaci Ó-GlcNAc a OGA primárně rozpoznávají substráty prostřednictvím přítomnosti Ó-GlcNAc spíše než identita modifikovaného proteinu.[12]

Vlevo, odjet: Model úplného ncOGT v komplexu s peptidovým substrátem CKII a UDP.[14] Barvy označují doménu TPR (šedá), N-koncovou oblast katalytické domény (světle růžová), intervenující doménu (světle zelená), C-koncovou oblast katalytické domény (světle modrá), peptidový substrát CKII (zelená) a UDP (azurová ). Že jo: Struktura lidského dimeru OGA D175N v komplexu s Ó-GlcNAcylovaný peptidový substrát TAB1. Monomery zobrazené v modro-bílé / světle žluté barvě s příslušnými peptidovými substráty v modro-žluté barvě. (PDB: 5VVU)

Detekce a charakterizace

K detekci přítomnosti existuje několik metod Ó-GlcNAc a charakterizují specifické modifikované zbytky.

Lektiny

Aglutinin z pšeničných klíčků, rostlina lektin, je schopen rozpoznat koncové zbytky GlcNAc a proto se často používá k detekci Ó-GlcNAc. Tento lektin byl použit v lektinová afinitní chromatografie pro obohacení a detekci Ó-GlcNAc.[22]

Protilátky

Pánev-Ó-GlcNAc protilátky které uznávají ÓObvykle se používají modifikace -GlcNAc převážně bez ohledu na identitu modifikovaného proteinu. Patří mezi ně RL2,[23] an IgG protilátka proti Ó-GlcNAcylovaný proteiny komplexu jaderných pórů a CTD110.6,[24] an IgM protilátka vytvořená proti imunogennímu peptidu jediným serinem Ó-GlcNAc modifikace. jiný ÓByly hlášeny -GlcNAc-specifické protilátky a bylo prokázáno, že mají určitou závislost na identitě modifikovaného proteinu.[25]

Metabolické značení

K identifikaci bylo vyvinuto mnoho reportérů metabolických chemikálií Ó-GlcNAc. Metabolické chemické reportéry jsou obecně analogy cukru, které nesou další chemickou část umožňující další reaktivitu. Například peracetylovaný GlcNAc (Ac4GlcNAz) je propustný pro buňky azido cukr, který je deesterifikován intracelulárně esterázy na GlcNAz a převeden na UDP-GlcNAz v záchranné cestě hexosaminem. UDP-GlcNAz lze použít jako dárce cukru OGT k získání Ó-GlcNAz modifikace.[26] Přítomnost azido cukru lze poté vizualizovat pomocí alkyn -obsahující bioorthogonální chemická látka sondy v an cykloadiční reakce azid-alkyn. Tyto sondy mohou obsahovat snadno identifikovatelné značky, jako například FLAG peptid, biotin, a molekuly barviva.[26][27] Hromadné značky založené na polyethylenglykol (PEG) byly také použity k měření Ó-GlcNAc stechiometrie. Konjugace 5 kDa PEG molekul vede k hromadnému posunu u modifikovaných proteinů - ještě silněji Ó-GlcNAcylované proteiny budou mít více molekul PEG, a tak dovnitř migrují pomaleji Gelová elektroforéza.[28] Byly hlášeny další reportéři metabolických chemikálií nesoucí azidy nebo alkyny (obvykle v 2 nebo 6 polohách).[29] Místo analogů GlcNAc lze použít analogy GalNAc a UDP-GalNAc je v rovnováze s UDP-GlcNAc v buňkách díky působení UDP-galaktóza-4'-epimeráza (GALE). Ošetření Ac4Bylo zjištěno, že GalNAz má za následek vylepšené značení Ó-GlcNAc vzhledem k Ac4GlcNAz, pravděpodobně kvůli zúžení UDP-GlcNAc pyrofosforyláza zpracování GlcNAz-1-P na UDP-GlcNAz.[30] Ac3GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P (Ac-SATE)2, metabolický chemický reportér, který je intracelulárně zpracován na analog UDP-GlcNAc značený fluoroforem, prokázal jednofázové fluorescenční značení Ó-GlcNAc v živých buňkách.[31]

Chemoenzymatické značení pro detekci Ó-GlcNAc. GalT Y289L přenáší GalNAz na Ó-GlcNAc, poskytující popis pro chemii kliknutí. Různé sondy mohou být konjugovány pomocí cykloadice azid-alkinu. Připojení hromadné značky PEG5K umožňuje vizualizaci Ó-GlcNAc stechiometrie.

Metabolické značení lze také použít k identifikaci vazebných partnerů Ó-GlcNAcylované proteiny. The N-acetylová skupina může být prodloužena tak, aby zahrnovala a diazirin skupina. Ošetření buněk peracetylovaným, fosfátem chráněným Ac3GlcNDAz-1-P (Ac-SATE)2 vede k modifikaci proteinů pomocí Ó-GlcNDAz. UV záření pak indukuje fotosíťování mezi proteiny nesoucími Ó-GlcNDaz modifikace a interagující proteiny.[32]

Některé problémy byly identifikovány u různých metabolických chemických reportérů, např. Jejich použití může inhibovat biosyntetickou cestu hexosaminu,[29] nemusí být rozpoznány OGA, a proto nejsou schopny zachytit Ó-GlcNAc jízda na kole,[33] nebo mohou být kromě toho začleněny do glykosylačních modifikací Ó-GlcNAc, jak je vidět u vylučovaných proteinů.[34] Reportéři metabolických chemikálií s chemickými úchyty na N-acetyl může také značit acetylované proteiny protože acetylová skupina může být hydrolyzována na acetátové analogy, které mohou být použity pro acetylaci proteinu.[35]

Chemoenzymatické značení

Chemoenzymatický označování poskytuje alternativní strategii pro začlenění popisovačů pro klikněte na chemii. Click-IT ÓEnzymatický systém značení GlcNAc vyvinutý společností Hsieh-Wilson skupina a následně komercializována společností Invitrogen, využívá mutantní enzym GalT Y289L, který je schopen přenášet azidogalaktózu (GalNAz) na Ó-GlcNAc.[27][36] Přítomnost GalNAz (a tedy také Ó-GlcNAc) lze detekovat pomocí různých sond obsahujících alkiny s identifikovatelnými značkami, jako je biotin,[36] molekuly barviva,[27] a PEG.[28]

FRET biosenzor pro Ó-GlcNAc. Pod vysokou Ó-GlcNAc podmínky, GafD bude vázat Ó-GlcNAc skupina na peptidovém substrátu CKII, čímž se CFP a YFP přibližují k FRET. Různé lokalizační sekvence mohou být fúzovány pro lokalizaci senzoru do různých buněčných kompartmentů, např. Jádra, cytoplazmy a plazmatické membrány.

Försterův biosenzor přenosu rezonanční energie

Byl vyvinut vyvinutý proteinový biosenzor, který dokáže detekovat změny v Ó-GlcNAc úrovně pomocí Försterův přenos rezonanční energie. Tento senzor se skládá ze čtyř vzájemně propojených komponent v následujícím pořadí: azurová fluorescenční protein (CFP), an Ó-GlcNAc vazebná doména (na základě GafD, lektinu citlivého na terminál β -Ó-GlcNAc), CKII peptid, který je známým substrátem OGT, a žlutý fluorescenční protein (YFP). Na Ó-GlcNAcylace peptidu CKII, doména GafD se váže na Ó-GlcNAc skupina, přibližování domén CFP a YFP do těsné blízkosti a generování signálu FRET. Generování tohoto signálu je reverzibilní a lze jej použít ke sledování ÓDynamika GlcNAc v reakci na různá ošetření. Tento senzor může být geneticky kódován a používán v buňkách.[37] Přidání lokalizační sekvence umožňuje cílení na toto Ó-GlcNAc senzor do jádra, cytoplazmy nebo plazmatické membrány.[38]

Hmotnostní spektrometrie

Biochemické přístupy jako např Western blot může poskytnout podpůrný důkaz, že protein je modifikován Ó-GlcNAc; hmotnostní spektrometrie (MS) je schopna poskytnout definitivní důkazy o přítomnosti Ó-GlcNAc. Glykoproteomikum studie používající MS přispěly k identifikaci proteinů modifikovaných Ó-GlcNAc.

Tak jako Ó-GlcNAc je substechiometrický a potlačení iontů dochází v přítomnosti nemodifikovaných peptidů, obvykle se před analýzou hmotnostní spektrometrií provádí krok obohacení. Toho lze dosáhnout pomocí lektinů, protilátek nebo chemického značení. The Ó-GlcNAc modifikace je labilní při metodách fragmentace vyvolané kolizí, jako je kolize vyvolaná disociace (CID) a vysokoenergetická kolizní disociace (HCD), takže tyto metody samostatně nelze snadno použít Ó-GlcNAc mapování stránek. HCD generuje fragmentové ionty charakteristické pro N-acetylhexosaminy, které lze použít ke stanovení Ó-GlcNAcylační stav.[39] Aby se usnadnilo mapování místa pomocí HCD, následuje β-eliminace Michael navíc s dithiothreitol (BEMAD) lze použít k převodu labilního Ó-GlcNAc modifikace na stabilnější hromadnou značku. Pro BEMAD mapování Ó-GlcNAc, musí být vzorek ošetřen fosfatatázou, jinak mohou být detekovány další posttranslační modifikace serinu / threoninu, jako je fosforylace.[40] Disociace elektronového přenosu (ETD) se používá pro mapování místa, protože ETD způsobuje štěpení páteřní páteře při ponechání posttranslačních modifikací, jako je Ó-GlcNAc neporušený.[41]

Provádějí se tradiční proteomické studie tandemová čs na nejhojnějších druzích v masovém spektru s plným skenováním, zakazující úplnou charakterizaci druhů s nižší četností. Jedna moderní strategie pro cílenou proteomiku používá k označení izotopové značky, např. Dibromid Ó-GlcNAcylované proteiny. Tato metoda umožňuje algoritmickou detekci druhů s nízkou četností, které jsou následně sekvenovány tandemovou MS.[42] Usměrněná tandemová MS a cílené přiřazení glykopeptidů umožňují identifikaci Ó-GlcNAcylované peptidové sekvence. Jeden příklad sondy sestává z biotinové afinitní značky, kyselinou štěpitelného silanu, izotopového překódovacího motivu a alkinu.[43][44][45] Jednoznačné mapování místa je možné u peptidů pouze s jedním zbytkem serinu / threoninu.[46]

Obecný postup pro tuto metodu izotopově cílené glykoproteomiky (IsoTaG) je následující:

Struktura sondy IsoTaG. Sonda se skládá z biotinové afinitní značky (červená), linkeru (černá), kyselinou štěpitelného silanu (modrá), motivu kódujícího izotop (zelená) a alkinu (fialová).
  1. Metabolicky štítek Ó-GlcNAc k instalaci Ó-GlcNAz na proteiny
  2. K propojení sondy IsoTaG použijte chemii kliknutí Ó-GlcNAz
  3. Použití streptavidin kuličky k obohacení značených proteinů
  4. Kuličky ošetřete trypsinem, aby se uvolnily nemodifikované peptidy
  5. Odštěpte izotopově překódované glykopeptidy z kuliček pomocí slabé kyseliny
  6. Získejte hmotnostní spektrum celého skenování z izotopově překódovaných glykopeptidů
  7. Použijte algoritmus k detekci jedinečného podpisu izotopu ze sondy
  8. Proveďte tandemovou MS na izotopově překódovaných druzích, abyste získali glykopeptidové aminokyselinové sekvence
  9. Vyhledejte identifikovanou sekvenci v proteinové databázi

Byly vyvinuty další metodiky pro kvantitativní profilování Ó-GlcNAc s použitím odlišného izotopového značení.[47] Příkladové sondy obecně sestávají z afinitního tagu pro biotin, odštěpitelného linkeru (kyselého nebo fotoštěpitelného), těžkého nebo lehkého izotopového tagu a alkinu.[48][49]

Strategie manipulace Ó-GlcNAc

Pro manipulaci byly vyvinuty různé chemické a genetické strategie Ó-GlcNAc, oba na a proteom na celém základě a na specifických bílkovinách.

Chemické metody

Hlavní článek: § Inhibitory proteinové O-GlcNAc transferázy

U obou OGT byly hlášeny inhibitory s malými molekulami[50][51] a OGA[52][53] že funkce v buňkách nebo in vivo. Inhibitory OGT vedou k celosvětovému poklesu o Ó-GlcNAc, zatímco inhibitory OGA vedou k celosvětovému nárůstu o Ó-GlcNAc; tyto inhibitory nejsou schopné modulovat Ó-GlcNAc na specifických proteinech.

Inhibice biosyntetické dráhy hexosaminu je také schopna snížit Ó-GlcNAc úrovně. Například analogy glutaminu azaserin a 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON) může bránit GFAT, i když tyto molekuly mohou také nespecificky ovlivňovat jiné dráhy.[54]

Proteosyntéza

Vyjádřená ligace bílkovin byl použit k přípravě Ó-GlcNAc-modifikované proteiny místně specifickým způsobem. Existují způsoby syntézy peptidů na pevné fázi, které zahrnují inkorporaci GlcNAc-modifikovaného serinu, threoninu nebo cysteinu.[55][56]

Genetické metody

Místně zaměřená mutageneze

Viz také: Místně zaměřená mutageneze
Místně zaměřená mutageneze pro manipulaci Ó-GlcNAc. Mutageneze S / T-to-A brání Ó-GlcNAc modifikace na tomto zbytku. Mutageneze S / T-C umožňuje generování S-GlcNAc modifikace, strukturní analog Ó-GlcNAc, který není snadno hydrolyzován OGA.

Místně zaměřená mutageneze Ó-GlcNAc-modifikované serinové nebo threoninové zbytky k alaninu mohou být použity k vyhodnocení funkce Ó-GlcNAc na specifických zbytcích. Protože postranní řetězec alaninu je methylová skupina, a není tedy schopen působit jako Ó-GlcNAc místo, tato mutace účinně trvale odstraňuje Ó-GlcNAc na konkrétním zbytku. Zatímco fosforylace serinu / threoninu může být modelována mutagenezí na aspartát nebo glutamát, které byly záporně účtovány karboxylát postranní řetězce, žádná z 20 kanonických aminokyselin dostatečně rekapituluje vlastnosti Ó-GlcNAc.[57] Mutageneze na tryptofan byla použita k napodobení sterického objemu Ó-GlcNAc, ačkoli tryptofan je mnohem hydrofobnější než Ó-GlcNAc.[58][59] Mutageneze může také narušit další posttranslační modifikace, např. Pokud je serin alternativně fosforylován nebo Ó-GlcNAcylovaná, alaninová mutageneze trvale eliminuje možnosti fosforylace i Ó-GlcNAcylace.

S-GlcNAc

Identifikována hmotnostní spektrometrie S-GlcNAc jako posttranslační modifikace nalezená na cysteinových zbytcích. In vitro experimenty prokázaly, že OGT může katalyzovat vznik S-GlcNAc a že OGA není schopen hydrolýzy S-GlcNAc.[60] Ačkoli předchozí zpráva naznačovala, že OGA je schopna hydrolyzovat thioglykosidy, bylo to prokázáno pouze na arylthioglykosidu odst-nitrofenol-S-GlcNAc; odst-nitrothiofenol je aktivovanější odstupující skupina než cysteinový zbytek.[61] Nedávné studie podpořily použití S-GlcNAc jako enzymaticky stabilní strukturní model Ó-GlcNAc, který může být začleněn syntézou peptidů v pevné fázi nebo místně cílenou mutagenezí.[62][57][55][63]

Navržený OGT

Fúzní konstrukty nanoprotilátek a OPR zkrácené o TPR umožňují proteinově specifický blízkost Ó-GlcNAcylace v buňkách. Nanočást může být zaměřena na proteinové značky, např. GFP, které jsou fúzovány s cílovým proteinem, nebo může být nanoprotilátka směrována k endogenním proteinům. Například nano tělo rozpoznávající C-koncovou sekvenci EPEA může nasměrovat enzymatickou aktivitu OGT na a-synuklein.[64]

Funkce Ó-GlcNAc

Apoptóza

Viz také: Apoptóza

Apoptóza, forma kontrolované buněčné smrti, byla navržena k regulaci Ó-GlcNAc. U různých druhů rakoviny, zvýšené ÓBylo hlášeno, že hladiny GlcNAc potlačují apoptózu.[65][66] Caspase-3, kaspáza-8, a kaspáza-9 byly údajně změněny uživatelem Ó-GlcNAc. Caspase-8 je modifikována poblíž svých míst štěpení / aktivace; ÓModifikace -GlcNAc může blokovat štěpení a aktivaci kaspázy-8 sterickou zábranou. Farmakologické snížení Ó-GlcNAc s 5S-GlcNAc zrychlil aktivaci kaspázy při farmakologickém zvýšení Ó-GlcNAc s thiamet-G inhiboval aktivaci kaspázy.[59]

Epigenetika

Viz také: Epigenetika

Spisovatelé a gumy

Proteiny, které regulují genetiku, jsou často kategorizovány jako spisovatelé, čtenáři a gumy, tj. Enzymy, které instalují epigenetické modifikace, proteiny, které tyto modifikace rozpoznávají, a enzymy, které tyto modifikace odstraňují.[67] K datu, Ó-GlcNAc byl identifikován na enzymech spisovatele a gumy. Ó-GlcNAc se nachází na více místech na EZH2, katalytický methyltransferáza podjednotka PRC2 a předpokládá se, že stabilizuje EZH2 před tvorbou komplexu PRC2 a reguluje aktivitu di- a tri-methyltransferázy.[68][69] Všichni tři členové rodina dioxygenáz deseti jedenácti translokací (TET) (TET1, TET2, a TET3 ) je známo, že je upravil Ó-GlcNAc.[70] ÓBylo navrženo, že -GlcNAc způsobuje nukleární export TET3 a snižuje jeho enzymatickou aktivitu tím, že jej vyčerpává z jádra.[71] Ó-GlcNAcylace HDAC1 je spojena se zvýšenou aktivační fosforylací HDAC1.[72]

Histone Ó-GlcNAcylace

Histone proteiny, primární proteinová složka chromatin je známo, že je upravil uživatel Ó-GlcNAc.[7] Ó-GlcNAc byl identifikován na všech hlavních histonech (H2A,[7] H2B,[7] H3,[73] a H4[7]). Přítomnost někoho Ó-GlcNAc na histonech bylo navrženo ovlivňovat genovou transkripci i další histonové značky, jako je acetylace[7] a monoubiquitination.[74] TET2 bylo hlášeno, že interaguje s TPR doménou OGT a usnadňuje nábor OGT na histony.[75] Tato interakce je spojena s H2B S112 Ó-GlcNAc, který je zase spojen s monobikvitinací H2B K120.[74] Fosforylace OGT T444 přes AMPK Bylo zjištěno, že inhibuje asociaci OGT-chromatin a downreguluje H2B S112 Ó-GlcNAc.[76]

Snímání živin

Produkt hexosaminové biosyntetické dráhy, UDP-GlcNAc, je využíván OGT ke katalýze přidání Ó-GlcNAc. Tato cesta integruje informace o koncentracích různých metabolitů včetně aminokyselin, sacharidů, mastných kyselin a nukleotidů. V důsledku toho jsou hladiny UDP-GlcNAc citlivé na hladiny buněčných metabolitů. Aktivita OGT je částečně regulována koncentrací UDP-GlcNAc, což vytváří souvislost mezi stavem buněčné výživy a Ó-GlcNAc.[77]

Nedostatek glukózy způsobuje pokles hladin UDP-GlcNAc a počáteční pokles Ó-GlcNAc, ale neintuitivně, Ó-GlcNAc je později významně upregulován. Ukázalo se, že toto pozdější zvýšení závisí na AMPK a p38 MAPK aktivace a tento účinek je částečně způsoben zvýšením hladin mRNA OGT a proteinů.[78] Rovněž bylo navrženo, že tento účinek závisí na vápník a CaMKII.[79] Aktivovaná p38 je schopná rekrutovat OGT na specifické proteinové cíle, včetně neurofilament H; Ó-GlcNAc modifikace neurofilamentu H zvyšuje jeho rozpustnost.[78] Během deprivace glukózy glykogen syntáza je upraven uživatelem Ó-GlcNAc, který inhibuje jeho aktivitu.[80]

Oxidační stres

Viz také: Oxidační stres

NRF2, a transkripční faktor spojené s buněčnou odpovědí na oxidační stres, bylo zjištěno, že je nepřímo regulován Ó-GlcNAc. KEAP1, adaptační protein pro cullin 3 -závislý E3 ubikvitinová ligáza komplex, zprostředkovává degradaci NRF2; oxidační stres vede ke konformačním změnám v KEAP1, které potlačují degradaci NRF2. Ó-GlcNAc modifikace KEAP1 na S104 je nutná pro efektivní ubikvitinaci a následnou degradaci NRF2, spojování Ó-GlcNAc na oxidační stres. Nedostatek glukózy vede ke snížení Ó-GlcNAc a snižuje degradaci NRF2. Buňky exprimující mutant KEAP1 S104A jsou rezistentní vůči erastin -indukovaný ferroptóza, v souladu s vyššími hladinami NRF2 po odstranění S104 Ó-GlcNAc.[81]

Zvýšené Ó-GlcNAc hladiny byly spojeny se sníženou syntézou jaterní glutathion, důležitá buňka antioxidant. Acetaminofen předávkování vede k akumulaci silně oxidujícího metabolitu NAPQI v játrech, která je detoxikována glutathionem. U myší má OGT knockout ochranný účinek proti poškození jater vyvolanému acetaminofenem, zatímco inhibice OGA s thiamet-G zhoršuje poškození jater vyvolané acetaminofenem.[82]

Agregace proteinů

Viz také: Agregace proteinů

ÓBylo zjištěno, že -GlcNAc zpomaluje agregaci proteinů, ačkoli obecnost tohoto jevu není známa.

Syntéza peptidů na pevné fázi byl použit k přípravě a-synukleinu plné délky s an Ó-GlcNAc modifikace na T72. Thioflavin T agregační testy a transmisní elektronová mikroskopie prokázali, že tento modifikovaný a-synuklein snadno netvoří agregáty.[56]

Léčba JNPL3 tau Bylo prokázáno, že transgenní myši s inhibitorem OGA rostou s mikrotubuly spojený protein tau Ó-GlcNAcylace. Imunohistochemie analýza mozkový kmen odhalila sníženou tvorbu neurofibrilární spleti. Rekombinantní ÓUkázalo se, že -lcNAcylovaný tau agreguje pomaleji než nemodifikovaný tau v an in vitro thioflavin S agregační test. Podobné výsledky byly získány pro rekombinantně připravené Ó-GlcNAcylovaný konstrukt TAB1 versus jeho nemodifikovaná forma.[83]

Fosforylace proteinů

Přeslech

Mnoho známých fosforylačních míst a Ó-GlcNAcylační místa jsou blízko sebe nebo se překrývají.[46] Jako protein Ó-GlcNAcylace a fosforylace se vyskytují na serinových i threoninových zbytcích, tyto posttranslační modifikace se mohou navzájem regulovat. Například v CKIIα, S347 ÓUkázalo se, že -GlcNAc antagonizuje fosforylaci T344.[55] Reciproční inhibice, tj. Inhibice fosforylace Ó-GlcNAcylace a Ó-GlcNAcylace fosforylace byla pozorována na jiných proteinech včetně myší estrogenový receptor β,[84] RNA Pol II,[85] tau,[86] p53,[87] CaMKIV,[88] p65,[89] β-katenin,[90] a a-synuklein.[56] Pozitivní kooperativita byla také pozorována mezi těmito dvěma posttranslačními modifikacemi, tj. Indukuje fosforylaci Ó-GlcNAcylace nebo Ó-GlcNAcylace indukuje fosforylaci. To bylo prokázáno dne MeCP2[28] a HDAC1.[72] V jiných proteinech, např. cofilin, fosforylace a Ó-GlcNAcylace se objevuje nezávisle na sobě.[91]

V některých případech jsou terapeutické strategie předmětem modulace Ó-GlcNAcylace má následný účinek na fosforylaci. Například zvedání tau Ó-GlcNAcylace může nabídnout terapeutický přínos tím, že inhibuje patologickou tau hyperfosforylaci.[92]

Kromě fosforylace ÓBylo zjištěno, že -GlcNAc ovlivňuje další posttranslační modifikace, jako je acetylace lysinu[89] a monoubikvitace.[74]

Kinázy

Viz také: Protein kináza

Proteinkinázy jsou enzymy odpovědné za fosforylaci serinových a threoninových zbytků. Ó-GlcNAc byl identifikován na více než 100 (~ 20% člověka) kinom ) kinázy a tato modifikace je často spojena se změnami aktivity kinázy nebo rozsahu kinázového substrátu.[93]

První zpráva o tom, že kináza je přímo regulována Ó-GlcNAc byl publikován v roce 2009. CaMKIV je glykosylován na více místech, ačkoli bylo zjištěno, že hlavním místem je S189. Mutant S189A byl snadněji aktivován fosforylací CaMKIV T200, což naznačuje Ó-GlcNAc na S189 inhibuje aktivitu CaMKIV. Homologické modelování ukázalo, že S189 Ó-GlcNAc může interferovat s ATP vazba.[88]

Je známo, že AMPK a OGT se navzájem modifikují, tj. AMPK fosforyluje OGT a OGT Ó-GlcNAcyláty AMPK. Aktivace AMPK do AICA ribonukleotid je spojena s nukleární lokalizací OGT v diferencovaných myotubech kosterního svalstva myší C2C12, což vede ke zvýšení jaderné Ó-GlcNAc. Tento účinek nebyl pozorován u proliferujících buněk a nediferencovaných myoblastických buněk.[94] Bylo zjištěno, že fosforylace AMPK OGT T444 blokuje asociaci OGT s chromatinem a snižuje H2B S112 Ó-GlcNAc.[76] Bylo zjištěno, že nadměrná exprese GFAT, enzymu, který řídí tok glukózy do biosyntetické dráhy hexosaminu, v myší tukové tkáni vede k aktivaci AMPK a po proudu ACC inhibice a zvýšené oxidace mastných kyselin. Ošetření glukosaminem v kultivovaných adipocytech 3T3L1 ukázalo podobný účinek.[95] Přesný vztah mezi Ó-GlcNAc a AMPK nebyly zcela objasněny, protože různé studie uvádějí, že inhibice OGA inhibuje aktivaci AMPK,[94] Inhibice OGT také inhibuje aktivaci AMPK,[76] upregulační Ó-GlcNAc působením glukosaminu aktivuje AMPK,[95] a OGT knockdown aktivuje AMPK;[96] tyto výsledky naznačují, že další nepřímá komunikace mezi cestami AMPK a Ó-GlcNAc nebo specifické účinky na buněčný typ.

Ukázalo se, že rozpoznávání substrátu CKIIα je změněno po S347 Ó-GlcNAcylace.[55]

Fosfatázy

Viz také: Protein fosfatáza

Proteinová fosfatáza 1 Bylo prokázáno, že podjednotky PP1p a PP1y tvoří funkční komplexy s OGT. Syntetický fosfopeptid mohl být defosforylován a Ó-GlcNAcylovaný OGT imunoprecipitátem. Tento komplex byl označován jako „komplex jin-jang“, protože nahrazuje fosfátovou modifikaci za Ó-GlcNAc modifikace.[97]

MYPT1 je další podjednotka proteinové fosfatázy, která tvoří komplexy s OGT a je sama o sobě Ó-GlcNAcylovaný. Zdá se, že MYPT1 hraje roli při směrování OGT ke konkrétním substrátům.[98]

Interakce protein-protein

Ó-GlcNAcylace proteinu může změnit jeho interaktom. Tak jako Ó-GlcNAc je vysoce hydrofilní, jeho přítomnost může narušit hydrofobní interakce protein-protein. Například, Ó-GlcNAc naruší Sp1 interakce s TAFII110,[99] a Ó-GlcNAc naruší CREB interakce s TAFII130 a CRTC.[100][101]

Některé studie také identifikovaly případy, kdy jsou interakce protein-protein indukovány Ó-GlcNAc. Metabolické značení s obsahem diazirinu Ó-GlcNDAz byl použit k identifikaci interakcí protein-protein indukovaných Ó-GlcNAc.[32] Použití návnady glykopeptidu založené zhruba na konsensuální sekvenci pro Ó-GlcNAc, α-enoláza, EBP1, a 14-3-3 byly identifikovány jako potenciální Ó-Čtečky GlcNAc. Rentgenová krystalografie ukázala, že 14-3-3 byla rozpoznána Ó-GlcNAc prostřednictvím amfipatické drážky, která také váže fosforylované ligandy.[102] Bylo také navrženo, aby Hsp70 působil jako lektin k rozpoznání Ó-GlcNAc.[103] Bylo navrženo, že Ó-GlcNAc hraje roli v interakci α-katenin a p-katenin.[90]

Stabilita a degradace bílkovin

Viz také: Proteazom

Co-translační Ó-GlcNAc byl identifikován na Sp1 a Nup62. Tato modifikace potlačuje ko-translaci ubikvitinace a tak chrání rodící se polypeptidy před proteazomální degradací. Podobné ochranné účinky Ó-GlcNAc na plné délce Sp1 byly pozorovány. Není známo, zda je tento vzorec univerzální nebo použitelný pouze pro konkrétní proteiny.[13]

Fosforylace proteinů se často používá jako značka pro následnou degradaci. Potlačující nádor protein p53 je zaměřen na proteazomální degradaci prostřednictvím COP9 signalosom zprostředkovaná fosforylace T155. Ó-GlcNAcylace p53 S149 byla spojena se sníženou fosforylací T155 a ochranou p53 před degradací.[87] β-katenin Ó-GlcNAcylace soutěží s fosforylací T41, která signalizuje degradaci β-kateninu a stabilizuje protein.[90]

Ó-GlcNAcylace Rpt2 ATPase podjednotka 26S proteazom Bylo prokázáno, že inhibuje aktivitu proteazomu. Testování různých peptidových sekvencí odhalilo, že tato modifikace zpomaluje proteazomální degradaci hydrofobních peptidů, nezdá se, že by byla ovlivněna degradace hydrofilních peptidů.[104] Ukázalo se, že tato modifikace potlačuje další dráhy, které aktivují proteazom, jako je Rpt6 fosforylace pomocí cAMP-dependentní protein kináza.[105]

OGA-S lokalizuje na lipidové kapičky a bylo navrženo k místní aktivaci proteazomu k podpoře remodelace povrchových proteinů lipidových kapiček.[106]

Stresová reakce

Různé buněčné stresové podněty byly spojeny se změnami v Ó-GlcNAc. Léčba peroxid vodíku, chlorid kobaltnatý, UVB světlo, ethanol, chlorid sodný, tepelný šok, a arzenit sodný, všechny vedou ke zvýšení Ó-GlcNAc. Vyřazení OGT senzibilizuje buňky na tepelné namáhání. Zvýšené Ó-GlcNAc je spojován s expresí Hsp40 a Hsp70.[107]

Terapeutický význam

Alzheimerova choroba

Další informace: Alzheimerova choroba

Četné studie identifikovaly aberantní fosforylaci tau jako charakteristický znak Alzheimerovy choroby.[108] Ó-GlcNAcylace hovězího tau byla poprvé charakterizována v roce 1996.[109] Následující zpráva v roce 2004 prokázala, že tau lidského mozku je také modifikován Ó-GlcNAc. ÓUkázalo se, že -GlcNAcylace tau reguluje tau fosforylaci, která je spojena s tvorbou neurofibrilárních spleti. Analýza mozkových vzorků ukázala, že protein Ó-GlcNAcylace je u Alzheimerovy choroby narušena a spárovaný spirálovitý fragment-tau nebyl tradičně rozpoznán Ó-GlcNAc detekční metody, což naznačuje, že došlo k narušení patologického tau Ó-GlcNAcylace ve vztahu k tau izolované z kontrolních vzorků mozku. Povznášející tau Ó-GlcNAcylace byla navržena jako terapeutická strategie pro snížení tau fosforylace.[86]

MK-8719, inhibitor OGA, potlačuje agregaci tau zvýšením Ó-GlcNAc hladiny na tau. Posttranslační úpravy jsou označeny jako G (Ó-GlcNAc), P (fosforylace), Ub (ubikvitinace), Ac (acetylace) a N (nitrace). Převzato z.[92]

Chcete-li otestovat tuto terapeutickou hypotézu, selektivní a hematoencefalická bariéra - byl vyvinut inhibitor OGA, thiamet-G. Léčba přípravkem Thiamet-G dokázala zvýšit tau Ó-GlcNAcylace a potlačují tau fosforylaci v buněčné kultuře a in vivo u zdravých krys Sprague-Dawley.[53] Následující studie ukázala, že léčba thiametem-G také zvýšila tau Ó-GlcNAcylace v modelu transgenní myši JNPL3 tau. V tomto modelu nebyla fosforylace tau významně ovlivněna léčbou thiametem-G, ačkoli byl pozorován snížený počet neurofibrilárních spleti a pomalejší ztráta motorických neuronů. Dodatečně, ÓBylo zjištěno, že GlcNAcylace tau zpomaluje agregaci tau in vitro.[83]

Inhibice OGA s MK -8719 je zkoumán v klinických studiích jako potenciální léčebná strategie pro Alzheimerovu chorobu a další tauopatie počítaje v to progresivní supranukleární obrna.[92][110][111]

Rakovina

Další informace: Rakovina

Dysregulace Ó-GlcNAc je spojen s množením rakovinných buněk a růstem nádoru.

Ó-GlcNAcylace glykolytický enzym PFK1 Bylo zjištěno, že v S529 inhibuje enzymatickou aktivitu PFK1, snižuje glykolytický tok a přesměruje glukózu na pentóza fosfátová cesta. Navrhlo to strukturní modelování a biochemické experimenty Ó-GlcNAc na S529 by inhiboval alosterickou aktivaci PFK1 pomocí fruktóza 2,6-bisfosfát a oligomerizace na aktivní formy. V myším modelu myši injikované buňkami exprimujícími mutanta PFK1 S529A vykazovaly nižší růst tumoru než myši injikované buňkami exprimujícími divoký typ PFK1. Nadměrná exprese OGT navíc zvýšila růst nádoru v druhém systému, ale neměla významný účinek na systém s mutantním PFK1. Hypoxie indukuje PFK1 S529 Ó-GlcNAc a zvyšuje tok pentózovou fosfátovou cestou, aby generoval více NADPH, který udržuje hladinu glutathionu a detoxikuje reaktivní formy kyslíku, čímž se zvýhodňuje růst rakovinných buněk. Bylo zjištěno, že PFK1 je glykosylován v lidských tkáních prsu a plic.[112] Uvádí se také, že OGT pozitivně reguluje HIF-1α. HIF-1α se normálně degraduje pod normoxický podmínky do prolylhydroxylázy které využívají α-ketoglutarát jako ko-substrát. OGT potlačuje hladiny α-ketoglutarátu a chrání HIF-1α před proteazomální degradací pomocí pVHL a propagace aerobní glykolýza. Na rozdíl od předchozí studie o PFK1 tato studie zjistila, že zvýšení OGT nebo Ó-GlcNAc upreguloval PFK1, i když tyto dvě studie jsou shodné v tom, že to zjistily Ó-GlcNAc levels are positively associated with flux through the pentose phosphate pathway. This study also found that decreasing Ó-GlcNAc selectively killed cancer cells via ER stres indukovaná apoptóza.[65]

Člověk pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines have higher Ó-GlcNAc levels than human pancreatic duct epiteliální (HPDE) cells. PDAC cells have some dependency upon Ó-GlcNAc for survival as OGT knockdown selectively inhibited PDAC cell proliferation (OGT knockdown did not significantly affect HPDE cell proliferation), and inhibition of OGT with 5S-GlcNAc showed the same result. Hyper-Ó-GlcNAcylation in PDAC cells appeared to be anti-apoptotic, inhibiting cleavage and activation of kaspáza-3 a kaspáza-9. Numerous sites on the p65 subunit of NF-κB were found to be modified by Ó-GlcNAc in a dynamic manner; Ó-GlcNAc at p65 T305 and S319 in turn positively regulate other modifications associated with NF-κB activation such as p300 -mediated K310 acetylation and IKK -mediated S536 phosphorylation. These results suggested that NF-κB is constitutively activated by Ó-GlcNAc in pancreatic cancer.[66][89]

OGT stabilization of EZH2 in various breast cancer cell lines has been found to inhibit expression of tumor suppressor genes.[68] v hepatocelulární karcinom modely, Ó-GlcNAc is associated with activating phosphorylation of HDAC1, which in turn regulates expression of the cell cycle regulator p21Waf1/Cip1 and cell motility regulator E-kadherin.[72]

OGT has been found to stabilize SREBP-1 and activate lipogenesis in breast cancer cell lines. This stabilization was dependent on the proteasome and AMPK. OGT knockdown resulted in decreased nuclear SREBP-1, but proteasomal inhibition with MG132 blocked this effect. OGT knockdown also increased the interaction between SREBP-1 and the E3 ubiquitin ligase FBW7. AMPK is activated by T172 phosphorylation upon OGT knockdown, and AMPK phosphorylates SREBP-1 S372 to inhibit its cleavage and maturation. OGT knockdown had a diminished effect on SREBP-1 levels in AMPK-null cell lines. In a mouse model, OGT knockdown inhibited tumor growth but SREBP-1 overexpression partly rescued this effect.[96] These results contrast from those of a previous study which found that OGT knockdown/inhibition inhibited AMPK T172 phosphorylation and increased lipogenesis.[76]

In breast and prostate cancer cell lines, high levels of OGT and Ó-GlcNAc have been associated both in vitro a in vivo with processes associated with disease progression, e.g., angiogeneze, invaze, a metastáza. OGT knockdown or inhibition was found to downregulate the transcription factor FoxM1 and upregulate the cell-cycle inhibitor p27Kip1 (which is regulated by FoxM1-dependent expression of the E3 ubiquitin ligase component Skp2 ), causing G1 cell cycle arrest. This appeared to be dependent on proteasomal degradation of FoxM1, as expression of a FoxM1 mutant lacking a degron rescued the effects of OGT knockdown. FoxM1 was found not to be directly modified by Ó-GlcNAc, suggesting that hyper-Ó-GlcNAcylation of FoxM1 regulators impairs FoxM1 degradation. Targeting OGT also lowered levels of FoxM1-regulated proteins associated with cancer invasion and metastasis (MMP-2 & MMP-9 ), and angiogenesis (VEGF ).[113][114] Ó-GlcNAc modification of cofilin S108 has also been reported to be important for breast cancer cell invasion by regulating cofilin subcellular localization in invadopodia.[91]

Cukrovka

Další informace: Cukrovka

Zvýšené Ó-GlcNAc has been associated with diabetes.

Slinivka β buňky synthesize and secrete inzulín to regulate blood glucose levels. One study found that inhibition of OGA with streptozotocin následován glukosamin treatment resulted in Ó-GlcNAc accumulation and apoptosis in β cells;[115] a subsequent study showed that a galactose-based analogue of streptozotocin was unable to inhibit OGA but still resulted in apoptosis, suggesting that the apoptotic effects of streptozotocin are not directly due to OGA inhibition.[116]

Ó-GlcNAc has been suggested to attenuate insulin signaling. In 3T3-L1 adipocyty, OGA inhibition with PUGNAc inhibited insulin-mediated glucose uptake. PUGNAc treatment also inhibited insulin-stimulated Akt T308 phosphorylation and downstream GSK3β S9 phosphorylation.[117] In a later study, insulin stimulation of COS-7 cells caused OGT to localize to the plasma membrane. Inhibice PI3K s wortmannin reversed this effect, suggesting dependence on phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate. Vzrůstající Ó-GlcNAc levels by subjecting cells to high glucose conditions or PUGNAc treatment inhibited insulin-stimulated phosphorylation of Akt T308 and Akt activity. IRS1 phosphorylation at S307 and S632/S635, which is associated with attenuated insulin signaling, was enhanced. Subsequent experiments in mice with adenovir delivery of OGT showed that OGT overexpression negatively regulated insulin signaling in vivo. Many components of the insulin signaling pathway, including β-katenin,[117] IR-β, IRS1, Akt, PDK1, and the p110α subunit of PI3K were found to be directly modified by Ó-GlcNAc.[118] Insulin signaling has also been reported to lead to OGT fosforylace tyrosinu and OGT activation, resulting in increased Ó-GlcNAc levels.[119]

As PUGNAc also inhibits lysozomální β-hexosaminidases, the OGA-selective inhibitor NButGT was developed to further probe the relationship between Ó-GlcNAc and insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes. This study also found that PUGNAc resulted in impaired insulin signaling, but NButGT did not, as measured by changes in phosphorylation of Akt T308, suggesting that the effects observed with PUGNAc may be due to off-target effects besides OGA inhibition.[120]

Parkinsonova choroba

Další informace: Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba is associated with aggregation of α-synuclein.[121] Tak jako Ó-GlcNAc modification of α-synuclein has been found to inhibit its aggregation, elevating α-synuclein Ó-GlcNAc is being explored as a therapeutic strategy to treat Parkinson's disease.[56][122]

Infekční nemoc

Další informace: Infekční nemoc

Bakteriální

Další informace: Bakteriální infekce

Treatment of macrophages with lipopolysaccharide (LPS), hlavní součást Gramnegativní bakterie outer membrane, results in elevated Ó-GlcNAc in cellular and mouse models. During infection, cytosolic OGT was de-S-nitrosylated and activated. Potlačení Ó-GlcNAc with DON inhibited the Ó-GlcNAcylation and nuclear translocation of NF-κB, as well as downstream induction of indukovatelná syntáza oxidu dusnatého a IL-1 p Výroba. DON treatment also improved cell survival during LPS treatment.[123]

Virový

Další informace: Virová infekce

Ó-GlcNAc has been implicated in influenza A virus (IAV) -indukovaný cytokinová bouře. Konkrétně Ó-GlcNAcylation of S430 on interferon regulatory factor-5 (IRF5) has been shown to promote its interaction with TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) in cellular and mouse models. TRAF6 mediates K63-linked ubiquitination of IRF5 which is necessary for IRF5 activity and subsequent cytokine production. Analysis of clinical samples showed that blood glucose levels were elevated in IAV-infected patients compared to healthy individuals. In IAV-infected patients, blood glucose levels positively correlated with IL-6 a IL-8 úrovně. Ó-GlcNAcylation of IRF5 was also relatively higher in mononukleární buňky periferní krve of IAV-infected patients.[124]

Další aplikace

Peptide therapeutics such as are attractive for their high specificity and potency, but they often have poor farmakokinetické profiles due to their degradation by serum proteázy.[125] Ačkoli Ó-GlcNAc is generally associated with intracellular proteins, it has been found that engineered peptide therapeutics modified by Ó-GlcNAc have enhanced serum stability in a mouse model and have similar structure and activity compared to the respective unmodified peptides. This method has been applied to engineer GLP-1 and PTH peptides.[126]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Zeidan, Quira; Hart, Gerald W. (2010-01-01). "The intersections between O-GlcNAcylation and phosphorylation: implications for multiple signaling pathways". Journal of Cell Science. 123 (1): 13–22. doi:10.1242/jcs.053678. ISSN  0021-9533. PMC  2794709. PMID  20016062.
  2. ^ Dias, Wagner B.; Cheung, Win D.; Hart, Gerald W. (2012-06-01). "O-GlcNAcylation of Kinases". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 422 (2): 224–228. doi:10.1016/j.bbrc.2012.04.124. ISSN  0006-291X. PMC  3387735. PMID  22564745.
  3. ^ Haltiwanger, RS; Holt, GD; Hart, GW (1990-02-15). "Enzymatic Addition of O-GlcNAc to Nuclear and Cytoplasmic Proteins. Identification of a Uridine diphospho-N-acetylglucosamine:peptide beta-N-acetylglucosaminyltransferase". Journal of Biological Chemistry. 265 (5): 2563–8. PMID  2137449.
  4. ^ Wulff-Fuentes, Eugenia; Olivier-Van Stichelen, Stephanie (2020). "The O-GlcNAc Database, Explore the O-GlcNAcome". Citováno 20. listopadu 2020.
  5. ^ Ma, Junfeng; Hart, Gerald W (2014-03-05). "O-GlcNAc profiling: from proteins to proteomes". Klinická proteomika. 11 (1): 8. doi:10.1186/1559-0275-11-8. ISSN  1542-6416. PMC  4015695. PMID  24593906.
  6. ^ Kelly, WG; Dahmus, ME; Hart, GW (1993-05-15). "RNA Polymerase II Is a Glycoprotein. Modification of the COOH-terminal Domain by O-GlcNAc". Journal of Biological Chemistry. 268 (14): 10416–24. PMID  8486697.
  7. ^ A b C d E F Sakabe, K; Wang, Z; Hart, GW (2010-11-16). "Beta-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) Is Part of the Histone Code". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (46): 19915–20. Bibcode:2010PNAS..10719915S. doi:10.1073/pnas.1009023107. PMC  2993388. PMID  21045127.
  8. ^ Levine, Z; Walker, S (2016-06-02). "The Biochemistry of O-GlcNAc Transferase: Which Functions Make It Essential in Mammalian Cells?". Roční přehled biochemie. 85: 631–57. doi:10.1146/annurev-biochem-060713-035344. PMID  27294441.
  9. ^ Ong, Qunxiang; Han, Weiping; Yang, Xiaoyong (2018-10-16). "O-GlcNAc as an Integrator of Signaling Pathways". Hranice v endokrinologii. 9: 599. doi:10.3389/fendo.2018.00599. ISSN  1664-2392. PMC  6234912. PMID  30464755.
  10. ^ Hart, Gerald W.; Slawson, Chad; Ramirez-Correa, Genaro; Lagerlof, Olof (2011-06-07). "Cross Talk Between O-GlcNAcylation and Phosphorylation: Roles in Signaling, Transcription, and Chronic Disease". Roční přehled biochemie. 80: 825–858. doi:10.1146/annurev-biochem-060608-102511. ISSN  0066-4154. PMC  3294376. PMID  21391816.
  11. ^ Torres, CR; Hart, GW (1984-03-10). "Topography and Polypeptide Distribution of Terminal N-acetylglucosamine Residues on the Surfaces of Intact Lymphocytes. Evidence for O-linked GlcNAc". Journal of Biological Chemistry. 259 (5): 3308–17. PMID  6421821.
  12. ^ A b Shen, David L.; Gloster, Tracey M.; Yuzwa, Scott A.; Vocadlo, David J. (2012-05-04). "Insights into O-Linked N-Acetylglucosamine (O-GlcNAc) Processing and Dynamics through Kinetic Analysis of O-GlcNAc Transferase and O-GlcNAcase Activity on Protein Substrates". Journal of Biological Chemistry. 287 (19): 15395–15408. doi:10.1074/jbc.M111.310664. ISSN  0021-9258. PMC  3346082. PMID  22311971.
  13. ^ A b Zhu, Y; Liu, TW; Cecioni, S; Eskandari, R; Zandberg, WF; Vocadlo, DJ (May 2015). "O-GlcNAc Occurs Cotranslationally to Stabilize Nascent Polypeptide Chains". Přírodní chemická biologie. 11 (5): 319–25. doi:10.1038/nchembio.1774. PMID  25774941.
  14. ^ A b C Lazarus, MB; Nam, Y; Jiang, J; Sliz, P; Walker, S (2011-01-27). "Structure of Human O-GlcNAc Transferase and Its Complex With a Peptide Substrate". Příroda. 469 (7331): 564–7. Bibcode:2011Natur.469..564L. doi:10.1038 / nature09638. PMC  3064491. PMID  21240259.
  15. ^ Macauley, MS; Whitworth, GE; Debowski, AW; Chin, D; Vocadlo, DJ (2005-07-08). "O-GlcNAcase Uses Substrate-Assisted Catalysis: Kinetic Analysis and Development of Highly Selective Mechanism-Inspired Inhibitors". Journal of Biological Chemistry. 280 (27): 25313–22. doi:10.1074/jbc.M413819200. PMID  15795231.
  16. ^ Roth, Christian; Chan, Sherry; Offen, Wendy A; Hemsworth, Glyn R; Willems, Lianne I; King, Dustin T; Varghese, Vimal; Britton, Robert; Vocadlo, David J; Davies, Gideon J (June 2017). „Strukturální a funkční vhled do lidské O-GlcNAcase“. Přírodní chemická biologie. 13 (6): 610–612. doi:10.1038 / nchembio.2358. ISSN  1552-4450. PMC  5438047. PMID  28346405.
  17. ^ Elsen, NL; Patel, SB; Ford, RE; Hall, DL; Hess, F; Kandula, H; Kornienko, M; Reid, J; Selnick, H (June 2017). "Insights Into Activity and Inhibition From the Crystal Structure of Human O-GlcNAcase". Přírodní chemická biologie. 13 (6): 613–615. doi:10.1038/nchembio.2357. PMID  28346407.
  18. ^ Joiner, CM; Levine, ZG; Aonbangkhen, C; Woo, CM; Walker, S (2019-08-21). "Aspartate Residues Far From the Active Site Drive O-GlcNAc Transferase Substrate Selection". Journal of the American Chemical Society. 141 (33): 12974–12978. doi:10.1021/jacs.9b06061. PMC  6849375. PMID  31373491.
  19. ^ Levine, ZG; Ventilátor, C; Melicher, MS; Orman, M; Benjamin, T; Walker, S (2018-03-14). "O-GlcNAc Transferase Recognizes Protein Substrates Using an Asparagine Ladder in the Tetratricopeptide Repeat (TPR) Superhelix". Journal of the American Chemical Society. 140 (10): 3510–3513. doi:10.1021/jacs.7b13546. PMC  5937710. PMID  29485866.
  20. ^ A b S, Pathak; J, Alonso; M, Schimpl; K, Rafie; De, Blair; Vs, Borodkin; O, Albarbarawi; Dmf, van Aalten (Sep 2015). "The Active Site of O-GlcNAc Transferase Imposes Constraints on Substrate Sequence". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 22 (9): 744–750. doi:10.1038/nsmb.3063. PMC  4979681. PMID  26237509.
  21. ^ Cheung, WD; Sakabe, K; Housley, MP; Dias, WB; Hart, GW (2008-12-05). "O-linked beta-N-acetylglucosaminyltransferase Substrate Specificity Is Regulated by Myosin Phosphatase Targeting and Other Interacting Proteins". Journal of Biological Chemistry. 283 (49): 33935–41. doi:10.1074/jbc.M806199200. PMC  2590692. PMID  18840611.
  22. ^ Zachara, Natasha E.; Vosseller, Keith; Hart, Gerald W. (November 2011). "Detection and Analysis of Proteins Modified by O-Linked N-Acetylglucosamine". Current Protocols in Protein Science. CHAPTER: Unit12.8. doi:10.1002/0471140864.ps1208s66. ISSN  1934-3655. PMC  3349994. PMID  22045558.
  23. ^ Snow, C. M.; Senior, A.; Gerace, L. (1987-05-01). "Monoclonal antibodies identify a group of nuclear pore complex glycoproteins". The Journal of Cell Biology. 104 (5): 1143–1156. doi:10.1083/jcb.104.5.1143. ISSN  0021-9525. PMC  2114474. PMID  2437126.
  24. ^ Comer, FI; Vosseller, K; Wells, L; Accavitti, MA; Hart, GW (2001-06-15). "Characterization of a Mouse Monoclonal Antibody Specific for O-linked N-acetylglucosamine". Analytická biochemie. 293 (2): 169–77. doi:10.1006/abio.2001.5132. PMID  11399029.
  25. ^ Teo, CF; Ingale, S; Wolfert, MA; Elsayed, GA; Nöt, LG; Chatham, JC; Wells, L; Boons, GJ (May 2010). "Glycopeptide-specific Monoclonal Antibodies Suggest New Roles for O-GlcNAc". Přírodní chemická biologie. 6 (5): 338–43. doi:10.1038/nchembio.338. PMC  2857662. PMID  20305658.
  26. ^ A b DJ, Vocadlo; HC, Hang; Ej, Kim; Ja, Hanover; Cr, Bertozzi (2003-08-05). "A Chemical Approach for Identifying O-GlcNAc-modified Proteins in Cells". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (16): 9116–21. Bibcode:2003PNAS..100.9116V. doi:10.1073/pnas.1632821100. PMC  171382. PMID  12874386.
  27. ^ A b C Clark, PM; Dweck, JF; Mason, DE; Hart, CR; Buck, SB; Peters, EC; Agnew, BJ; Hsieh-Wilson, LC (2008-09-03). "Direct In-Gel Fluorescence Detection and Cellular Imaging of O-GlcNAc-modified Proteins". Journal of the American Chemical Society. 130 (35): 11576–7. doi:10.1021/ja8030467. PMC  2649877. PMID  18683930.
  28. ^ A b C Rexach, JE; Rogers, CJ; Yu, SH; Tao, J; Sun, YE; Hsieh-Wilson, LC (September 2010). "Quantification of O-glycosylation Stoichiometry and Dynamics Using Resolvable Mass Tags". Přírodní chemická biologie. 6 (9): 645–51. doi:10.1038/nchembio.412. PMC  2924450. PMID  20657584.
  29. ^ A b Walter, LA; Batt, AR; Darabedian, N; Zaro, BW; Pratt, MR (2018-09-17). "Azide- And Alkyne-Bearing Metabolic Chemical Reporters of Glycosylation Show Structure-Dependent Feedback Inhibition of the Hexosamine Biosynthetic Pathway". ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology. 19 (18): 1918–1921. doi:10.1002/cbic.201800280. PMC  6261355. PMID  29979493.
  30. ^ Boyce, M; Carrico, IS; Ganguli, AS; Yu, SH; Hangauer, MJ; Hubbard, SC; Kohler, JJ; Bertozzi, CR (2011-02-22). "Metabolic Cross-Talk Allows Labeling of O-linked beta-N-acetylglucosamine-modified Proteins via the N-acetylgalactosamine Salvage Pathway". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (8): 3141–6. Bibcode:2011PNAS..108.3141B. doi:10.1073/pnas.1010045108. PMC  3044403. PMID  21300897.
  31. ^ Tan, HY; Eskandari, R; Shen, D; Zhu, Y; Liu, TW; Willems, LI; Alteen, MG; Madden, Z; Vocadlo, DJ (2018-11-14). "Direct One-Step Fluorescent Labeling of O-GlcNAc-Modified Proteins in Live Cells Using Metabolic Intermediates". Journal of the American Chemical Society. 140 (45): 15300–15308. doi:10.1021/jacs.8b08260. PMID  30296064.
  32. ^ A b Yu, SH; Boyce, M; Wands, AM; Bond, MR; Bertozzi, CR; Kohler, JJ (2012-03-27). "Metabolic Labeling Enables Selective Photocrosslinking of O-GlcNAc-modified Proteins to Their Binding Partners". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (13): 4834–9. Bibcode:2012PNAS..109.4834Y. doi:10.1073/pnas.1114356109. PMC  3323966. PMID  22411826.
  33. ^ Rodriguez, AC; Kohler, JJ (2014-08-01). "Recognition of Diazirine-Modified O-GlcNAc by Human O-GlcNAcase". MedChemComm. 5 (8): 1227–1234. doi:10.1039/C4MD00164H. PMC  4109824. PMID  25068034.
  34. ^ Zaro, BW; Yang, YY; Hang, HC; Pratt, MR (2011-05-17). "Chemical Reporters for Fluorescent Detection and Identification of O-GlcNAc-modified Proteins Reveal Glycosylation of the Ubiquitin Ligase NEDD4-1". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (20): 8146–51. Bibcode:2011PNAS..108.8146Z. doi:10.1073/pnas.1102458108. PMC  3100932. PMID  21540332.
  35. ^ Zaro, Balyn W.; Chuh, Kelly N.; Pratt, Matthew R. (2014-09-19). "Chemical Reporter for Visualizing Metabolic Cross-Talk between Carbohydrate Metabolism and Protein Modification". ACS Chemická biologie. 9 (9): 1991–1996. doi:10.1021/cb5005564. ISSN  1554-8929. PMC  4168799. PMID  25062036.
  36. ^ A b "Click-IT™ O-GlcNAc Enzymatic Labeling System". www.thermofisher.com. Citováno 2020-05-30.
  37. ^ Carrillo, LD; Krishnamoorthy, L; Mahal, LK (2006-11-22). "A Cellular FRET-based Sensor for beta-O-GlcNAc, a Dynamic Carbohydrate Modification Involved in Signaling". Journal of the American Chemical Society. 128 (46): 14768–9. doi:10.1021/ja065835+. PMID  17105262.
  38. ^ Carrillo, Luz D.; Froemming, Joshua A.; Mahal, Lara K. (2011-02-25). "Targeted in Vivo O-GlcNAc Sensors Reveal Discrete Compartment-specific Dynamics during Signal Transduction". Journal of Biological Chemistry. 286 (8): 6650–6658. doi:10.1074/jbc.M110.191627. ISSN  0021-9258. PMC  3057821. PMID  21138847.
  39. ^ Ma, Junfeng; Hart, Gerald W. (2017-02-02). "Analysis of Protein O-GlcNAcylation by Mass Spectrometry". Current Protocols in Protein Science. 87: 24.10.1–24.10.16. doi:10.1002/cpps.24. ISSN  1934-3655. PMC  5300742. PMID  28150883.
  40. ^ Wells, L; Vosseller, K; Cole, RN; Cronshaw, JM; Matunis, MJ; Hart, GW (October 2002). "Mapping Sites of O-GlcNAc Modification Using Affinity Tags for Serine and Threonine Post-Translational Modifications". Molekulární a buněčná proteomika: MCP. 1 (10): 791–804. doi:10.1074/mcp.m200048-mcp200. PMID  12438562.
  41. ^ Zhao, Peng; Viner, Rosa; Teo, Chin Fen; Boons, Geert-Jan; Horn, David; Wells, Lance (2011-09-02). "Combining High-energy C-trap Dissociation and Electron Transfer Dissociation for Protein O-GlcNAc Modification Site Assignment". Journal of Proteome Research. 10 (9): 4088–4104. doi:10.1021/pr2002726. ISSN  1535-3893. PMC  3172619. PMID  21740066.
  42. ^ Palaniappan, Krishnan K.; Pitcher, Austin A.; Smart, Brian P.; Spiciarich, David R.; Iavarone, Anthony T .; Bertozzi, Carolyn R. (2011-08-19). "Isotopic Signature Transfer and Mass Pattern Prediction (IsoStamp): An Enabling Technique for Chemically-Directed Proteomics". ACS Chemická biologie. 6 (8): 829–836. doi:10.1021/cb100338x. ISSN  1554-8929. PMC  3220624. PMID  21604797.
  43. ^ Woo, CM; Iavarone, AT; Spiciarich, DR; Palaniappan, KK; Bertozzi, CR (June 2015). "Isotope-targeted Glycoproteomics (IsoTaG): A Mass-Independent Platform for Intact N- And O-glycopeptide Discovery and Analysis". Přírodní metody. 12 (6): 561–7. doi:10.1038/nmeth.3366. PMC  4599779. PMID  25894945.
  44. ^ Woo, Christina M.; Felix, Alejandra; Byrd, William E.; Zuegel, Devon K.; Ishihara, Mayumi; Azadi, Parastoo; Iavarone, Anthony T .; Pitteri, Sharon J.; Bertozzi, Carolyn R. (2017-04-07). "Development of IsoTaG, a Chemical Glycoproteomics Technique for Profiling Intact N- and O-Glycopeptides from Whole Cell Proteomes". Journal of Proteome Research. 16 (4): 1706–1718. doi:10.1021/acs.jproteome.6b01053. ISSN  1535-3893. PMC  5507588. PMID  28244757.
  45. ^ Woo, Christina M.; Felix, Alejandra; Zhang, Lichao; Elias, Joshua E.; Bertozzi, Carolyn R. (January 2017). "Isotope Targeted Glycoproteomics (IsoTaG) analysis of sialylated N- and O-glycopeptides on an Orbitrap Fusion Tribrid using azido and alkynyl sugars". Analytická a bioanalytická chemie. 409 (2): 579–588. doi:10.1007/s00216-016-9934-9. ISSN  1618-2642. PMC  5342897. PMID  27695962.
  46. ^ A b Woo, CM; Lund, PJ; Huang, AC; Davis, MM; Bertozzi, CR; Pitteri, SJ (April 2018). "Mapping and Quantification of Over 2000 O-linked Glycopeptides in Activated Human T Cells With Isotope-Targeted Glycoproteomics (Isotag)". Molekulární a buněčná proteomika: MCP. 17 (4): 764–775. doi:10.1074/mcp.RA117.000261. PMC  5880114. PMID  29351928.
  47. ^ Khidekel, N; Ficarro, SB; Clark, PM; Bryan, MC; Swaney, DL; Rexach, JE; Sun, YE; Coon, JJ; Peters, EC; Hsieh-Wilson, LC (June 2007). "Probing the Dynamics of O-GlcNAc Glycosylation in the Brain Using Quantitative Proteomics" (PDF). Přírodní chemická biologie. 3 (6): 339–48. doi:10.1038/nchembio881. PMID  17496889.
  48. ^ Qin, K; Zhu, Y; Qin, W; Gao, J; Shao, X; Wang, YL; Zhou, W; Wang, C; Chen, X (2018-08-17). "Quantitative Profiling of Protein O-GlcNAcylation Sites by an Isotope-Tagged Cleavable Linker". ACS Chemická biologie. 13 (8): 1983–1989. doi:10.1021/acschembio.8b00414. PMID  30059200.
  49. ^ Li, J; Li, Z; Duan, X; Qin, K; Dang, L; Sun, S; Cai, L; Hsieh-Wilson, LC; Wu, L; Yi, W (2019-01-18). "An Isotope-Coded Photocleavable Probe for Quantitative Profiling of Protein O-GlcNAcylation" (PDF). ACS Chemická biologie. 14 (1): 4–10. doi:10.1021/acschembio.8b01052. PMID  30620550.
  50. ^ Liu, Tai-Wei; Zandberg, Wesley F.; Gloster, Tracey M.; Deng, Lehua; Murray, Kelsey D.; Shan, Xiaoyang; Vocadlo, David J. (June 25, 2018). "Metabolic Inhibitors of O-GlcNAc Transferase That Act In Vivo Implicate Decreased O-GlcNAc Levels in Leptin-Mediated Nutrient Sensing". Angewandte Chemie International Edition. 57 (26): 7644–7648. doi:10.1002/anie.201803254. ISSN  1521-3773. PMC  6055616. PMID  29756380.
  51. ^ Martin, Sara E. S.; Tan, Zhi-Wei; Itkonen, Harri M.; Duveau, Damien Y.; Paulo, Joao A.; Janetzko, John; Boutz, Paul L.; Törk, Lisa; Moss, Frederick A.; Thomas, Craig J.; Gygi, Steven P. (October 24, 2018). „Strukturální evoluce inhibitorů nízké nanomolární O-GlcNAc transferázy“. Journal of the American Chemical Society. 140 (42): 13542–13545. doi:10.1021 / jacs.8b07328. ISSN  1520-5126. PMC  6261342. PMID  30285435.
  52. ^ Dorfmueller, Helge C.; Borodkin, Vladimir S.; Schimpl, Marianne; Shepherd, Sharon M.; Shpiro, Natalia A.; van Aalten, Daan M. F. (2006-12-27). "GlcNAcstatin: a picomolar, selective O-GlcNAcase inhibitor that modulates intracellular O-glcNAcylation levels". Journal of the American Chemical Society. 128 (51): 16484–16485. doi:10.1021/ja066743n. ISSN  0002-7863. PMC  7116141. PMID  17177381.
  53. ^ A b Yuzwa, SA; Macauley, MS; Heinonen, JE; Shan, X; Dennis, RJ; Ahoj; Whitworth, GE; Stubbs, KA; McEachern, EJ (August 2008). "A Potent Mechanism-Inspired O-GlcNAcase Inhibitor That Blocks Phosphorylation of Tau in Vivo". Přírodní chemická biologie. 4 (8): 483–90. doi:10.1038 / nchembio.96. PMID  18587388.
  54. ^ Akella, Neha M.; Ciraku, Lorela; Reginato, Mauricio J. (2019-07-04). "Fueling the fire: emerging role of the hexosamine biosynthetic pathway in cancer". Biologie BMC. 17 (1): 52. doi:10.1186/s12915-019-0671-3. ISSN  1741-7007. PMC  6610925. PMID  31272438.
  55. ^ A b C d Tarrant, MK; Rho, HS; Xie, Z; Jiang, YL; Gross, C; Culhane, JC; Yan, G; Qian, J; Ichikawa, Y (2012-01-22). "Regulation of CK2 by Phosphorylation and O-GlcNAcylation Revealed by Semisynthesis". Přírodní chemická biologie. 8 (3): 262–9. doi:10.1038/nchembio.771. PMC  3288285. PMID  22267120.
  56. ^ A b C d Marotta, NP; Lin, YH; Lewis, YE; Ambroso, MR; Zaro, BW; Roth, MT; Arnold, DB; Langen, R; Pratt, MR (Nov 2015). "O-GlcNAc Modification Blocks the Aggregation and Toxicity of the Protein α-Synuclein Associated With Parkinson's Disease". Přírodní chemie. 7 (11): 913–20. Bibcode:2015NatCh...7..913M. doi:10.1038/nchem.2361. PMC  4618406. PMID  26492012.
  57. ^ A b Gorelik, A; Bartual, SG; Borodkin, VS; Varghese, J; Ferenbach, AT; van Aalten, DMF (November 2019). "Genetic Recoding to Dissect the Roles of Site-Specific Protein O-GlcNAcylation". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 26 (11): 1071–1077. doi:10.1038 / s41594-019-0325-8. PMC  6858883. PMID  31695185.
  58. ^ Lewis, YE; Galesic, A; Levine, PM; De Leon, CA; Lamiri, N; Brennan, CK; Pratt, MR (2017-04-21). "O-GlcNAcylation of α-Synuclein at Serine 87 Reduces Aggregation Without Affecting Membrane Binding". ACS Chemická biologie. 12 (4): 1020–1027. doi:10.1021/acschembio.7b00113. PMC  5607117. PMID  28195695.
  59. ^ A b Chuh, Kelly N.; Batt, Anna R.; Zaro, Balyn W.; Darabedian, Narek; Marotta, Nicholas P.; Brennan, Caroline K.; Amirhekmat, Arya; Pratt, Matthew R. (2017-06-14). "The New Chemical Reporter 6-Alkynyl-6-deoxy-GlcNAc Reveals O-GlcNAc Modification of the Apoptotic Caspases That Can Block the Cleavage/Activation of Caspase-8". Journal of the American Chemical Society. 139 (23): 7872–7885. doi:10.1021/jacs.7b02213. ISSN  0002-7863. PMC  6225779. PMID  28528544.
  60. ^ Maynard, JC; Burlingame, AL; Medzihradszky, KF (November 2016). „Cystein vázaný na N-acetylglukosamin (S-GlcNAcylace), nová posttranslační modifikace u savců“. Molekulární a buněčná proteomika: MCP. 15 (11): 3405–3411. doi:10,1074 / mcp.M116.061549. PMC  5098038. PMID  27558639.
  61. ^ Macauley, MS; Stubbs, KA; Vocadlo, DJ (2005-12-14). "O-GlcNAcase Catalyzes Cleavage of Thioglycosides Without General Acid Catalysis". Journal of the American Chemical Society. 127 (49): 17202–3. doi:10.1021/ja0567687. PMID  16332065.
  62. ^ Mehta, AY; Veeraiah, RKH; Dutta, S; Goth, CK; Hanes, MS; Gao, C; Stavenhagen, K; Kardish, R; Matsumoto, Y; Heimburg-Molinaro, J; Boyce, M; Pohl, NLB; Cummings, RD (17 September 2020). "Parallel Glyco-SPOT Synthesis of Glycopeptide Libraries". Cell Chemical Biology. 27 (9): 1207–1219.e9. doi:10.1016/j.chembiol.2020.06.007. PMC  7556346. PMID  32610041.
  63. ^ De Leon, CA; Levine, PM; Craven, TW; Pratt, MR (2017-07-11). "The Sulfur-Linked Analogue of O-GlcNAc (S-GlcNAc) Is an Enzymatically Stable and Reasonable Structural Surrogate for O-GlcNAc at the Peptide and Protein Levels". Biochemie. 56 (27): 3507–3517. doi:10.1021/acs.biochem.7b00268. PMC  5598463. PMID  28627871.
  64. ^ Ramirez, DH; Aonbangkhen, C; Wu, HY; Naftaly, JA; Tang, S; O'Meara, TR; Woo, CM (2020-04-17). "Engineering a Proximity-Directed O-GlcNAc Transferase for Selective Protein O-GlcNAcylation in Cells". ACS Chemická biologie. 15 (4): 1059–1066. doi:10.1021/acschembio.0c00074. PMC  7296736. PMID  32119511.
  65. ^ A b Ferrer, Christina M.; Lynch, Thomas P.; Sodi, Valerie L.; Falcone, John N.; Schwab, Luciana P.; Peacock, Danielle L.; Vocadlo, David J.; Seagroves, Tiffany N.; Reginato, Mauricio J. (2014-06-05). "O-GlcNAcylation regulates cancer metabolism and survival stress signaling via regulation of the HIF-1 pathway". Molekulární buňka. 54 (5): 820–831. doi:10.1016/j.molcel.2014.04.026. ISSN  1097-4164. PMC  4104413. PMID  24857547.
  66. ^ A b Ma, Z; Vocadlo, DJ; Vosseller, K (2013-05-24). "Hyper-O-GlcNAcylation Is Anti-Apoptotic and Maintains Constitutive NF-κB Activity in Pancreatic Cancer Cells". The Journal of Biological Chemistry. 288 (21): 15121–30. doi:10.1074/jbc.M113.470047. PMC  3663532. PMID  23592772.
  67. ^ Torres, IO; Fujimori, DG (December 2015). "Functional Coupling Between Writers, Erasers and Readers of Histone and DNA Methylation". Aktuální názor na strukturní biologii. 35: 68–75. doi:10.1016/j.sbi.2015.09.007. PMC  4688207. PMID  26496625.
  68. ^ A b Chu, CS; Lo, PW; Yeh, YH; Hsu, PH; Peng, SH; Teng, YC; Kang, ML; Wong, CH; Juan, LJ (2014-01-28). "O-GlcNAcylation Regulates EZH2 Protein Stability and Function". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (4): 1355–60. Bibcode:2014PNAS..111.1355C. doi:10.1073/pnas.1323226111. PMC  3910655. PMID  24474760.
  69. ^ Lo, PW; Shie, JJ; ChChen, CH; Wu, CY; Hsu, TL; Wong, CH (2018-07-10). "O-GlcNAcylation Regulates the Stability and Enzymatic Activity of the Histone Methyltransferase EZH2". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 115 (28): 7302–7307. doi:10.1073/pnas.1801850115. PMC  6048490. PMID  29941599.
  70. ^ Zhang, Q; Liu, X; Gao, W; Li, P; Hou, J; Li, J; Wong, J (2014-02-28). "Differential Regulation of the Ten-Eleven Translocation (TET) Family of Dioxygenases by O-linked β-N-acetylglucosamine Transferase (OGT)". Journal of Biological Chemistry. 289 (9): 5986–96. doi:10.1074/jbc.M113.524140. PMC  3937666. PMID  24394411.
  71. ^ Zhang, Qiao; Liu, Xiaoguang; Gao, Wenqi; Li, Pishun; Hou, Jingli; Li, Jiwen; Wong, Jiemin (2014-02-28). "Differential Regulation of the Ten-Eleven Translocation (TET) Family of Dioxygenases by O-Linked β-N-Acetylglucosamine Transferase (OGT)". Journal of Biological Chemistry. 289 (9): 5986–5996. doi:10.1074/jbc.M113.524140. ISSN  0021-9258. PMC  3937666. PMID  24394411.
  72. ^ A b C Zhu, Guizhou; Tao, Tao; Zhang, Dongmei; Liu, Xiaojuan; Qiu, Huiyuan; Han, LiJian; Xu, Zhiwei; Xiao, Ying; Cheng, Chun; Shen, Aiguo (Aug 2016). "O-GlcNAcylation of histone deacetylases 1 in hepatocellular carcinoma promotes cancer progression". Glykobiologie. 26 (8): 820–833. doi:10.1093/glycob/cww025. ISSN  1460-2423. PMID  27060025.
  73. ^ Fong, Jerry J.; Nguyen, Brenda L.; Bridger, Robert; Medrano, Estela E.; Wells, Lance; Pan, Shujuan; Sifers, Richard N. (2012-04-06). "β-N-Acetylglucosamine (O-GlcNAc) Is a Novel Regulator of Mitosis-specific Phosphorylations on Histone H3". Journal of Biological Chemistry. 287 (15): 12195–12203. doi:10.1074/jbc.M111.315804. ISSN  0021-9258. PMC  3320971. PMID  22371497.
  74. ^ A b C Fujiki, R; Hashiba, W; Sekine, H; Yokoyama, A; Chikanishi, T; Ito, S; Imai, Y; Kim, J; He, HH (2011-11-27). "GlcNAcylation of Histone H2B Facilitates Its Monoubiquitination". Příroda. 480 (7378): 557–60. Bibcode:2011 Natur.480..557F. doi:10.1038 / příroda10656. PMC  7289526. PMID  22121020.
  75. ^ Chen, Q; Chen, Y; Bian, C; Fujiki, R; Yu, X (2013-01-24). "TET2 Promotes Histone O-GlcNAcylation During Gene Transcription". Příroda. 493 (7433): 561–4. Bibcode:2013Natur.493..561C. doi:10.1038 / příroda1142. PMC  3684361. PMID  23222540.
  76. ^ A b C d Xu, Qiuran; Yang, Caihong; Du, Yu; Chen, Yali; Liu, Hailong; Deng, Min; Zhang, Haoxing; Zhang, Lei; Liu, Tongzheng; Liu, Qingguang; Wang, Liewei (2014-05-01). "AMPK regulates histone H2B O-GlcNAcylation". Výzkum nukleových kyselin. 42 (9): 5594–5604. doi:10.1093/nar/gku236. ISSN  0305-1048. PMC  4027166. PMID  24692660.
  77. ^ Kreppel, L. K.; Hart, G. W. (1999-11-05). "Regulation of a cytosolic and nuclear O-GlcNAc transferase. Role of the tetratricopeptide repeats". Journal of Biological Chemistry. 274 (45): 32015–32022. doi:10.1074/jbc.274.45.32015. ISSN  0021-9258. PMID  10542233.
  78. ^ A b Cheung, Win D.; Hart, Gerald W. (2008-05-09). "AMP-activated Protein Kinase and p38 MAPK Activate O-GlcNAcylation of Neuronal Proteins during Glucose Deprivation". Journal of Biological Chemistry. 283 (19): 13009–13020. doi:10.1074/jbc.M801222200. ISSN  0021-9258. PMC  2435304. PMID  18353774.
  79. ^ Zou, Luyun; Zhu-Mauldin, Xiaoyuan; Marchase, Richard B.; Paterson, Andrew J.; Liu, Jian; Yang, Qinglin; Chatham, John C. (2012-10-05). "Glucose deprivation-induced increase in protein O-GlcNAcylation in cardiomyocytes is calcium-dependent". The Journal of Biological Chemistry. 287 (41): 34419–34431. doi:10.1074/jbc.M112.393207. ISSN  1083-351X. PMC  3464547. PMID  22908225.
  80. ^ Taylor, Rodrick P.; Parker, Glendon J.; Hazel, Mark W.; Soesanto, Yudi; Fuller, William; Yazzie, Marla J.; McClain, Donald A. (2008-03-07). "Glucose deprivation stimulates O-GlcNAc modification of proteins through up-regulation of O-linked N-acetylglucosaminyltransferase". Journal of Biological Chemistry. 283 (10): 6050–6057. doi:10.1074/jbc.M707328200. ISSN  0021-9258. PMID  18174169.
  81. ^ Chen, PH; Smith, TJ; Wu, J; Siesser, PJ; Bisnett, BJ; Khan, F; Hogue, M; Soderblom, E; Tang, F; Marks, JR; Major, MB; Swarts, BM; Boyce, M; Chi, Jen-Tsan (2017-08-01). "Glycosylation of KEAP1 Links Nutrient Sensing to Redox Stress Signaling". Časopis EMBO. 36 (15): 2233–2250. doi:10.15252/embj.201696113. PMC  5538768. PMID  28663241.
  82. ^ McGreal, SR; Bhushan, B; Walesky, C; McGill, MR; Lebofsky, M; Kandel, SE; Winefield, RD; Jaeschke, H; Zachara, NE; Zhang, Z; Tan, EP; Slawson, C; Apte, U (2018-04-01). "Modulation of O-GlcNAc Levels in the Liver Impacts Acetaminophen-Induced Liver Injury by Affecting Protein Adduct Formation and Glutathione Synthesis". Toxikologické vědy. 162 (2): 599–610. doi:10.1093/toxsci/kfy002. PMC  6012490. PMID  29325178.
  83. ^ A b Yuzwa, SA; Shan, X; Macauley, MS; Clark, T; Skorobogatko, Y; Vosseller, K; Vocadlo, DJ (2012-02-26). "Increasing O-GlcNAc Slows Neurodegeneration and Stabilizes Tau Against Aggregation". Přírodní chemická biologie. 8 (4): 393–9. doi:10.1038/nchembio.797. PMID  22366723.
  84. ^ Cheng, X.; Cole, R. N.; Zaia, J.; Hart, G. W. (2000-09-26). "Alternative O-glycosylation/O-phosphorylation of the murine estrogen receptor beta". Biochemie. 39 (38): 11609–11620. doi:10.1021/bi000755i. ISSN  0006-2960. PMID  10995228.
  85. ^ Comer, F. I.; Hart, G. W. (2001-07-03). "Reciprocity between O-GlcNAc and O-phosphate on the carboxyl terminal domain of RNA polymerase II". Biochemie. 40 (26): 7845–7852. doi:10.1021/bi0027480. ISSN  0006-2960. PMID  11425311.
  86. ^ A b Liu, Fei; Iqbal, Khalid; Grundke-Iqbal, Inge; Hart, Gerald W.; Gong, Cheng-Xin (2004-07-20). "O-GlcNAcylation regulates phosphorylation of tau: A mechanism involved in Alzheimer's disease". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (29): 10804–10809. Bibcode:2004PNAS..10110804L. doi:10.1073/pnas.0400348101. ISSN  0027-8424. PMC  490015. PMID  15249677.
  87. ^ A b Yang, WH; Kim, JE; Nam, HW; Ju, JW; Kim, HS; Kim, YS; Cho, JW (Oct 2006). "Modification of p53 With O-linked N-acetylglucosamine Regulates p53 Activity and Stability". Přírodní buněčná biologie. 8 (10): 1074–83. doi:10.1038/ncb1470. PMID  16964247. S2CID  12326082.
  88. ^ A b Dias, WB; Cheung, WD; Wang, Z; Hart, GW (2009-08-07). "Regulation of Calcium/Calmodulin-Dependent Kinase IV by O-GlcNAc Modification". Journal of Biological Chemistry. 284 (32): 21327–37. doi:10.1074/jbc.M109.007310. PMC  2755857. PMID  19506079.
  89. ^ A b C Ma, Z; Chalkley, RJ; Vosseller, K (2017-06-02). "Hyper- O-GlcNAcylation Activates Nuclear Factor κ-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NF-κB) Signaling Through Interplay With Phosphorylation and Acetylation". The Journal of Biological Chemistry. 292 (22): 9150–9163. doi:10.1074/jbc.M116.766568. PMC  5454098. PMID  28416608.
  90. ^ A b C Olivier-Van Stichelen, Stéphanie; Dehennaut, Vanessa; Buzy, Armelle; Zachayus, Jean-Luc; Guinez, Céline; Mir, Anne-Marie; El Yazidi-Belkoura, Ikram; Copin, Marie-Christine; Boureme, Didier; Loyaux, Denis; Ferrara, Pascual (Aug 2014). "O-GlcNAcylation stabilizes β-catenin through direct competition with phosphorylation at threonine 41". FASEB Journal. 28 (8): 3325–3338. doi:10.1096/fj.13-243535. ISSN  1530-6860. PMC  4101651. PMID  24744147.
  91. ^ A b Huang, Xun; Pan, Qiuming; Sun, Danni; Chen, Wei; Shen, Aijun; Huang, Min; Ding, Jian; Geng, Meiyu (2013-12-20). "O-GlcNAcylation of Cofilin Promotes Breast Cancer Cell Invasion". Journal of Biological Chemistry. 288 (51): 36418–36425. doi:10.1074/jbc.M113.495713. ISSN  0021-9258. PMC  3868755. PMID  24214978.
  92. ^ A b C Selnick, Harold G.; Hess, J. Fred; Tang, Cuyue; Liu, Kun; Schachter, Joel B.; Ballard, Jeanine E.; Marcus, Jacob; Klein, Daniel J.; Wang, Xiaohai; Pearson, Michelle; Savage, Mary J.; Kaul, Ramesh; Li, Tong-Shuang; Vocadlo, David J.; Zhou, Yuanxi; Zhu, Yongbao; Mu, Changwei; Wang, Yaode; Wei, Zhongyong; Bai, Chang; Duffy, Joseph L.; McEachern, Ernest J. (Nov 2019). "Discovery of MK-8719, a Potent O-GlcNAcase Inhibitor as a Potential Treatment for Tauopathies". Journal of Medicinal Chemistry. 62 (22): 10062–10097. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01090. ISSN  1520-4804. PMID  31487175.
  93. ^ Schwein, Paul A; Woo, Christina M (2020-03-20). "The O-GlcNAc Modification on Kinases". ACS Chemická biologie. 15 (3): 602–617. doi:10.1021/acschembio.9b01015. PMC  7253032. PMID  32155042.
  94. ^ A b Bullen, JW; Balsbaugh, JL; Chanda, D; Shabanowitz, J; Hunt, DF; Neumann, D; Hart, GW (2014-04-11). "Cross-talk Between Two Essential Nutrient-Sensitive Enzymes: O-GlcNAc Transferase (OGT) and AMP-activated Protein Kinase (AMPK)". Journal of Biological Chemistry. 289 (15): 10592–606. doi:10.1074/jbc.M113.523068. PMC  4036179. PMID  24563466.
  95. ^ A b Luo, Bai; Parker, Glendon J .; Cooksey, Robert C .; Soesanto, Yudi; Evans, Mark; Jones, Deborah; McClain, Donald A. (03.03.2007). „Chronický tok hexosaminu stimuluje oxidaci mastných kyselin aktivací proteinkinázy aktivované AMP v adipocytech“. Journal of Biological Chemistry. 282 (10): 7172–7180. doi:10,1074 / jbc.M607362200. ISSN  0021-9258. PMID  17227772.
  96. ^ A b Sodi, VL; Bacigalupa, ZA; Ferrer, CM; Lee, JV; Gocal, WA; Mukhopadhyay, D; Wellen, KE; Ivan, M; Reginato, MJ (2018-02-15). „Senzor výživy O-GlcNAc transferáza řídí metabolismus lipidů v rakovině prostřednictvím regulace SREBP-1“. Onkogen. 37 (7): 924–934. doi:10.1038 / dne 2017.395. PMC  5814337. PMID  29059153.
  97. ^ Wells, Lance; Kreppel, Lisa K .; Comer, Frank I .; Wadzinski, Brian E .; Hart, Gerald W. (10.9.2004). „O-GlcNAc transferáza je ve funkčním komplexu s katalytickými podjednotkami proteinové fosfatázy 1“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (37): 38466–38470. doi:10,1074 / jbc.M406481200. ISSN  0021-9258. PMID  15247246.
  98. ^ Cheung, Win D .; Sakabe, Kaoru; Housley, Michael P .; Dias, Wagner B .; Hart, Gerald W. (12.12.2008). „O-vázaná beta-N-acetylglukosaminyltransferázová substrátová specificita je regulována cílením myosin fosfatázy a dalšími interagujícími proteiny“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (49): 33935–33941. doi:10,1074 / jbc.M806199200. ISSN  0021-9258. PMC  2590692. PMID  18840611.
  99. ^ Yang, X .; Su, K .; Roos, M. D .; Chang, Q .; Paterson, A. J .; Kudlow, J. E. (06.06.2001). „O-vazba N-acetylglukosaminu na aktivační doménu Sp1 inhibuje jeho transkripční schopnost“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (12): 6611–6616. Bibcode:2001PNAS ... 98.6611Y. doi:10.1073 / pnas.111099998. ISSN  0027-8424. PMC  34401. PMID  11371615.
  100. ^ Lamarre-Vincent, Nathan; Hsieh-Wilson, Linda C. (06.06.2003). „Dynamická glykosylace transkripčního faktoru CREB: potenciální role v regulaci genů“ (PDF). Journal of the American Chemical Society. 125 (22): 6612–6613. doi:10.1021 / ja028200t. ISSN  0002-7863. PMID  12769553.
  101. ^ Rexach, Jessica E .; Clark, Peter M .; Mason, Daniel E .; Neve, Rachael L .; Peters, Eric C .; Hsieh-Wilson, Linda C. (2012-01-22). „Dynamická modifikace O-GlcNAc reguluje expresi genů a tvorbu paměti zprostředkovanou CREB“. Přírodní chemická biologie. 8 (3): 253–261. doi:10.1038 / nchembio.770. ISSN  1552-4469. PMC  3288555. PMID  22267118.
  102. ^ Toleman, Clifford A .; Schumacher, Maria A .; Yu, Seok-Ho; Zeng, Wenjie; Cox, Nathan J .; Smith, Timothy J .; Soderblom, Erik J .; Wands, Amberlyn M .; Kohler, Jennifer J .; Boyce, Michael (06.06.2018). "Strukturní základ rozpoznávání O-GlcNAc savčími proteiny 14-3-3". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 115 (23): 5956–5961. doi:10.1073 / pnas.1722437115. ISSN  0027-8424. PMC  6003352. PMID  29784830.
  103. ^ Guinez, Céline; Lemoine, Jérôme; Michalski, Jean-Claude; Lefebvre, Tony (18. 06. 2004). „Protein 70-kDa-tepelného šoku představuje nastavitelnou lektinovou aktivitu vůči O-vázanému N-acetylglukosaminu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 319 (1): 21–26. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.04.144. ISSN  0006-291X. PMID  15158436.
  104. ^ Zhang, F; Su, K; Yang, X; Bowe, DB; Paterson, AJ; Kudlow, JE (12. 12. 2003). „Modifikace O-GlcNAc je endogenním inhibitorem proteazomu“. Buňka. 115 (6): 715–25. doi:10.1016 / s0092-8674 (03) 00974-7. PMID  14675536. S2CID  8221476.
  105. ^ Zhang, Fengxue; Hu, Yong; Huang, Ping; Toleman, Clifford A .; Paterson, Andrew J .; Kudlow, Jeffrey E. (03.08.2007). „Funkce proteazomu je regulována cyklickou AMP-dependentní proteinovou kinázou prostřednictvím fosforylace Rpt6“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (31): 22460–22471. doi:10,1074 / jbc.M702439200. ISSN  0021-9258. PMID  17565987.
  106. ^ Keembiyehetty, Chithra N .; Krzeslak, Anna; Láska, Dona C .; Hanover, John A. (2011-08-15). „Izoforma O-GlcNAcase zaměřená na lipidové kapičky je klíčovým regulátorem proteazomu“. Journal of Cell Science. 124 (Pt 16): 2851–2860. doi:10.1242 / jcs.083287. ISSN  1477-9137. PMC  3148132. PMID  21807949.
  107. ^ Zachara, Natasha E .; O'Donnell, Niall; Cheung, Win D .; Mercer, Jessica J .; Marth, Jamey D .; Hart, Gerald W. (2004-07-16). „Dynamická modifikace O-GlcNAc nukleocytoplazmatických proteinů v reakci na stres. Odpověď přežití buněk savců“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (29): 30133–30142. doi:10,1074 / jbc.M403773200. ISSN  0021-9258. PMID  15138254.
  108. ^ Iqbal, Khalid; Liu, Fei; Gong, Cheng-Xin; Grundke-Iqbal, Inge (prosinec 2010). „Tau u Alzheimerovy choroby a souvisejících tauopatií“. Současný výzkum Alzheimerovy choroby. 7 (8): 656–664. doi:10.2174/156720510793611592. ISSN  1567-2050. PMC  3090074. PMID  20678074.
  109. ^ Arnold, CS; Johnson, GV; Cole, RN; Dong, DL; Lee, M; Hart, GW (15.11.1996). „Protein Tau spojený s mikrotubuly je značně modifikován O-vázaným N-acetylglukosaminem“. Journal of Biological Chemistry. 271 (46): 28741–4. doi:10.1074 / jbc.271.46.28741. PMID  8910513.
  110. ^ Sandhu, Punam; Lee, Junghoon; Ballard, Jeanine; Walker, Bretaň; Ellis, Joan; Marcus, Jacob; Toolan, Dawn; Dreyer, Daniel; McAvoy, Thomas; Duffy, Joseph; Michener, Maria (červenec 2016). „P4-036: Farmakokinetika a farmakodynamika na podporu klinických studií MK-8719: inhibitor O-GlcNAcase pro progresivní supranukleární obrnu“. Alzheimerova choroba a demence. 12: P1028. doi:10.1016 / j.jalz.2016.06.2125. S2CID  54229492.
  111. ^ Medina, Miguel (04.04.2018). „Přehled klinického vývoje terapeutik na bázi Tau“. International Journal of Molecular Sciences. 19 (4): 1160. doi:10,3390 / ijms19041160. ISSN  1422-0067. PMC  5979300. PMID  29641484.
  112. ^ Yi, Wen; Clark, Peter M .; Mason, Daniel E .; Keenan, Marie C .; Hill, Collin; Goddard, William A .; Peters, Eric C .; Driggers, Edward M .; Hsieh-Wilson, Linda C. (2012-08-24). „PFK1 glykosylace je klíčovým regulátorem růstu rakovinných buněk a centrálních metabolických cest“. Věda. 337 (6097): 975–980. doi:10.1126 / science.1222278. ISSN  0036-8075. PMC  3534962. PMID  22923583.
  113. ^ Caldwell, SA; Jackson, SR; Shahriari, KS; Lynch, TP; Sethi, G; Walker, S; Vosseller, K; Reginato, MJ (2010-05-13). „Senzor výživy O-GlcNAc transferáza reguluje nádorovou rakovinu prsu prostřednictvím cílení na onkogenní transkripční faktor FoxM1“. Onkogen. 29 (19): 2831–42. doi:10.1038 / dne 2010.41. PMID  20190804. S2CID  25957261.
  114. ^ Lynch, TP; Ferrer, CM; Jackson, SR; Shahriari, KS; Vosseller, K; Reginato, MJ (2012-03-30). „Kritická role O-vázané β-N-acetylglukosamin transferázy při invazi rakoviny prostaty, angiogenezi a metastázách“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (14): 11070–81. doi:10,1074 / jbc.M111.302547. PMC  3322861. PMID  22275356.
  115. ^ Liu, K; Paterson, AJ; Chin, E; Kudlow, JE (2000-03-14). „Glukóza stimuluje úpravu bílkovin pomocí O-vázaného GlcNAc v beta buňkách pankreatu: vazba O-vázaného GlcNAc na smrt beta buněk“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (6): 2820–5. Bibcode:2000PNAS ... 97,2820L. doi:10.1073 / pnas.97.6.2820. PMC  16013. PMID  10717000.
  116. ^ Pathak, Shalini; Dorfmueller, Helge C .; Borodkin, Vladimir S .; van Aalten, Daan M.F. (2008-08-25). „Chemická disekce vazby mezi streptozotocinem, O-GlcNAc a smrtí buněk pankreatu“. Chemie a biologie. 15 (8): 799–807. doi:10.1016 / j.chembiol.2008.06.010. ISSN  1074-5521. PMC  2568864. PMID  18721751.
  117. ^ A b Vosseller, K; Wells, L; Lane, MD; Hart, GW (16-04-16). "Zvýšená nukleocytoplazmatická glykosylace O-GlcNAc vede k inzulínové rezistenci spojené s defekty v aktivaci Akt v 3T3-L1 adipocytech". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (8): 5313–8. Bibcode:2002PNAS ... 99,5313V. doi:10.1073 / pnas.072072399. PMC  122766. PMID  11959983.
  118. ^ Yang, X; Ongusaha, PP; Miles, PD; Havstad, JC; Zhang, F; Takže, WV; Kudlow, JE; Michell, RH; Olefsky, HM; Field, SJ; Evans, RMdate = 2008-02-21 (2008). "Fosfoinositidové signální odkazy O-GlcNAc transferáza na inzulínovou rezistenci". Příroda. 451 (7181): 964–9. Bibcode:2008Natur.451..964Y. doi:10.1038 / nature06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.
  119. ^ Whelan, Stephen A .; Lane, M. Daniel; Hart, Gerald W. (2008-08-01). „Regulace O-vázané β-N-acetylglukosamin transferázy inzulínovou signalizací“. Journal of Biological Chemistry. 283 (31): 21411–21417. doi:10,1074 / jbc.M800677200. ISSN  0021-9258. PMC  2490780. PMID  18519567.
  120. ^ Macauley, MS; Bubb, AK; Martinez-Fleites, C; Davies, GJ; Vocadlo, DJ (12. 12. 2008). „Zvýšení globálních hladin O-GlcNAc v 3T3-L1 adipocytech selektivní inhibicí O-GlcNAcase neindukuje inzulínovou rezistenci“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (50): 34687–95. doi:10,1074 / jbc.M804525200. PMC  3259902. PMID  18842583.
  121. ^ Stefanis, Leonidas (únor 2012). „α-Synuklein u Parkinsonovy choroby“. Perspektivy Cold Spring Harbor v medicíně. 2 (2): a009399. doi:10.1101 / cshperspect.a009399. ISSN  2157-1422. PMC  3281589. PMID  22355802.
  122. ^ „Glykosylace jako inhibitor agregace alfa-synukleinu“. Nadace Michaela J. Foxe pro Parkinsonův výzkum | Parkinsonova choroba. Citováno 2020-06-05.
  123. ^ Ryu, In-Hyun; Do, Su-Il (2011-04-29). „Denitrosylace S-nitrosylovaného OGT je spuštěna v LPS stimulovanou vrozenou imunitní odpovědí“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 408 (1): 52–57. doi:10.1016 / j.bbrc.2011.03.115. ISSN  1090-2104. PMID  21453677.
  124. ^ Wang, Qiming; Fang, Peining; On, Rui; Li, Mengqi; Yu, Haisheng; Zhou, Li; Yi, Yu; Wang, Fubing; Rong, Yuan; Zhang, Yi; Chen, Aidong (2020-04-15). „O-GlcNAc transferáza podporuje cytokinovou bouři vyvolanou virem chřipky A zaměřením na interferonový regulační faktor – 5“. Vědecké zálohy. 6 (16): eaaz7086. doi:10.1126 / sciadv.aaz7086. ISSN  2375-2548. PMC  7159909. PMID  32494619.
  125. ^ Kaspar, AA; Reichert, JM (září 2013). „Budoucí směry vývoje peptidových terapeutik“. Objev drog dnes. 18 (17–18): 807–17. doi:10.1016 / j.drudis.2013.05.011. PMID  23726889.
  126. ^ Levine, PM; Balana, AT; Sturchler, E; Koole, C; Noda, H; Zarzycka, B; Daley, EJ; Truong, TT; Katritch, V; Gardella, TJ; Wootten, D; Sexton, PM; McDonald, P; Pratt, MR (2019-09-11). „Inženýrství O-GlcNAc peptidových agonistů GPCR zlepšuje jejich stabilitu a aktivitu in vivo“. Journal of the American Chemical Society. 141 (36): 14210–14219. doi:10.1021 / jacs.9b05365. PMC  6860926. PMID  31418572.

Další čtení

  • Zachara, Nataša; Akimoto, Yoshihiro; Hart, Gerald W. (2015), Varki, Ajit; Cummings, Richard D .; Esko, Jeffrey D .; Stanley, Pamela (eds.), "Modifikace O-GlcNAc ", Základy glykobiologie (3. vyd.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, PMID  28876858.

externí odkazy