FIP1L1 - FIP1L1 - Wikipedia

FIP1L1
Identifikátory
AliasyFIP1L1, FIP1, Rhe, hFip1, faktor interagující s PAPOLA a CPSF1
Externí IDOMIM: 607686 HomoloGene: 134000 Genové karty: FIP1L1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for FIP1L1
Genomic location for FIP1L1
Kapela4q12Start53,377,641 bp[1]
Konec53,460,862 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FIP1L1 221007 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

81608

n / a

Ensembl

ENSG00000145216

n / a

UniProt

Q6UN15

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_001134937
NM_001134938
NM_030917

n / a

RefSeq (protein)

n / a

Místo (UCSC)Chr 4: 53,38 - 53,46 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Faktor interakce s PAPOLA a CPSF1 (tj, FIP1L1; také nazývané FIP1 pre-mRNA 3'-end-processing factor) je protein že u lidí je kódován FIP1L1 gen (také známé jako Rhe, FIP1 a hFip1).[3][4] Lékařsky důležitý aspekt FIP1L1 Gen je fúze s jinými geny, které se tvoří fúzní geny které způsobují klonální hypereosinofilie a leukemický nemoci u lidí.

Gen

Člověk FIP1L1 Gen se nachází na chromozomu 4 v poloze q12 (4q12), obsahuje 19 exony a kóduje kompletní protein skládající se z 594 aminokyseliny. Nicméně, alternativní sestřih jeho Prekurzorová mRNA vede k více variantám transkriptu kódujících odlišný protein FIP1L1 izoformy. The FIP1L1 Gen se nachází v širokém spektru druhů a v roce 2006 byl označen jako FIP1 Saccharomyces cerevisiae (droždí) a fip1l1 ​​v losos coho stejně jako myši a mnoho dalších druhů savců.[5][6]

U lidí intersticiální chromozomální vymazání asi 800 kilobáze ve 4q12 vymaže CHIC2 gen (tj. gen hydrofobní domény 2 bohatý na cysteiny) k vytvoření v rámu fúze FIP1L1 gen s gen alfa receptoru pro růstový faktor odvozený z krevních destiček (PGDFRA) gen. Produkt z PDGFRA, receptor alfa růstového faktoru odvozený z krevních destiček (PDGFRA), je a tyrosinkinázový receptor z RTK třída III. Když je vázán správným ligandem, Růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF) tyrosinkináza se stává aktivním ve fosforylaci proteinů, které mimo jiné podporují růst a proliferaci buněk. (The FIP1L1-PDGFRA mutace byl první popis a zisk funkce mutace vyplývající z intersticiální mazání místo a chromozomální translokace.) FIP1L1-PDGFRA fúzní gen se skládá z 5'-konec z FIP1L1 sjednocený s 3'-konec z PGDFRA v proměnných hraničních bodech v obou genech přesahujících oblast 40 kilobází v FIP1L1 a malá oblast exonu 12 palců PDGFRA. Fúzní gen může produkovat protein sestávající z prvních 233 aminokyselin FIP1L1 připojených k posledním 523 aminokyselinám PDGFRA nebo fúzované proteiny sestávající z dalších délek aminokyselin FIP1L1 a PDGFRA. Známé fúzní proteiny FIP1L1-PDGFRA vykazují podobné, ne-li identické patologické aktivity.[7]

A Chromozomální translokace z FIP1L1 (4q12) s Receptor kyseliny retinové alfa gen, tj. RARA, (17q12) v různých bodech poskytuje fúzní gen (15; 17) (q22; q21), FIP1L1-RARA který se také podílel na vývoji lidských leukemických onemocnění ve třech kazuistikách.[8]

Funkce FIPL1

FIP1L1 je podjednotka podjednotka faktoru štěpení a polyadenylační specificity 1 (CPSF1) komplex, který polyadenyláty 3 'konec z prekurzorové mRNA (pre-mRNA) (viz CPSF ). FIP1 motiv 40 aminokyselin na FIP1L1 je zodpovědný za jeho vazbu na CPSF1. CPSF1 je RNA zpracování proteinu, na který se váže uracil - obohatit sekvence v pre-mRNA, současně se váže a stimuluje POPOLU, tj. Polynukleotid adenylyltransferáza a poté pokračuje v přidávání adenylyl zbytky k pre-mRNA. Tato polyadenylylová akce zvyšuje zrání a pohyb pre-mRNA z jádra do cytoplazmy a zároveň zvyšuje stabilitu mRNA vytvořené z pre-mRNA: FIP1L1 je faktor 3'-endového zpracování Pre-mRNA. FIP1L1 genové fúze mezi ním a buď receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček, alfa (PGDFRA) nebo Receptor kyseliny retinové alfa (RARA) geny jsou příčinou určitého člověka nemoci spojené s patologicky zvýšenými hladinami eozinofilů v krvi a / nebo Leukemias.[8][5]

FIP1L1-PDGFRA fúzní geny

Výraz

FIP1L1-PDGFRA fúzní geny byly detekovány v eosinofily, neutrofily, žírné buňky, monocyty, T lymfocyty, a B lymfocyty podílí se na hematologických malignitách. To naznačuje, že počáteční základní genetická vada těchto malignit může začít v myeloidní nebo lymfoidní progenitorové buňky nebo v prekurzorech těchto myeloidních a lymfoidních progenitorových buněk.[7] Ve většině případů se tato fúze objevuje a podporuje proliferaci a diferenciaci myeloidních prekurzorových buněk podél eosinofil vytištěné řádky textu. V jiných případech však fúze, i když se vyskytuje v myeloidních prekurzorových buňkách, podporuje proliferaci a diferenciaci prekurzorových buněk podél neutrofily linage nebo, méně často, se vyskytuje v lymfoidních prekurzorových buňkách na podporu proliferace a diferenciace prekurzorových buněk podél lymfoidní linie.[9]

Funkce

FIP1L1-PDGFRA fúzní proteiny si zachovávají PDGFRA Tyrosinkináza aktivita, ale na rozdíl od PDGFRA je jejich tyrosinkináza konstitutivní tj. nepřetržitě aktivní: fúzním proteinům chybí intaktní proteiny 3'-konec která zahrnuje její juxtamembránovou doménu, která normálně blokuje aktivitu tyrosinkinázy, pokud PDGFRA není vázána na její aktivaci ligand, růstový faktor odvozený z krevních destiček. FIP1L1-PDGFRA fúzní proteiny jsou také rezistentní na normální cestu degradace PDGFRA, tj. Proteazom -závislý všudypřítomnost. V důsledku toho jsou vysoce stabilní, s dlouhou životností, neregulované a neustále vyjadřují stimulační účinky své složky PDGFRA tyrosinkinázy.[7] V důsledku toho se buňky exprimující fúzní proteiny FIP1L1-PDGFRA diferencují a proliferují podél eosinofilních, jiných linií granulocytů nebo T lymfocytů a nositelé těchto mutací trpí buď: A) chronický eosinofilie které mohou postupovat k hypereosinofilie, hypereosinofilní syndrom, a chronická eozinofilní leukémie; b) typ myeloproliferativní novotvar /myeloblastická leukémie nerozlišuje se podle eosinofilie; nebo C) T-lymfoblastická leukémie / lymfom.[7][9][10] Alespoň jeden případ FIP1L1-PDGFRA-indukované onemocnění prezentované jako a myeloidní sarkom s eozinofilií.[7] (tj. Tyto patologické proliferační a diferenciační reakce jsou způsobeny nezmenšenou aktivitou tyrosinkinázy fúzních proteinů v fosforylační a tím aktivovat určité bílkoviny které tyto funkce podporují. Například studie in vitro ukazují, že fúzní gen FIP1L1-PDGFRA stimuluje Buňky CD34 + k proliferaci a diferenciaci podél linie eosinofilů způsobením aktivace NF-kB, STAT5, a Protein kináza B buněčná signalizace cesty. Složka FIP1L1 FIP1L1-PDGFRA je nutná pro to, aby fúzní protein aktivoval STAT4 a protein kinázu B.[7][8]

Klinické aspekty

Incidence

Věkově upravený výskyt hypereosinofilní syndrom /chronická eozinofilní leukémie hlásil Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii (Verze 3) je ~ 0,036 na 100 000 se střední frekvencí FIP1L1-PDGFRA genové fúze vyskytující se u ~ 10% pacientů s hypereosinofilií, jak bylo zjištěno ve vyspělých zemích. K fúzovanému genu dochází v poměru muž / žena 1,47; důvod této mužské převahy není znám. Fúzní gen byl nalezen u lidí všech věkových skupin, ale jen zřídka u kojenců a dětí.[10]

Prezentace

~ 70% pacientů s FIP1L1-PDGFRA fúzní gen (také nazývaný F / P fúzní gen) a výrazná eozinofilie si často stěžují na slabost a malátnost. Mohou také vykazovat nebo mít v anamnéze příznaky a / nebo příznaky, které jsou důsledkem škodlivých účinků eosinofilů infiltrujících tkáně, jako jsou: kůže vyrážky nebo erytém; eosinofilní myokarditida (tj. srdeční onemocnění, které se může projevit jako ischemická choroba srdeční, srdeční selhání kvůli poraněnému srdečnímu svalu, omezující kardiomyopatie kvůli srdeční fibróza nebo ucpání tepen v důsledku embolizace z krevní sraženiny že ze srdce); plicní dýchací cesty a parenchymální onemocnění; eosinofilní gastroenteritida; eozinofilní ezofagitida; a dysfunkce jiných orgány zaměřené na eosinofily. ~ 30% pacientů, u nichž fúzní gen působí na neeozinofilní granulocytové nebo lymfoidní buněčné linie, vykazuje známky a příznaky Akutní myeloidní leukémie nebo lymfom T-lymfoblastická leukémie / lymfom nebo lymfocytární leukémie.[7][11][12]

Diagnóza

Pacienti exprimující fúzní protein pohánějící eosinofily se obvykle vyskytují hypereosinofilie libovolně definovat jako počet krevních buněk obsahující více než 1,5 x 109/ litr eosinofilů, které přetrvávaly déle než 6 měsíců. Nižší hladiny eosinofilů a / nebo eosinofilie s kratší anamnézou trvání však nejsou kontraindikací diagnóz. Tito pacienti také vykazují zvýšení jejich sérových hladin Vitamin B12 a tryptáza. Zvýšení sérového vitaminu B.12 a tryptáza jsou pravidelně vidět v systémová mastocytóza, onemocnění, které se také může projevovat eosinofilií a je třeba jej odlišit od FIP1L1-PDGFRAnemoci vyvolané velmi odlišnou léčbou těchto dvou druhů nemocí. Vyšetření kostní dřeně může odhalit zvýšení eosinofilů a žírné buňky ale obvykle neobsahuje zvýšený počet prekurzorové buňky nebo buňky s mikroskopicky viditelnými abnormalitami chromozomů. Toto vyšetření může být užitečné při vyloučení jiných maligních onemocnění souvisejících s eozinofilií, jako je Akutní myeloidní leukémie ale nedává definitivní výsledky označující FIP1L1-PDGFRA-indukovaná nemoc. Definitivní výsledky se spíše získají detekcí přítomnosti FIP1L1-PDGFRA fúzní gen v buňkách krve a / nebo kostní dřeně pacientů trpících cytogenní analýzou s použitím Fluorescence in situ hybridizace nebo vnořené Reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce testování. Neeozinofilní formy FIP1L1-PDGFRA nemoci indukované fúzním genem jsou navrženy přítomností morfologicky abnormálního nebo nadměrného počtu myeloidních nebo lymfoidních buněk v krvi nebo kostní dřeni a, s ohledem na lymfoidní varianty, přítomností lymfadenopatie a / nebo masy lymfomu; v konečném důsledku tyto varianty také vyžadují předvedení FIP1L1-PDGFRA fúzní geny z diagnostiky.[7][9][13]

Léčba

FIP1L1-PDGFRA nemoci eozinofilní leukémie indukované fúzním genem jsou na rozdíl od většiny ostatních onemocnění zahrnujících hypereosinofilii obvykle rezistentní vůči kortikosteroidy terapie.[14] Na rozdíl od většiny případů myeloidní leukémie však FIP1L1-PDGFRA nemoci vyvolané fúzním genem vyvolané eozinofilní leukémií (včetně případu s myeloidním sarkomem) byly léčeny s velkým úspěchem a dlouhodobými remisemi s použitím nízkých dávek inhibitoru tyrosinkinázy, Imatinib.[11] Tato droga, známá také jako Gleevec, byla a FDA - schválená a nejúspěšnější léčba pozitivního na chromozom Philadelphia chronická myeloidní leukémie (CML) a některé další nemoci. Nedávno FDA schválila Gleevec pro léčbuFIP1L1-PDGFRA eozinofilní leukémie indukovaná fúzním genem. Pacienti trpící tímto onemocněním obvykle reagují na nízké dávky (např. 100 mg / den) přípravku Gleevec, ale pokud nedosáhnou úplné remise při této dávce, mohou vyžadovat vyšší dávky (až 400 / mg / den), které se obvykle používají k léčbě CML. Získaná rezistence na Gleevec je neobvyklá, ale byla pozorována u pacientů, u jejichž mutovaných buněk se ve fúzovaném genu vyvine mutace T674I nebo D842V.[13][9] By měl FIP1L1-PDGFRA nemoci eozinofilních leukemií vyvolané fúzním genem se stávají rezistentní vůči nebo vstupují do zrychlená nebo výbuchová fáze zatímco na Gleevec terapii, agresivní chemoterapie a / nebo transplantace kostní dřeně může být zapotřebí použít k léčbě agresivní leukémie.

Zatímco úspěch přípravku Gleevec při léčbě forem myeloproliferativního novotvaru / myeloblastické leukémie nebo T-lymfoblastické leukémie / lymfomu FIP1L1-PDGFRA nemoc vyvolaná fúzním genem není jasná, doporučuje se počáteční léčba tímto léčivem.

FIP1L1-RARA

RARA, Receptor kyseliny retinové alfa Gen, se nachází na lidském chromozomu 17 v poloze q21.2 (tj. 17q21.2), sestává ze 17 exonů a kóduje protein alfa (RARA) receptoru nukleové kyseliny retinové. Když je protein RARA vázán na ligand, reguluje expresi genů, které se podílejí na řízení vývoje, diferenciace, apoptóza, myelopoéza a přepis transkripční faktory které zase regulují transkripci hodinové geny. Translokace mezi tímto lokusem 17q21.2 a několika dalšími lokusy byly spojeny s akutními promyelocytární leukémie.[15] Tři případové zprávy zjistily, že translokace chromozomů mezi FIP1L1 a RARA Genové lokusy jsou spojeny se dvěma případy akutní promyelocytární leukémie a jedním případem juvenilní myelomonocytární leukémie. O funkci nebo terapii těchto translokací je známo relativně málo, kromě toho, že: A) fúzní gen byl generován juxtapozicí exonů 15 a 3 FIP1L1 a RARA; b) kyselina retinová, ligand pro protein RARA, je výjimečně účinný při usmrcování lidské linie eosinofilů apoptóza; C) reakce choroby na kyselina retinová stejně jako agresivnější terapie nemohly být hodnoceny kvůli závažnosti a rychlému postupu onemocnění; d) a studie in vitro naznačují, že fúzní protein FIP1L1-RARA potlačuje aktivaci genů aktivovaných RARA.[8][16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000145216 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Bocher M, Blocker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Dusterhoft A, Beyer A, Kohrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwalder B „Obermaier B, Tampe J, Heubner D, Wambutt R, Korn B, Klein M, Poustka A (březen 2001). „Směrem ke katalogu lidských genů a proteinů: sekvenování a analýza 500 nových kompletních proteinů kódujících lidské cDNA“. Genome Res. 11 (3): 422–35. doi:10,1101 / gr. GR1547R. PMC  311072. PMID  11230166.
  4. ^ „Entrez Gene: FIP1L1 FIP1 like 1 (S. cerevisiae)“.
  5. ^ A b „FIP1L1 faktor interagující s PAPOLOU a CPSF1 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. ^ "Pre-mRNA 3'-end-processing factor FIP1 (Q6UN15) . www.ebi.ac.uk.
  7. ^ A b C d E F G h Vega F, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Arboleda P, Miranda RN (2015). „Hematolymphoidní novotvary spojené s přeskupením PDGFRA, PDGFRB a FGFR1“. American Journal of Clinical Pathology. 144 (3): 377–92. doi:10.1309 / AJCPMORR5Z2IKCEM. PMID  26276769. S2CID  10435391.
  8. ^ A b C d Iwasaki J, Kondo T, Darmanin S, Ibata M, Onozawa M, Hashimoto D, Sakamoto N, Teshima T (2014). „Přítomnost FIP1L1 ve FIP1L1-RARA nebo FIP1L1-PDGFRA rozdílně přispívá k patogenezi odlišných typů leukémie.“ Annals of Hematology. 93 (9): 1473–81. doi:10.1007 / s00277-014-2085-1. hdl:2115/59854. PMID  24763514. S2CID  25915058.
  9. ^ A b C d Reiter A, Gotlib J (2017). „Myeloidní novotvary s eozinofilií“. Krev. 129 (6): 704–714. doi:10.1182 / krev-2016-10-695973. PMID  28028030.
  10. ^ A b Gotlib J (2015). „Eozinofilní poruchy definované Světovou zdravotnickou organizací: aktuální informace o diagnostice, stratifikaci rizik a řízení z roku 2015“. American Journal of Hematology. 90 (11): 1077–89. doi:10.1002 / ajh.24196. PMID  26486351. S2CID  42668440.
  11. ^ A b Helbig G (únor 2018). „Imatinib k léčbě hypereosinofilních syndromů“. Odborná recenze z klinické imunologie. 14 (2): 163–170. doi:10.1080 / 1744666X.2018.1425142. PMID  29303368. S2CID  6580949.
  12. ^ Séguéla PE, Iriart X, Acar P, Montaudon M, Roudaut R, Thambo JB (2015). „Eozinofilní srdeční choroba: Molekulární, klinické a zobrazovací aspekty“. Archivy kardiovaskulárních chorob. 108 (4): 258–68. doi:10.1016 / j.acvd.2015.01.006. PMID  25858537.
  13. ^ A b Butt NM, Lambert J, Ali S, Beer PA, Cross NC, Duncombe A, Ewing J, Harrison CN, Knapper S, McLornan D, Mead AJ, Radia D, Bain BJ (2017). „Pokyny pro vyšetřování a zvládání eosinofilie“ (PDF). British Journal of Hematology. 176 (4): 553–572. doi:10.1111 / bjh.14488. PMID  28112388. S2CID  46856647.
  14. ^ Roufosse F (2015). „Řízení hypereosinofilních syndromů“. Imunologické a alergické kliniky Severní Ameriky. 35 (3): 561–75. doi:10.1016 / j.iac.2015.05.006. PMID  26209900.
  15. ^ „Receptor kyseliny retinové RARA alfa [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov.
  16. ^ Menezes J, Acquadro F, Perez-Pons de la Villa C, García-Sánchez F, Álvarez S, Cigudosa JC (2011). „FIP1L1 / RARA s hraničním bodem na FIP1L1 intron 13: varianta translokace při akutní promyelocytární leukémii“. Haematologica. 96 (10): 1565–6. doi:10.3324 / haematol.2011.047134. PMC  3186322. PMID  21750086.

Další čtení