Kináza spojená s G proteinem 2 - G protein-coupled receptor kinase 2

GRK2
Protein ADRBK1 PDB 1bak.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGRK2, BARK1, BETA-ARK1, ADRBK1, receptorová kináza 2 spojená s G proteinem
Externí IDOMIM: 109635 MGI: 87940 HomoloGene: 1223 Genové karty: GRK2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro GRK2
Genomické umístění pro GRK2
Kapela11q13.2Start67,266,473 bp[1]
Konec67,286,556 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ADRBK1 201401 s na fs.png

PBB GE ADRBK1 201402 na fs.png

PBB GE ADRBK1 38447 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

156

110355

Ensembl

ENSG00000173020

ENSMUSG00000024858

UniProt

P25098

Q99MK8

RefSeq (mRNA)

NM_001619

NM_001290818
NM_130863

RefSeq (protein)

NP_001610

NP_001277747
NP_570933

Místo (UCSC)Chr 11: 67,27 - 67,29 MbChr 19: 4,29 - 4,31 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Kináza receptoru spřaženého s G-proteinem 2 (GRK2) je enzym že u lidí je kódován ADRBK1 gen.[5] GRK2 byla původně volána Beta-adrenergní receptor kináza (βARK nebo βARK1) a je členem Kináza spojená s G proteinem podčeleď Ser / Thr proteinové kinázy to je velmi podobné GRK3 (βARK2).[6]

Funkce

Kinázy spojené s G proteinem fosforylují aktivované receptory spojené s G proteinem, což podporuje vazbu arrestin protein na receptor. Vazba arrestinu na fosforylovaný aktivní receptor zabraňuje stimulaci receptoru heterotrimerní G protein transduktorové proteiny, blokující jejich buněčnou signalizaci a vedoucí k receptoru znecitlivění. Vazba arrestinu také směruje receptory na specifické buňky způsoby internalizace, odstranění receptorů z buněčného povrchu a také zabránění další aktivaci. Vazba arrestinu na fosforylovaný aktivní receptor také umožňuje signalizaci receptoru prostřednictvím partnerských proteinů arrestinu. Systém GRK / arrestin tedy slouží jako komplexní signální přepínač pro receptory spojené s G proteinem.[7]

GRK2 a blízce příbuzné receptory fosforylátu GRK3 v místech, která podporují desenzibilizaci receptorů zprostředkovanou arestinem, internalizaci a obchodování, spíše než signalizaci zprostředkovanou arestinem (na rozdíl od GRK5 a GRK6, které mají opačný účinek).[8][9] Tento rozdíl je jedním základem pro farmakologické předpojatý agonismus (také zvaný funkční selektivita ), kde vazba léčiva na receptor může ovlivnit signalizaci tohoto receptoru směrem k určité podskupině akcí stimulovaných daným receptorem.[10][11]

GRK2 je exprimován obecně v tkáních, ale obecně na vyšších úrovních než související GRK3.[12] GRK2 byl původně identifikován jako protein kináza, která fosforylovala β2-adrenergní receptor, a byl nejrozsáhleji studován jako regulátor adrenergních receptorů (a dalších GPCR ) v srdci, kde byl navržen jako lékový cíl k léčbě srdeční selhání.[13][14] Strategie inhibice GRK2 zahrnují použití malých molekul (včetně Paroxetin a Sloučenina-101) a pomocí přístupů genové terapie využívajících regulační domény GRK2 (zejména nadměrně exprimující karboxyterminál pleckstrin-homologická (PH) doména který váže Komplex βγ-podjednotky G proteinu a inhibuje aktivaci GRK2 (často označovanou jako „βARKct“), nebo pouze peptid z této domény PH).[15][13]

GRK2 a související GRK3 mohou interagovat s heterotrimerními podjednotkami G proteinu, které jsou výsledkem aktivace GPCR, a to jak k aktivaci, tak k regulaci signálních drah G proteinu. GRK2 a GRK3 sdílejí doménu karboxylové terminální pleckstrinové homologie (PH), která se váže na βγ podjednotky G proteinu, a aktivace GPCR heterotrimerních G proteinů uvolňuje tento volný βγ komplex, který se váže na GRK2 / 3, aby tyto kinázy rekrutoval přesně na umístění aktivovaného receptoru, což zvyšuje aktivitu GRK k regulaci aktivovaného receptoru.[16][7] Amino terminál Doména RGS-homologie (RH) GRK2 a GRK3 se váže na heterotrimerní G proteinové podjednotky rodiny Gq ke snížení Gq signalizace sekvestrací aktivních G proteinů od jejich efektorových proteinů, jako je fosfolipáza C-beta; ale domény GRK2 a GRK3 RH nejsou schopné fungovat jako proteiny aktivující GTPázu (stejně jako tradiční RGS proteiny ) pro vypnutí signalizace G proteinu.[17]

Interakce

GRK2 bylo prokázáno komunikovat s mnoha bílkovinnými partnery,[18][19][20] počítaje v to:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000173020 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024858 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Benovic JL, DeBlasi A, Stone WC, Caron MG, Lefkowitz RJ (1989). "Beta-adrenergní receptor kináza: primární struktura vymezuje multigenovou rodinu". Věda. 246 (4927): 235–240. Bibcode:1989Sci ... 246..235B. doi:10.1126 / science.2552582. PMID  2552582.
  6. ^ Benovic JL, Onorato JJ, Arriza JL a kol. (1991). "Klonování, exprese a chromozomální lokalizace beta-adrenergních receptorů kinázy 2. Nový člen rodiny receptorových kináz". J. Biol. Chem. 266 (23): 14939–14946. PMID  1869533.
  7. ^ A b Gurevich VV, Gurevich EV (2019). „Signální regulace GPCR: role GRK a arrestinů“. Přední Pharmacol. 10: 125. doi:10,3389 / fphar.2019.00125. PMC  6389790. PMID  30837883.
  8. ^ Kim J, Ahn S, Ren XR, Whalen EJ, Reiter E, Wei H, Lefkowitz RJ (2005). „Funkční antagonismus různých receptorových kináz spřažených s G proteinem pro signalizaci receptoru angiotensinu II zprostředkovanou beta-arestinem“. Proc Natl Acad Sci USA. 102 (5): 1442–1447. Bibcode:2005PNAS..102.1442K. doi:10.1073 / pnas.0409532102. PMC  547874. PMID  15671181.
  9. ^ Ren XR, Reiter E, Ahn S, Kim J, Chen W, Lefkowitz RJ (2005). „Různé receptorové kinázy spojené s G proteinem řídí G protein a beta-arestinem zprostředkovanou signalizaci vazopresinového receptoru V2“. Proc Natl Acad Sci USA. 102 (5): 1448–1453. Bibcode:2005PNAS..102.1448R. doi:10.1073 / pnas.0409534102. PMC  547876. PMID  15671180.
  10. ^ Zidar DA, housle JD, Whalen EJ, Lefkowitz RJ (2009). „Selektivní zapojení receptorových kináz spojených s G proteinem (GRK) kóduje odlišné funkce zkreslených ligandů“. Proc Natl Acad Sci USA. 106 (24): 9649–9654. Bibcode:2009PNAS..106,9649Z. doi:10.1073 / pnas.0904361106. PMC  2689814. PMID  19497875.
  11. ^ Choi M, Staus DP, Wingler LM, Ahn S, Pani B, Capel WD, Lefkowitz RJ (2018). „Receptorové kinázy spojené s G proteinem (GRK) organizují zaujatý agonismus na β2-adrenergním receptoru“. Sci signál. 11 (544): eaar7084. doi:10.1126 / scisignal.aar7084. PMID  30131371.
  12. ^ Arriza JL, Dawson TM, Simerly RB, Martin LJ, Caron MG, Snyder SH, Lefkowitz RJ (1992). "Receptorové kinázy spojené s G-proteinem beta ARK1 a beta ARK2 jsou široce distribuovány na synapsích v mozku krysy". J. Neurosci. 12 (10): 4045–4055. doi:10.1523 / jneurosci.12-10-04045.1992. PMC  6575981. PMID  1403099.
  13. ^ A b Lieu M, Koch WJ (2019). „GRK2 a GRK5 jako terapeutické cíle a jejich role při maladaptivní a patologické srdeční hypertrofii“. Cíle odborného posudku. 23 (3): 201–214. doi:10.1080/14728222.2019.1575363. PMID  30701991. S2CID  73413583.
  14. ^ Murga C, Arcones AC, Cruces-Sande M, Briones AM, Salaices M, starosta F Jr (2019). „G-proteinově vázaná receptorová kináza 2 (GRK2) jako potenciální terapeutický cíl při kardiovaskulárních a metabolických onemocněních“. Přední Pharmacol. 10: 112. doi:10.3389 / fphar.2019.00112. PMC  6390810. PMID  30837878.
  15. ^ Thal DM, Homan KT, Chen J, Wu EK, Hinkle PM, Huang ZM, Chuprun JK, Song J, Gao E, Cheung JY, Sklar LA, Koch WJ, Tesmer JJ (2012). „Paroxetin je přímým inhibitorem kinázy receptoru spřaženého s proteinem g a zvyšuje kontraktilitu myokardu“. ACS Chem Biol. 7 (11): 1830–1839. doi:10.1021 / cb3003013. PMC  3500392. PMID  22882301.
  16. ^ Ribas C, Penela P, Murga C, Salcedo A, García-Hoz C, Jurado-Pueyo M, Aymerich I, starosta F Jr (2007). „Interaktom s receptorem kinázy spojený s G proteinem (GRK): role GRK v regulaci a signalizaci GPCR“. Biochim Biophys Acta. 1768 (4): 913–922. doi:10.1016 / j.bbamem.2006.09.019. PMID  17084806.
  17. ^ A b Tesmer VM, Kawano T, Shankaranarayanan A, Kozasa T, Tesmer JJ (2005). „Snímek aktivovaných G proteinů na membráně: komplex Galphaq-GRK2-Gbetagamma“. Věda. 310 (5754): 1686–1690. Bibcode:2005Sci ... 310.1686T. doi:10.1126 / science.1118890. PMID  16339447. S2CID  11996453.
  18. ^ Hullmann J, Traynham CJ, Coleman RC, Koch WJ (2016). „Rozšiřující se interaktom GRK: důsledky pro kardiovaskulární onemocnění a potenciál pro terapeutický vývoj. Pharmacol Res. 110: 52–64. doi:10.1016 / j.phrs.2016.05.008. PMC  4914454. PMID  27180008.
  19. ^ Evron T, Daigle TL, Caron MG (březen 2012). „GRK2: více rolí mimo desenzitizaci receptoru spojeného s G proteinem“. Trends Pharmacol. Sci. 33 (3): 154–164. doi:10.1016 / j.tips.2011.12.003. PMC  3294176. PMID  22277298..
  20. ^ Penela P, Murga C, Ribas C, Lafarga V, starosta F Jr (2010). „Komplexní interakční receptorový protein kinázy 2 (GRK2) spojený s G proteinem odhaluje nové fyziopatologické cíle“. Br J Pharmacol. 160 (4): 821–832. doi:10.1111 / j.1476-5381.2010.00727.x. PMC  2935989. PMID  20590581.
  21. ^ Raveh A, Cooper A, Guy-David L, Reuveny E (listopad 2010). „Neenzymatická rychlá kontrola funkce kanálu GIRK pomocí receptorové kinázy spojené s G proteinem“. Buňka. 143 (5): 750–760. doi:10.1016 / j.cell.2010.10.018. PMID  21111235.
  22. ^ Day PW, Carman CV, Sterne-Marr R, Benovic JL, Wedegaertner PB (srpen 2003). "Diferenciální interakce GRK2 se členy rodiny G alfa q". Biochemie. 42 (30): 9176–9184. doi:10.1021 / bi034442 +. PMID  12885252.
  23. ^ Premont RT, Claing A, Vitale N, Perry SJ, Lefkowitz RJ (červenec 2000). "Rodina GIT proteinů aktivujících ADP-ribosylační faktor GTPázu. Funkční rozmanitost GIT2 prostřednictvím alternativního sestřihu". J. Biol. Chem. 275 (29): 22373–22380. doi:10.1074 / jbc.275.29.22373. PMID  10896954.
  24. ^ Premont RT, Claing A, Vitale N, Freeman JL, Pitcher JA, Patton WA, Moss J, Vaughan M, Lefkowitz RJ (listopad 1998). „regulace beta2-adrenergního receptoru pomocí GIT1, proteinu spřaženého s receptorem kinázy spojeného s kinázou ADP ribosylační faktor GTPáza aktivující protein“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95 (24): 14082–14087. Bibcode:1998PNAS ... 9514082P. doi:10.1073 / pnas.95.24.14082. PMC  24330. PMID  9826657.
  25. ^ A b Wan KF, Sambi BS, Tate R, Waters C, Pyne NJ (květen 2003). „Inhibiční gama podjednotka retinální cGMP fosfodiesterázy typu 6 funguje tak, že spojuje c-Src a G-protein spojený s receptorovou kinázou 2 v signální jednotce, která reguluje p42 / p44 mitogenem aktivovanou proteinovou kinázu epidermálním růstovým faktorem.“. J. Biol. Chem. 278 (20): 18658–18663. doi:10,1074 / jbc.M212103200. PMID  12624098.
  26. ^ Yang XL, Zhang YL, Lai ZS, Xing FY, Liu YH (duben 2003). „Pleckstrinová homologická doména receptoru kinázy-2 vázaného na G protein se váže na PKC a ovlivňuje aktivitu PKC kinázy“. Svět J. Gastroenterol. 9 (4): 800–803. doi:10,3748 / wjg.v9.i4.800. PMC  4611453. PMID  12679936.

externí odkazy