Estradiol sulfamát - Estradiol sulfamate

Estradiol sulfamát
Estradiol sulfamát.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaE2MATE; Estradiol-3-0-sulfamát; (E2-SO2- (NH2); J995; ES-J995; PGL-2; PGL-2001; ZK-190628; BLE-00084; 17p-Hydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-3-ylsulfamát
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogInhibitor steroidní sulfatázy
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu18 dní[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC18H25NÓ4S
Molární hmotnost351.46 g · mol−1
3D model (JSmol )

Estradiol sulfamát (E2MATE; vývojová kódová jména J995, PGL-2, PGL-2001, ZK-190628, další), nebo estradiol-3-Ó-sulfamát, je steroidní sulfatáza (STS) inhibitor který je ve vývoji pro léčbu endometrióza.[2][3][4][5] Je to C3 sulfamát ester z estradiol, a původně se o něm myslelo, že je proléčivo estradiolu.[3][4] Lék byl nejprve syntetizován jako inhibitor STS spolu s jeho oxidovanou verzí estron 3-Ó-sulfamát (EMATE) ve skupině profesora Barry V L Potter na University of Bath ve Velké Británii ve spolupráci s profesorem Michael J. Reed na Imperial College v Londýně a bylo zjištěno, že je vysoce estrogenní u hlodavců. Ukázalo se, že takové arylsulfamátové estery jsou „prvotřídní“ vysoce účinné aktivní místně řízené ireverzibilní inhibitory STS.[6] Předpokládá se, že sloučeniny této třídy nevratně modifikují aktivní místo formylglycinového zbytku STS.[7] Droga vykazuje výrazně sníženou náchylnost k metabolismus prvního průchodu ve srovnání s estradiolem a byl považován za první “silný "estradiolové proléčivo bude objeveno.[3][4][8] Bylo klinicky zkoumáno pro možné použití jako estrogen pro indikace jako hormonální antikoncepce a menopauzální hormonální terapie.[4][8] U žen však nebyl prokázán žádný estrogenní účinek.[4][8] Silný neestrogenní klinický inhibitor STS Irosustat (STX64 / 667-Coumate) byl použit k prozkoumání možnosti, že STS může být zodpovědný za hydrolýzu estrogen sulfamátů. Výsledky přesvědčivě prokázaly, že STS je enzym odpovědný za odstranění sulfamoylové skupiny z estrogen sulfamátů a má zásadní roli v regulaci estrogenicity spojené s touto třídou léčiva.[9] Inhibice STS tedy blokuje přeměnu E2MATE na estradiol a tím ruší jeho estrogenicitu u lidí.[8] Irosustat dokončil řadu klinických studií v onkologii jako inhibitor STS v současné době až do fáze II.[7]

Bylo také zjištěno, že inhibice STS je potenciální novou terapií endometriózy.[10] Poté byl přípravek E2MATE znovu použit jako inhibitor STS pro léčbu podmínky závislé na estrogenu jako endometrióza.[4][2] Od roku 2017 je E2MATE v fáze II klinické testy na endometriózu.[2]

Na rozdíl od estradiolu a jiných esterů estradiolu, díky svému jedinečnému esteru sulfamátu, E2MATE není hydrolyzovaný během prvního průchodu orálním podáním a místo toho může být pouze rozštěpený systémově do estradiolu.[3][4] Samotný E2MATE ukazuje číslo afinita pro estrogenový receptor nebo estrogenní aktivita in vitro, vyžadující hydrolýzu na estradiol pro estrogenicitu.[3][4] V souladu s tím bylo zjištěno, že systémová účinnost orálního E2MATE jako estrogenu u hlodavců byla zvýšena přibližně stokrát ve srovnání s orálním estradiolem, zatímco jeho hepatotropní aktivita se zvyšuje jen okrajově, přibližně 2 až 3krát.[3][11] E2MATE jako takový má prakticky chybějící účinky na estrogenovou modulaci játra funguje při perorálním podání v typických dávkách ekvivalentních dávkám estradiolu a chová se podobně parenterálně nebo transdermálně podávaný estradiol, čímž se kombinují výhody transdermálního estradiolu s pohodlím orálního podávání.[3] Bylo zjištěno, že je to kvůli vazbě E2MATE na karboanhydráza II v erytrocyty (červené krvinky), což vede k rychlému vstřebávání E2MATE do erytrocytů z krve jaterní portální žíla a přemostění jater během prvního průchodu orálním podáním.[8][12] Poté se E2MATE pomalu uvolňuje z erytrocytů do oběh.[8][12] Byla stanovena rentgenová krystalová struktura EMATE v komplexu s uhličitou anhydrázou II.[13]

Bylo však zjištěno, že E2MATE, aniž by byl nejprve hydrolyzován, lze převést pomocí 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza do estronsulfamát (EMATE), analogicky k přeměně estradiolu na estron.[8] Kromě toho je EMATE dominantní frakcí v oběhu a EMATE je extrémně silný inhibitor STS.[8][14] Výsledkem je, že EMATE brání bioaktivaci sebe a E2MATE na estron a estradiol, což účinně eliminuje jejich estrogenní aktivitu u lidí.[8] Ve vztahu k těmto zjištěním, podle Elgera a kolegů, „Navzdory vysokým hladinám [E2MATE] a EMATE v oběhu byly u lidí generovány pouze nevýznamné hladiny [estradiolu] a žádné estrogenní účinky. [...] Dále, EMATE je silným inhibitorem STS. Ze studií estrogenity je zřejmé, že tato vlastnost narušuje uvolňování estronu a [estradiolu] různým způsobem. Inhibice STS u člověka byla pravděpodobně mechanismem pro velmi dlouhotrvající vysokou hladinu [E2MATE] - a koncentrace EMATE v erytrocytech ve srovnání s kratšími počátečními maximálními hodnotami [estron] a [estradiol] v plazmě. “[8] Proto E2MATE a EMATE nejsou účinné jako estrogeny u lidí a vědci následně vyvinuli nový C17β sulfonamid esterové proléčiva estradiolu, jako je např EC508, které nelze transformovat na odpovídající estronové ekvivalenty a nejsou inhibitory STS.[8]

STS je enzym který je odpovědný za proměna hormonálně neaktivní steroidní sulfáty do jejich hormonálně aktivních forem, například hydrolýza estron sulfát na estron (který lze poté transformovat na účinnější estradiol).[4] Inhibice STS je základem pro klinický vývoj E2MATE pro endometriózu, protože STS je vyjádřen v endometrium Bylo zjištěno, že závažnost endometriózy koreluje s expresí STS.[4] V klinické studii bylo zjištěno, že E2MATE inhibuje aktivitu STS endometria o 91% v roce premenopauzální ženy, zatímco cirkulující hladiny estradiolu nebyly ovlivněny, což naznačuje, že E2MATE může mít tkáňově selektivní antiestrogenní účinky na endometrium.[4]

E2MATE se v EU rychle a téměř úplně transformuje, přibližně o 90%, na EMATE střeva během prvního průchodu orálním podáním u žen.[1] EMATE a E2MATE jsou téměř úplně izolovány do erytrocytů z jaterní portální žíly během prvního průchodu orálním podáním, čímž obcházejí játra.[1] Bylo zjištěno, že léčba 4 mg perorálně E2MATE jednou týdně vedla k velmi vysokým maximálním hladinám E2MATE 152,1 ng / ml (152 100 pg / ml) a EMATE 2 395 ng / ml (2 395 000 pg / ml) u žen.[1] Maximální hladiny E2MATE a EMATE nastávají přibližně 3,5 až 5,5 dne po dávce E2MATE.[1] K dispozici je 4,0násobná akumulace E2MATE a 3,3násobná nashromáždění EMATE s kontinuálním podáváním E2MATE relativně k jedné dávce.[1] The biologický poločas Bylo zjištěno, že E2MATE s kontinuálním podáváním je asi 18 dní a EMATE asi 16 dní u žen.[1]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G Pohl O, Bestel E, Gotteland JP (říjen 2014). „Synergické účinky E2MATE a norethindron-acetátu na inhibici steroidní sulfatázy: randomizovaná klinická studie fáze I proof-of-princip u žen v reprodukčním věku“. Reprod Sci. 21 (10): 1256–65. doi:10.1177/1933719114522526. PMID  24604234.
  2. ^ A b C http://adisinsight.springer.com/drugs/800026648
  3. ^ A b C d E F G Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, Züchner J, Krahl E, Müller K, Oettel M, Schwarz S (2001). „Estrogen sulfamáty: nový přístup k perorální estrogenové terapii“. Reprod. Plod Dev. 13 (4): 297–305. doi:10.1071 / RD01029. PMID  11800168.
  4. ^ A b C d E F G h i j k Thomas MP, Potter BVL (2015). „Estrogen O-sulfamáty a jejich analogy: Klinické inhibitory steroidní sulfatázy se širokým potenciálem“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 160–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211.
  5. ^ Elger W, Schwarz S, Hedden A, Reddersen G, Schneider B (prosinec 1995). „Sulfamáty různých estrogenů jsou proléčiva se zvýšenou systémovou a sníženou jaterní estrogenitou při orální aplikaci.“ J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (3–4): 395–403. doi:10.1016/0960-0760(95)00214-6. PMID  8541236.
  6. ^ Thomas MP, Potter BVL (2015). „Objev a vývoj aryl-O-sulfamátové skupiny pro onkologii a zdraví žen“. J Med Chem. 58: 7634–7658. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b00386. PMC  5159624. PMID  25992880.
  7. ^ A b Potter, Barry V. L. (2018). „SULFAČNÍ CESTY: Inhibice steroidní sulfatázy prostřednictvím arylsulfamátů: klinický pokrok, mechanismus a budoucí vyhlídky“. Journal of Molecular Endocrinology. 61 (2): T233 – T252. doi:10.1530 / JME-18-0045. ISSN  1479-6813. PMID  29618488.
  8. ^ A b C d E F G h i j k Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, Kileen Z, Schneider B, Meister R, Schubert H, Nickisch K (2017). „Estradiolové proléčiva (EP) pro účinnou perorální léčbu estrogeny a zrušené účinky na funkce jater modulované estrogeny“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 165 (Pt B): 305–311. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818.
  9. ^ Chander SK, Purohit A, Woo LWL, Potter BVL, Reed MJ (2004). "Role steroid sulfatázy při regulaci estrogenicity estrogen sulfamátů". Biochem. Biophys. Res. Commun. 322: 217–222. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.07.108.
  10. ^ Purohit A, Fusi L, Brosens J, Parish D, Fernandes MS, Woo LWL, Potter BVL, Reed MJ (2008). „Inhibice aktivity steroidní sulfatázy v endometriotických implantátech 667COUMATE: potenciální nová terapie“. Lidská reprodukce. 23: 290–297. doi:10.1093 / humrep / dem308.
  11. ^ Elger W, Palme HJ, Schwarz S (1998). „Nový estrogen sulfamáty: nový přístup k perorální hormonální terapii“. Léky na odborné posudky. 7 (4): 575–89. doi:10.1517/13543784.7.4.575. PMID  15991994.
  12. ^ A b Ahmed G, Elger W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (říjen 2017). "Návrh proléčiva pro lepší orální absorpci a snížení jaterní interakce". Bioorg. Med. Chem. 25 (20): 5569–5575. doi:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  13. ^ Abbate F, Winum J-Y, Potter BVL, Casini A, Montero J-L, Scozzafava A, Supuran C (2004). „Inhibitory karboanhydrázy: rentgenová krystalografická struktura aduktu lidského isozymu II s EMATE, duálním inhibitorem nebo karboanhydrázami a steroidní sulfatázou“. Bioorg Med Chem Lett. 14: 231–234. doi:10.1016 / j.bmcl.2003.09.064.
  14. ^ Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6. prosince 2012). Estrogeny a antiestrogeny II: Farmakologie a klinické použití estrogenů a antiestrogenů. Springer Science & Business Media. 233–239. ISBN  978-3-642-60107-1.

externí odkazy