Kináza receptoru pro tropomyosin C. - Tropomyosin receptor kinase C

NTRK3
Protein NTRK3 PDB 1wwc.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNTRK3, GP145-TrkC, TRKC, gp145 (trkC), neurotrofický receptor tyrosinkináza 3
Externí IDOMIM: 191316 MGI: 97385 HomoloGene: 49183 Genové karty: NTRK3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomické umístění pro NTRK3
Genomické umístění pro NTRK3
Kapela15q25.3Start87,859,751 bp[1]
Konec88,256,768 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NTRK3 206462 s na fs.png

PBB GE NTRK3 215025 na fs.png

PBB GE NTRK3 215115 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4916

18213

Ensembl

ENSG00000140538

ENSMUSG00000059146

UniProt

Q16288

Q6VNS1

RefSeq (mRNA)

NM_008746
NM_182809

RefSeq (protein)

NP_032772
NP_877961

Místo (UCSC)Chr 15: 87,86 - 88,26 MbChr 7: 78,18 - 78,74 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Kináza receptoru pro tropomyosin C. (TrkC),[5] také známý jako Receptor růstového faktoru NT-3, neurotrofní tyrosinkinázový receptor typu 3nebo TrkC tyrosinkináza je protein že u lidí je kódován NTRK3 gen.[6]

TrkC je vysoká afinita katalytický receptor pro neurotrophin NT-3 (neurotrophin-3 ). TrkC jako takový zprostředkovává mnohočetné účinky neurotrofický faktor, který zahrnuje neuronovou diferenciaci a přežití.

Receptor TrkC je součástí velké rodiny receptorové tyrosinkinázy. „Tyrosin kináza „je enzym, který je schopen přidat fosfátovou skupinu k určitým tyrosinům na cílových proteinech nebo„ substráty “. receptor tyrosinkinázy je „tyrosinkináza“, která je umístěna na buněčné membráně a je aktivována vazbou a ligand prostřednictvím své extracelulární domény. Další příklady receptorů tyrosinkinázy zahrnují inzulinový receptor, Receptor IGF-1, MuSK protein receptor, vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) receptor atd. Mezi „substrátové“ proteiny, které jsou fosforylovány TrkC, patří PI3 kináza.

Členové rodiny

TrkC je součástí podskupiny proteinových kináz, které zahrnuje TrkA a TrkB. Existují také další neurotrofické faktory strukturálně související s NT-3: NGF (pro Nervový růstový faktor ), BDNF (pro neurotrofický faktor odvozený od mozku) a NT-4 (pro neurotropin-4). Zatímco TrkB zprostředkovává účinky BDNF, NT-4 a NT-3, TrkA je vázán a tím aktivován pouze NGF. Dále se TrkC váže a je aktivován pouze NT-3.

TrkB váže BDNF a NT-4 silněji, než váže NT-3. TrkC váže NT-3 silněji než TrkB.

Receptor

Je tu ještě jeden NT-3 rodina receptorů kromě Trks (TrkC a TrkB), nazývaná „LNGFR " (pro "receptor s nízkou afinitou nervového růstového faktoru "). Na rozdíl od TrkC hraje v LNGFR poněkud méně jasnou roli NT-3 biologie. Někteří vědci prokázali, že se LNGFR váže a slouží jako „záchytný bod“ pro neurotrofiny. Buňky, které exprimují jak LNGFR, tak Trk receptory, proto mohou mít větší aktivitu - protože mají vyšší „mikrokoncentraci“ neurotropinu. Bylo však také prokázáno, že LNGFR může signalizovat buňce, aby zemřela prostřednictvím apoptózy - takže tedy buňky exprimující LNGFR v nepřítomnosti Trk receptorů mohou spíše umírat, než žít v přítomnosti neurotropinu.

Bylo prokázáno, že NTRK3 je receptor závislosti, což znamená, že může být schopen vyvolat proliferace když se váže na své ligand NT-3, avšak absence NT-3 bude mít za následek indukci apoptóza podle NTRK3.[7]

Role v rakovině

Ačkoli byl původně identifikován jako onkogenní fúze v roce 1982,[8] teprve nedávno došlo k obnovenému zájmu o rodinu Trk, protože se týká její role v lidských rakovinách kvůli identifikaci fúzí genů NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) a NTRK3 (TrkC) a dalších onkogenních alterací u řady typy nádorů. Počet Inhibitory Trk jsou (v roce 2015) v klinických studiích a prokázaly časný příslib zmenšování lidských nádorů.[9] Ukázalo se, že rodina neurotropinových receptorů včetně NTRK3 indukuje řadu pleiotorpic reakce v maligních buňkách, včetně zvýšené invazivity nádorových buněk a chemotoxicita.[10] Zvýšená exprese NTRK3 byla prokázána v neuroblastom,[11] v meduloblastom,[12] a v neuroektodermální mozkové nádory.[13]

Methylace NTRK3

Oblast promotoru NTRK3 obsahuje hustotu CpG ostrov umístěný relativně sousedící s počáteční stránka transkripce (TSS). Použitím Lidská methylace 450 pole, kvantitativní methylačně specifická PCR (qMSP) a Methylight testy, bylo naznačeno, že NTRK3 je methylován ve všech CRC buněčné linie a jiné než normální epitel Vzorky. Vzhledem k jeho preferenční methylaci v CRC a vzhledem k jeho roli jako neurotropinového receptoru se předpokládá, že má funkční roli v kolorektální karcinom formace.[14] Rovněž bylo navrženo, že metylační stav promotoru NTRK3 je schopen rozlišovat vzorky nádoru CRC od normální sousední tkáně bez nádoru. Proto jej lze považovat za biomarker pro molekulární detekci CRC, zvláště v kombinaci s jinými markery, jako je 9. ZÁŘÍ.[15] NTRK3 byl také označen jako jeden z genů v panelu devíti CpG methylačních sond umístěných v promotoru nebo oblasti exonu 1 osmi genů (včetně DDIT3, FES, FLT3, 5. ZÁŘÍ, SEPT9, SOX1, SOX17 a NTRK3) pro prognostickou predikci v ESCC (karcinom dlaždicových buněk jícnu).[16]

Inhibitory TrkC (gen NTRK3) ve vývoji

Entrektinib (dříve RXDX-101) je hodnocený lék vyvinutý společností Ignyta, Inc., který má potenciální protinádorovou aktivitu. Je to selektivní pan-trk receptor inhibitor tyrosinkinázy (TKI) cílení genových fúzí v trkA, trkB a trkC (kódováno NTRK1, NTRK2 a geny NTRK3), která je v současné době ve fázi 2 klinického testování.[17]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000140538 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000059146 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). „Kapitola 8: Atypické neurotransmitery“. In Sydor A, Brown RY (eds.). Molekulární neurofarmakologie: Nadace pro klinickou neurovědu (2. vyd.). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN  978-0-07-148127-4. Dalším společným rysem neurotrofinů je to, že produkují své fyziologické účinky pomocí rodiny receptorů kinázy receptoru tropomyosinu (Trk) (také známé jako rodina kináz tyrosinových receptorů). ... Vyzkoušejte receptory. Všechny neurotrofiny se vážou na třídu vysoce homologních receptorových tyrosinkináz známých jako Trk receptory, z nichž jsou známé tři typy: TrkA, TrkB a TrkC. Těmito transmembránovými receptory jsou glykoproteiny, jejichž molekulové hmotnosti se pohybují od 140 do 145 kDa. Každý typ receptoru Trk má tendenci vázat specifické neurotrofiny: TrkA je receptor pro NGF, TrkB receptor pro BDNF a NT-4 a TrkC receptor pro NT-3. Byla však zaznamenána určitá překrývání ve specifičnosti těchto receptorů .
  6. ^ McGregor LM, Baylin SB, Griffin CA, Hawkins AL, Nelkin BD (červenec 1994). "Molekulární klonování cDNA pro lidský TrkC (NTRK3), chromozomální přiřazení a důkaz sestřihové varianty". Genomika. 22 (2): 267–72. doi:10.1006 / geno.1994.1383. PMID  7806211.
  7. ^ Bouzas-Rodriguez J, Cabrera JR, Delloye-Bourgeois C, Ichim G, Delcros JG, Raquin MA a kol. (Březen 2010). „Produkce neurotrofinu-3 podporuje přežití buněk lidského neuroblastomu inhibicí apoptózy vyvolané TrkC“. The Journal of Clinical Investigation. 120 (3): 850–8. doi:10.1172 / jci41013. PMC  2827960. PMID  20160348.
  8. ^ Pulciani S, Santos E, Lauver AV, Long LK, Aaronson SA, Barbacid M (prosinec 1982). "Onkogeny v pevných lidských nádorech". Příroda. 300 (5892): 539–42. Bibcode:1982 Natur.300..539P. doi:10.1038 / 300539a0. PMID  7144906.
  9. ^ Doebele RC, Davis LE, Vaishnavi A, Le AT, Estrada-Bernal A, Keysar S a kol. (Říjen 2015). „Onkogenní fúze NTRK u pacienta se sarkomem měkkých tkání s odpovědí na inhibitor kinázy související s tropomyosinem LOXO-101“. Objev rakoviny. 5 (10): 1049–57. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0443. PMC  4635026. PMID  26216294.
  10. ^ Jin W, Kim GM, Kim MS, Lim MH, Yun C, Jeong J a kol. (Listopad 2010). „TrkC hraje zásadní roli v růstu a metastázování nádoru prsu“. Karcinogeneze. 31 (11): 1939–47. doi:10.1093 / carcin / bgq180. PMID  20802235.
  11. ^ Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, Simpson AM, Iyer R, Varela CR a kol. (Květen 2009). "Exprese a inhibice receptoru Trk v neuroblastomech". Klinický výzkum rakoviny. 15 (10): 3244–50. doi:10.1158 / 1078-0432.ccr-08-1815. PMC  4238907. PMID  19417027.
  12. ^ Huong LD, Shin JA, Choi ES, Cho NP, Kim HM, Leem DH, Cho SD (červenec 2012). „β-Fenethylisothiokyanát indukuje receptor smrti 5 k indukci apoptózy v lidských rakovinných buňkách ústní cestou pomocí p38“. Orální nemoci. 18 (5): 513–9. doi:10.1111 / j.1601-0825.2012.01905.x. PMID  22309674.
  13. ^ Grotzer MA, Janss AJ, Fung K, Biegel JA, Sutton LN, Rorke LB a kol. (Březen 2000). „Exprese TrkC předpovídá dobrý klinický výsledek u primitivních neuroektodermálních nádorů na mozku“. Journal of Clinical Oncology. 18 (5): 1027–35. doi:10.1200 / jco.2000.18.5.1027. PMID  10694553.
  14. ^ Luo Y, Kaz AM, Kanngurn S, Welsch P, Morris SM, Wang J a kol. (2013-07-11). „NTRK3 je potenciální tumor supresorový gen běžně inaktivovaný epigenetickými mechanismy u kolorektálního karcinomu“. Genetika PLoS. 9 (7): e1003552. doi:10.1371 / journal.pgen.1003552. PMC  3708790. PMID  23874207.
  15. ^ Behrouz Sharif S, Hashemzadeh S, Mousavi Ardehaie R, Eftekharsadat A, Ghojazadeh M, Mehrtash AH a kol. (Prosinec 2016). „Detekce aberantních methylovaných genů SEPT9 a NTRK3 u pacientů se sporadickým kolorektálním karcinomem jako potenciální diagnostický biomarker“. Onkologické dopisy. 12 (6): 5335–5343. doi:10.3892 / ol.2016.5327. PMC  5228494. PMID  28105243.
  16. ^ Kuo IY, Chang JM, Jiang SS, Chen CH, Chang IS, Sheu BS a kol. (2014). „Prognostické biomarkery methylace CpG identifikované metylačním polem u pacientů s karcinomem dlaždicových buněk jícnu“. International Journal of Medical Sciences. 11 (8): 779–87. doi:10,7150 / ijms.7405. PMC  4057483. PMID  24936140.
  17. ^ „Slibné údaje z klinických hodnocení entrektinibu“. ScienceDaily. 18. dubna 2016.

Další čtení