Cyklopamin - Cyclopamine

Nesmí být zaměňována s cyklopramin.
Cyklopamin
Cyclopamine.svg
Cyclopamin-from-xtal-Mercury-3D-stick.png
Jména
Název IUPAC
(2′R,3S,3′R, 3′aS,6′S, 6aS, 6bS, 7′aR, 11aS, 11bR) -1,2,3,3'a, 4,4 ′, 5 ′, 6,6 ′, 6a, 6b, 7,7 ′, 7'a, 8,11,11a, 11b-oktadekahydro-3 ′ , 6 ', 10,11b-tetramethyl-spiro [9H-benzo [A] fluoren-9,2 '(3')H) -furo [3,2-b] pyridin] -3-ol
Ostatní jména
• 11-deoxojervin
• (3β, 23R) -17,23-epoxyveratraman-3-ol
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.156.363 Upravte to na Wikidata
UNII
Vlastnosti
C27H41NÓ2
Molární hmotnost411.630 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Cyklopamin (11-deoxojervin) je přirozeně se vyskytující chemická látka, která patří do rodiny steroidní alkaloidy. Je to teratogen izolovaný od kukuřičná lilie (Veratrum californicum), která způsobuje smrtelné vrozené vady. Zabraňuje tomu, aby se embryonální mozek rozdělil na dva laloky (extrémní forma holoprosencephaly ), což zase způsobí vývoj jediného oka (cyklopie ). Chemikálie byla pojmenována po tomto efektu, jak si původně všimli chovatelé jehňat v Idahu, kteří kontaktovali ministerstvo zemědělství USA poté, co jejich stáda porodila cyklická jehňata v roce 1957. Poté trvalo více než deset let, než byla viníkem označena lilie kukuřice. .[1] Pozdější práce naznačily, že různé dešťové vzorce způsobily, že se ovce pasou jinak, což má dopad na množství lilie kukuřice požité těhotnými ovcemi.[2] Jed přerušuje zvukový ježek signální dráha během vývoje, což způsobuje vrozené vady.

Objev a pojmenování

V roce 1957 se chovatelé ovcí v Idaho spojili s americkým ministerstvem zemědělství, když jejich ovce porodily jehňata se smrtelnou oční deformitou. Poté, co shromáždili místní flóru a nakrmili ji myším, se snažili znovu vytvořit cyklopii. Po deseti letech pokusů a omylů narazili na lilie divoké kukuřice a radili farmářům, aby se liliím kukuřičným vyhýbali. Cyklopamin byl jedním ze tří steroidních alkaloidů izolovaných z kukuřičné lilie, ale v té době jediný neznámý a byl pojmenován podle svých účinků na ovčí embrya. O čtyři desetiletí později tým vedený profesorem Phillip Beachy spojil gen sonického ježka s cyklopaminem. Po experimentování znovu vytvořili cyklopii umlčením genu sonického ježka. Profesor Beachy poté spojil své cykloptické výsledky s cykloptickými ovcemi zaznamenanými o čtyři desetiletí dříve.[1]

Jehněčí hlava narozená ovcí, která sežrala listy kukuřičná lilie rostlina. The cyklopie je indukován cyklopaminem přítomným v rostlině.

Zdroj a struktura

Biosyntéza cyklopaminu začíná cholesterol. Steroidní kostra má klasický šestičlenný kruh, přiléhající k dalším 6, 6, pak pět nebo „6-6-6-5“. Veratrum bylo stanoveno, že obsahuje pět druhů alkaloidů, z nichž každý měl společného prekurzoru cholesterolu: (1) solanidin alkaloidy, (2) verazinové alkaloidy, (3) vertramin alkaloidy, (4) jervine alkaloidy a (5) cevaninové alkaloidy. V biosyntéze má cyklopamin prekurzor solanidu (1), který je sám vyroben z cholesterolu. To bylo určeno počátečními studiemi, které izolovaly alkaloidy z kukuřice lilie (Veratrum californium), a představil je embryonálním ovcím. V té době byl jervin již známým alkaloidem, který byl izolován z lilie kukuřice spolu se dvěma dalšími alkaloidy: neznámým cyklopaminem a veratraminem; každý s jinou toxicitou. Pozdější studie poté prokázaly, že jervin se degradoval na cyklopamin po a Wolff-Kishnerova redukce, který pomohl identifikovat neznámou sloučeninu.[3]

Bylo také prokázáno, že zpracování cyklopaminu s Lewisovou kyselinou (pH <2) vede k produkci veratramin. Žaludek poskytuje tyto podmínky, a tak po požití prochází žaludkem pouze malé množství cyklopaminu. A i když žaludkem prochází jen malé množství požitého cyklopaminu, zůstává poté nedotčeno.

Veratramin je vysoce toxický, i když nemá vliv na vývoj, protože vzrušuje centrální nervový systém a může způsobit záchvaty - podobně jako serotonin.[3] Mechanismus produkce veratraminu se zaměřuje na štěpení vazby uhlík-kyslík, což vede k vytvoření nové dvojné vazby. Odtamtud je tento prsten téměř aromatický. Hnací síla, která má být aromatická, poté tlačí eliminační reakci, vytváří třetí dvojnou vazbu a produkuje aromatičnost, jak je znázorněno na obrázku níže.

Produkce Veratramin z cyklopaminu v žaludku.[3]

Mechanismus

Cyklopamin ovlivňuje embryonální vývoj tím, že brání cestě sonického ježka (Shh).

Ve zdravém vývoji gen Shh kóduje proteiny Shh. Tyto proteiny mají vysokou afinitu k proteinu povrchové membrány zvané „Oprava “. Po navázání Shh proteiny inhibují Patched. Při inhibici Patchu došlo k další povrchové membránové bílkovině zvané „Uhlazen „Může signalizovat další kaskády ovlivňující vývoj.

Cyklopamin má vysokou afinitu k Smoothened - a po navázání inhibuje signál. I když Shh může inhibovat Patched, Smoothened nemůže signalizovat v přítomnosti cyklopaminu a tím je dráha přerušena.[1]

Embryologické

Cyklopamin způsobuje nejpokročilejší formu holoprosencephaly. Protože blokuje Shh signalizaci, embryonální mozek se již nedělí na laloky (stává se alobarem). Vyvíjí se tedy pouze jedna optická stopa, tedy cykloptické (singulární) oko. Toto onemocnění je navíc smrtelné a v současné době není léčitelné.[4]

Na tomto obrázku má zdravý mozek dva laloky, zatímco těžký stav holoprosencefalie je alobar (nemá žádné laloky).

Lze si představit, že se polovina zdravého mozku nerozdělí, ale místo toho vyroste a připomíná alobární mozek. K tomu dochází v případě otravy cyklopaminem. Tato malformace je vždy fatální a stojí za zmínku, že existují menší případy holoprosencefalie, které nejsou vždy fatální. Otrava embryi cyklopaminem však způsobuje nejextrémnější, a proto smrtelné případy.[2]

Lékařský potenciál

Cyklopamin je v současné době vyšetřován jako léčebný prostředek v bazocelulární karcinom, meduloblastom, a rhabdomyosarkom nádory, které jsou obvykle výsledkem nadměrné aktivity SHh,[5] glioblastom a jako léčebný prostředek pro mnohočetný myelom. Například studie rakoviny epitelu ukázaly, že nádorové buňky vylučují Shh ligand, aby signalizovaly produkci sousedních růstových faktorů stromální buňky což vede k angiogeneze, proliferace nádorových buněk a přežití nádorových buněk.[2][3]

S ohledem na tuto skutečnost si lze představit cyklopamin jako způsob oslabení mechanismu rakoviny. Přestože bylo prokázáno, že cyklopamin inhibuje růst nádoru v myších xenoimplantátových modelech, nikdy nedosáhl terapeutického potenciálu, protože u myších modelů způsobil mnoho vedlejších účinků, včetně úbytku hmotnosti, dehydratace a smrti.[3][2]

Když jsem to řekl, dva funkční analogy cyklopaminu bylo schváleno FDA; vismodegib v roce 2012 a sonidegib v roce 2015. Dále byl vismodegib prvním léčivem Shh dráhy schváleným pro léčbu rakoviny.[6]

I když se cyklopamin a vismodegib nejeví příliš podobné, vývoj vismodegibu odhalil, které aspekty cyklopaminu mu dávají funkčnost, a tyto výsledky použil k výrobě vismodegibu. Například přidaná skupina chloru ve Vismodegibu dává léku mnohem vyšší rozpustnost než cyklopamin - nízká rozpustnost brání tomu, aby se z cyklopaminu stal praktický lék. Vývoj vismodegibu odhalil vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR) a určil, že vodíkové vazby na dvou místech, stejně jako rozpustnost, mají vliv na účinnost léku. Konkrétně řečeno, dvě vodíkové vazby fungují opačně; na jednom místě nabízí tyrosinový zbytek na Smoothened receptoru proton, který má být přijat, zatímco samostatný argininový zbytek funguje jako akceptor vodíkové vazby. Zatímco přijímající skupina má větší dopad, obě mají silnější vazbu.[6]

Tento obrázek ukazuje podobnosti a rozdíly mezi cyklopaminem a lékem odvozeným od cyklopaminu, vismodegibem. Oba přerušují zvukovou signalizaci ježka; vismodegib je však rozpustnější a je schválen FDA jako lék. Obrázek středu je z rekonstrukcí proteinové databáze cyklopaminu krystalizovaného ve vyhlazeném receptoru.[2] Existují dvě hlavní vodíkové vazby, které stabilizují tuto interakci: jedna, ve které tyrosinový zbytek nabízí proton, který má být přijat, a druhá, ve které arginin působí jako akceptor protonu. Jedním z hlavních rozdílů mezi vismodegibem a cyklopaminem je, že pyridinový dusík je při přijímání protonů účinnější než kyslík v cyklopaminu. Z tohoto důvodu je vodíková vazba silnější a léčivo má vyšší afinitu k receptoru.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C „Zvláštní případ ovce kyklop - Tien Nguyen“. TED-Ed. Citováno 2018-04-27.
  2. ^ A b C d E Heretsch P, Tzagkaroulaki L, Giannis A (květen 2010). „Signalizace cyklopaminu a ježka: chemie, biologie, lékařské perspektivy“. Angewandte Chemie. 49 (20): 3418–27. doi:10.1002 / anie.200906967. PMID  20429080.
  3. ^ A b C d E Rimkus TK, Carpenter RL, Qasem S, Chan M, Lo HW (únor 2016). „Cílení na signální dráhu Sonic Hedgehog: recenze vyhlazených a GLI inhibitorů“. Rakoviny. 8 (2): 22. doi:10,3390 / rakoviny 8020022. PMC  4773745. PMID  26891329.
  4. ^ Hytham Nafady (2015-09-13). „Vrozené vady mozku“. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  5. ^ Taipale J, Chen JK, Cooper MK, Wang B, Mann RK, Milenkovic L, Scott MP, Beachy PA (srpen 2000). „Účinky onkogenních mutací u vyhlazených a opravených lze cyklopaminem zvrátit“. Příroda. 406 (6799): 1005–9. doi:10.1038/35023008. PMID  10984056.
  6. ^ A b Dr. Sutherlin, Dan (2017). „Objevování vismodegibu v boji proti rakovině kůže: první schválený inhibitor cesty ježka“ (PDF). Americká chemická společnost.

Další čtení