Estrone sulfamát - Estrone sulfamate
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Ostatní jména | EMATE; J994; Estron-3-0-sulfamát; 17-oxoestra-l, 3,5 (10) -trien-3-ylsulfamát; 3 - [(aminosulfonyl) oxy] estra-1,3,5 (10) -trien-17-on |
| Trasy z správa | Pusou |
| Třída drog | Inhibitor steroidní sulfatázy |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| ChEMBL | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C18H23NÓ4S |
| Molární hmotnost | 349.45 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
Estrone sulfamát (EMATE; vývojové kódové jméno J994), nebo estron-3-Ó-sulfamát, je steroidní sulfatáza (STS) inhibitor který dosud nebyl uveden na trh.[1][2][3] Je to C3 sulfamát ester z estrogen estron.[1][2] Na rozdíl od jiných estrogeny estery EMATE však není efektivní proléčivo estrogenů.[4] Blízce příbuzná sloučenina je estradiol sulfamát (E2MATE), což je značně metabolizován do EMATE a má podobné vlastnosti jako on.[1][2][3]
EMATE ukazuje vysokou hodnotu biologická dostupnost a podstoupí málo nebo vůbec metabolismus prvního průchodu s ústní podání.[1][2] Sulfamát skupina z výsledků EMATE v uhličitá anhydráza vazba, která zase vede k přijetí a uložení EMATE do erytrocyty v krev.[1][2] Protože k tomu dochází v jaterní portální žíla, brání EMATE vstoupit do jater během prvního průchodu orální cestou.[1][2] Inhibice STS pomocí EMATE brání jeho bioaktivace na estron a estradiol, což zase odpovídá za nedostatek estrogenicity EMATE.[4] Krátký počáteční vrchol hladin estradiolu a estronu byl pozorován u E2MATE na začátku léčby u lidí, následovaný velmi vysokými a dlouhodobými koncentracemi EMATE a estronsulfátu v erytrocyty pozorování, která jsou v souladu s inhibicí STS.[4]
EMATE je extrémně silný a nevratný inhibitor STS.[5] Bylo zjištěno, že má IC50 65 pM pro inhibici STS v MCF-7 buňky, s téměř úplnou inhibicí hydrolýza fyziologických koncentrací steroidní sulfáty estron sulfát a dehydroepiandrosteron sulfát v MCF-7 buňky pozorovány při koncentraci 1 μM.[5] V dávce 1 mg / kg orálně nebo subkutánně u potkanů účinně zrušil aktivity estronu a DHEA-S sulfatázy ve všech papírové kapesníky posouzeno.[5] Rovněž se ukázalo prodloužené trvání akce, pouze s malým zotavením (<10%) z jaterní Aktivita STS vyskytující se 7 dní po jedné dávce 10 mg / kg u potkanů.[5]
Díky své schopnosti zabránit konverze hormonálně neaktivních steroidních sulfátů do jejich hormonálně aktivních forem (např. estron sulfát do estron ), Inhibitory STS jako EMATE mají potenciální uplatnění při léčbě podmínky závislé na estrogenu jako estrogenový receptor -pozitivní rakovina prsu a endometrióza.[1][2] Avšak u EMATE byla paradoxně pozorována estrogenicita u EMATE u hlodavců, což vedlo k tomu, že nebyl sledován klinický vývoj sloučeniny.[1][2] Avšak E2MATE byl zkoumán jako estradiolové proléčivo se zlepšeným orálním podáváním farmakokinetika a malý nebo žádný první průchod játry u lidí, ale bylo zjištěno, že zcela postrádá estrogenní účinky.[4] Poté byl přípravek E2MATE znovu použit jako inhibitor STS a nyní je ve vývoji pro léčbu endometriózy.[6]
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F G h Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, Züchner J, Krahl E, Müller K, Oettel M, Schwarz S (2001). „Estrogen sulfamáty: nový přístup k perorální estrogenové terapii“. Reprod. Plod Dev. 13 (4): 297–305. doi:10.1071 / rd01029. PMID 11800168.
- ^ A b C d E F G h Thomas MP, Potter BV (2015). „Estrogen O-sulfamáty a jejich analogy: Klinické inhibitory steroidní sulfatázy se širokým potenciálem“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 160–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID 25843211. S2CID 24116740.
- ^ A b Elger W, Schwarz S, Hedden A, Reddersen G, Schneider B (prosinec 1995). „Sulfamáty různých estrogenů jsou proléčiva se zvýšenou systémovou a sníženou jaterní estrogenitou při orální aplikaci.“ J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (3–4): 395–403. doi:10.1016/0960-0760(95)00214-6. PMID 8541236. S2CID 31312.
- ^ A b C d Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, Kileen Z, Schneider B, Meister R, Schubert H, Nickisch K (2017). „Estradiolové proléčiva (EP) pro účinnou perorální léčbu estrogeny a zrušené účinky na funkce jater modulované estrogeny“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 165 (Pt B): 305–311. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID 27449818. S2CID 26650319.
- ^ A b C d Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6. prosince 2012). Estrogeny a antiestrogeny II: Farmakologie a klinické použití estrogenů a antiestrogenů. Springer Science & Business Media. 233–239. ISBN 978-3-642-60107-1.
- ^ https://adisinsight.springer.com/drugs/800026648