Mediátor (koaktivátor) - Mediator (coactivator)

Schéma mediátoru s cyklin-dependentním kinázovým modulem

Prostředník je multiproteinový komplex který funguje jako a transkripční koaktivátor celkově eukaryoty. Bylo objeveno v roce 1990 v laboratoři Roger D. Kornberg, příjemce roku 2006 Nobelova cena za chemii.[1][2] Prostředník[A] komplexy interagují s transkripční faktory a RNA polymeráza II. Hlavní funkcí komplexů mediátorů je přenos signálů z transkripčních faktorů do polymerázy.[3]

Komplexy mediátorů jsou variabilní na evoluční, kompoziční a konformační úrovni.[3] První obrázek ukazuje pouze jeden „snímek“ toho, z čeho se může skládat konkrétní komplex mediátorů,[b] ale rozhodně to přesně neznázorňuje konformaci komplexu in vivo. Během evoluce se mediátor stal složitějším. Kvasinky Saccharomyces cerevisiae (jednoduchý eukaryot ) se předpokládá, že má v jádrovém mediátoru až 21 podjednotek (kromě modulu CDK), zatímco savci až 26 podjednotek.

Jednotlivé podjednotky mohou za různých podmínek chybět nebo je lze nahradit jinými podjednotkami. Existuje také mnoho vnitřně neuspořádané oblasti v mediátorových proteinech, což může přispívat ke konformační flexibilitě pozorované jak s jinými vázanými proteiny, tak s komplexy proteinů. Realističtější model komplexu mediátorů bez modulu CDK je zobrazen na druhém obrázku.[4]

Pro úspěšné je nutný komplex mediátorů transkripce RNA polymerázou II. Bylo prokázáno, že mediátor navazuje kontakty s polymerázou v transkripční preiniciační komplex.[3] Nedávný model ukazující asociaci polymerázy s mediátorem v nepřítomnosti DNA je uveden na obrázku vlevo.[4] Kromě RNA polymerázy II se musí mediátor také asociovat s transkripčními faktory a DNA. Model takových interakcí je znázorněn na obrázku vpravo.[5] Všimněte si, že různé morfologie mediátora nemusí nutně znamenat, že jeden z modelů je správný; tyto rozdíly mohou spíše odrážet flexibilitu mediátoru při jeho interakci s jinými molekulami.[C] Například po navázání zesilovač a jádrový promotor, komplex mediátorů prochází změnou složení, ve které kináza modul se oddělí od komplexu, aby umožnil asociaci s RNA polymeráza II a transkripční aktivace.[6]

Komplex Mediator se nachází v buněčné jádro. Je to nutné pro úspěšné transkripce téměř všech gen II. třídy promotory v droždí.[7] Stejným způsobem funguje u savců. Mediátor funguje jako koaktivátor a váže se na C-koncová doména z RNA polymeráza II holoenzym, působící jako most mezi tímto enzymem a transkripční faktory.[8]

Struktura

Mediátorská komplexní architektura se zaměřením na neuspořádaný „spline“ Med 14[9]

Komplex mediátorů kvasinek je přibližně stejně masivní jako a malá podjednotka eukaryotického ribozomu. Medikátor kvasinek se skládá z 25 podjednotek, zatímco komplexy mediátorů savců jsou o něco větší.[3] Mediátor lze rozdělit na 4 hlavní části: hlavu, střed, ocas a přechodně přidružený modul kinázy CDK8.[10]

Mediator podjednotky mají mnoho vnitřně neuspořádané oblasti zvané „splajny“, což může být důležité pro umožnění strukturálních změn mediátoru, které mění funkci komplexu.[3][d] Obrázek ukazuje, jak splajny podjednotky Med 14 spojují velkou část komplexu dohromady a přitom umožňují flexibilitu.[4][E]

Byly nalezeny nebo vyrobeny mediátorové komplexy, které postrádají podjednotku. Tito menší mediátoři mohou při určité činnosti stále normálně fungovat, ale postrádají jiné schopnosti.[3] To naznačuje poněkud nezávislou funkci některých podjednotek, zatímco je součástí většího komplexu.

Dalším příkladem strukturální variability jsou obratlovci, kde 3 paralogy podjednotek cyklin -závislý kinázový modul se vyvinuli o 3 nezávislé genová duplikace události následované divergencí sekvence.[3]

Mediátorový strukturální model[9]

Existuje zpráva, že mediátor vytváří stabilní asociace s konkrétním typem nekódující RNA, ncRNA-a.[11][F] Ukázalo se také, že tyto stabilní asociace regulují genovou expresi in vivoa je jim zabráněno mutacemi v MED12, které způsobují onemocnění člověka FG syndrom.[11] Strukturu mediátorového komplexu lze tedy zvýšit pomocí RNA i proteinových transkripčních faktorů.[3]

Funkce

Strukturální model ocasu a středu mediátoru navázaného na RNA polymerázu II[9]

Mediátor byl původně objeven, protože byl důležitý pro funkci RNA polymerázy II, ale má mnohem více funkcí než jen interakce v počátečním místě transkripce.[3]

RNA polymeráza II - iniciační komplex jádra mediátoru

Mediátor je klíčovou složkou pro zahájení transkripce. Mediátor interaguje s preinicializačním komplexem složeným z RNA polymerázy II a obecných transkripčních faktorů TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF a TFIIH za účelem stabilizace a zahájení transkripce.[12] Studie kontaktů Mediator-RNA Pol II u začínajících kvasinek zdůraznily význam kontaktů TFIIB-Mediator při tvorbě komplexu. Byly ukázány interakce Mediatoru s TFIID v iniciačním komplexu.[10]

Byla objasněna struktura hlavního mediátoru (cMed), který je spojen s předinicializačním komplexem jádra.[12]

Syntéza RNA

Preiniciační komplex, který obsahuje mediátor, transkripční faktory, nukleosom[13][14][G] a RNA polymeráza II, je důležité umístit polymerázu pro začátek transkripce. Než může dojít k syntéze RNA, musí se polymeráza disociovat od mediátoru. Toho se zdá být dosaženo fosforylací části polymerázy kinázou. Důležité je, že mediátorové a transkripční faktory se v době zahájení transkripce polymerázy neoddělí od DNA. Komplex spíše zůstává na promotoru, aby získal další RNA polymerázu a zahájil další kolo transkripce.[3][h]

Existují určité důkazy, které naznačují, že mediátor v droždí podílí se na regulaci RNA polymeráza III (Pol III) přepisy tRNA[15] Na podporu těchto důkazů nezávislá zpráva prokázala specifickou asociaci mediátora s Pol III v Saccharomyces cerevisiae.[16] Tito autoři také uváděli konkrétní asociace s RNA polymeráza I a proteiny zapojené do prodloužení transkripce a zpracování RNA, což podporuje další důkazy o zapojení mediátoru do prodloužení a zpracování.[16]

Organizace chromatinu

Mediátor je zapojen do „opakování“ chromatin, který přibližuje vzdálené oblasti chromozomu do bližší fyzické blízkosti.[3] Výše uvedená ncRNA-a[11] je zapojen do takového opakování.[i] Enhancer RNA (eRNA) mohou fungovat podobně.[3]

Kromě opakování euchromatin, zdá se, že se mediátor podílí na tvorbě nebo údržbě heterochromatin na centromery a telomery.[3]

Transdukce signálu

Signalizace TGFβ na buněčné membráně vede k 2 různé intracelulární cesty. Jeden z nich závisí na MED15,[j] zatímco druhá je nezávislá na MED15.[17] V lidských buňkách i Caenorhabditis elegans MED15 je zapojen do homeostázy lipidů prostřednictvím zapojení dráhy SREBP[18] V modelové továrně Arabidopsis thaliana the ortolog MED15 je vyžadováno pro signalizaci rostlinný hormon Kyselina salicylová [19], zatímco MED25 je vyžadován pro transkripční aktivaci jasmonátových a stínových signálních odpovědí [20][21][22]. V systému jsou zapojeny dvě složky modulu CDK (MED12 a MED13) Wnt signální cesta[3] MED23 je zapojen do RAS /Cesta MAPK / ERK[3] Tento zkrácený přehled ukazuje univerzálnost jednotlivých podjednotek mediátoru a vede k myšlence, že mediátor je koncovým bodem signálních drah.[3]

Lidská nemoc

Bylo přezkoumáno zapojení mediátoru do různých lidských onemocnění.[23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33] Jelikož inhibice jedné interakce signální dráhy způsobující onemocnění s podjednotkou mediátoru nemusí inhibovat obecnou transkripci potřebnou pro normální funkci, jsou mediátorové podjednotky atraktivními kandidáty na terapeutická léčiva.[3]

Interakce

Interakční mediátor v Saccharomyces cerevisiae[16]

Metoda využívající velmi jemnou buněčnou lýzu v kvasinkách, po které následujeimunoprecipitace s protilátkou k podjednotce mediátoru (Med 17) potvrdila téměř všechny dříve hlášené nebo předpokládané interakce a odhalila mnoho dříve netušených specifických interakcí různých proteinů s mediátorem.[16]

MED 1

Interakční síť proteinu MED1 z BioPlex 2.0

Diskuse o všech podjednotkách zprostředkovatelů je nad rámec tohoto článku, ale podrobnosti o jedné z podjednotek jsou ilustrativní pro typy informací, které mohou být shromažďovány pro jiné podjednotky.

regulace pomocí mikro RNA

Mikro RNA se podílejí na regulaci exprese mnoha proteinů. Na Med1 se zaměřuje miR-1, který je důležitý v regulaci genů u rakoviny.[34] The supresor nádoru miR-137 také reguluje MED1.[35]

Myší embryonální vývoj

Nulové mutanty zemřít v raném gestačním věku (embryonální den 11.5).[36][37] Vyšetřováním hypomorfní mutanti (který může přežít o 2 dny déle) bylo zjištěno, že placentární defekty byly primárně smrtelné a že se vyskytly také defekty srdečního a jaterního vývoje, ale mnoho dalších orgánů bylo normálních[37]

Myší buňky a tkáně

Mediátorová mutace způsobuje u myší chlupaté zuby

Podmíněné mutace mohou být produkovány u myší, které ovlivňují pouze specifické buňky nebo tkáně ve specifických dobách, takže se myš může vyvinout do dospělosti a dospělého fenotyp lze studovat. V jednom případě bylo zjištěno, že MED1 se podílí na řízení načasování událostí redukční dělení buněk u samců myší.[38] Podmíněné mutanty v keratinocyty ukazují rozdíly v hojení ran na kůži.[39] Bylo zjištěno, že podmíněný mutant u myší mění zubní epitel do epidermální epitel, který způsobil růst vlasů spojený s řezáky.[40]

Složení podjednotky

Komplex Mediator se skládá nejméně z 31 podjednotek ve všech studovaných eukaryotech: MED1, MED4, MED6, MED7, MED8, MED9, MED10, MED11, MED12, MED13, MED13L, MED14, MED15, MED16, MED17, MED18, MED19, MED20, MED21, MED22, MED23, MED24, MED25, MED26, MED27, MED28, MED29, MED30, MED31, CCNC, a CDK8. Existují tři složky specifické pro houby, označované jako Med2, Med3 a Med5.[41]

The podjednotky tvoří alespoň tři strukturálně odlišné podmoduly. Hlava a střední moduly komunikovat přímo s RNA polymerázou II, zatímco podlouhlý ocasní modul interaguje s genově specifickou regulací bílkoviny. Mediator obsahující modul CDK8 je méně aktivní než Mediator bez podpory tohoto modulu transkripční aktivace.

  • Hlavový modul obsahuje: MED6, MED8, MED11, SRB4 / MED17, SRB5 / MED18, ROX3 / MED19, SRB2 / MED20 a SRB6 / MED22.
  • Prostřední modul obsahuje: MED1, MED4, NUT1 / MED5, MED7, CSE2 / MED9, NUT2 / MED10, SRB7 / MED21 a SOH1 / MED31. CSE2 / MED9 interaguje přímo s MED4.
  • Ocasní modul obsahuje: MED2, PGD1 / MED3, RGR1 / MED14, GAL11 / MED15 a SIN4 / MED16.
  • Modul CDK8 obsahuje: MED12, MED13, CCNC a CDK8. Jednotlivé přípravy komplexu Mediator chybí jeden nebo více odlišných podjednotky byly různě označovány jako ARC, CRSP, DRIP, PC2, SMCC a TRAP.

U jiných druhů

Níže je mezidruhové srovnání podjednotek komplexu mediátorů.[41][42]

Podjednotka č.Člověk genC. elegans genD. melanogaster genS. cerevisiae genSch. pombe gen
MED1MED1Sop3 / mdt-1.1, 1.2MED1MED1med1
Med2 [k]MED2
Med3 [k]PGD1
MED4MED4MED4MED4med4
Med5 [k]NUT1
MED6MED6MDT-6MED6MED6med6
MED7MED7MDT-7 / let-49MED7MED7med7
MED8MED8MDT-8MED8MED8med8
MED9MED9MED9CSE2
MED10MED10MDT-10NUT2med10
MED11MED11MDT-11MED11MED11med11
MED12MED12MDT-12 / dpy-22MED12SRB8srb8
MED12LMED12L
MED13MED13MDT-13 / let-19MED13SSN2srb9
MED14MED14MDT-14 / rgr-1MED14RGR1med14
MED15MED15mdt-15MED15GAL11YN91_SCHPO [l]
MED16MED16MED16SIN4
MED17MED17MDT-17MED17SRB4med17
MED18MED18MDT-18MED18SRB5med18
MED19MED19MDT-19MED19ROX3[41]med19
MED20MED20MDT-20MED20SRB2med20
MED21MED21MDT-21MED21SRB7med21
MED22MED22MDT-22MED22SRB6med22
MED23MED23MDT-23 / sur-2MED23
MED24MED24MED24
MED25MED25MED25
MED26MED26MED26
MED27MED27MED27med27
MED28MED28MED28
MED29MED29MDT-19MED29
MED30MED30MED30
MED31MED31MDT-31MED31SOH1med31
CCNCCCNCcic-1CycCSSN8pch1
CDK8CDK8CDK-8CDK8SSN3srb10

Poznámky

  1. ^ Mediátor je ve vědecké literatuře označován také jako Vitamín D receptor interagující protein (ODKAPÁVAT) komplex koaktivátorů a proteiny spojené s receptory hormonů štítné žlázy (PAST).
  2. ^ Všimněte si však, že v poslední době bylo zjištěno, že modul CDK a MED26 nemohou být současně přítomny v komplexu.[3]
  3. ^ Prudký ohyb DNA spojený s transkripční bublina je zobrazen v grafickém abstraktu a na prvním obrázku výzkumný papír
  4. ^ Některé z těchto změn jsou zobrazeny v diagramu obrázek 1 recenzního článku, které lze zobrazit v mírně větší formě kliknutím na dané stránce.
  5. ^ Všimněte si, že Med 17 (zobrazený modře) má také tento druh spline
  6. ^ Tyto nekódující Activating RNAs are not mentioned in the ncRNA article as from 16. February 2017
  7. ^ Jedná se o +1 nukleosom, který „kryje“ počáteční místo transkripce během preiniciační fáze.
  8. ^ Toto je znázorněno v obrázek 2 recenzního článku, které lze zobrazit v mírně větší formě kliknutím na dané stránce.
  9. ^ Toto je znázorněno v obrázek 3 recenzního článku, které lze zobrazit v mírně větší formě kliknutím na dané stránce. Toto číslo také ukazuje, že Pol II byl odpojen od prostředníka, atd, který zůstává na DNA
  10. ^ Také známý jako ARC105 v Xenopus laevis, the modelové druhy ve kterém byla práce provedena.
  11. ^ A b C Specifické pro houby
  12. ^ Název proteinu v Sch. pombe

Reference

  1. ^ Kelleher RJ, Flanagan PM, Kornberg RD (červen 1990). „Nový mediátor mezi aktivačními proteiny a transkripčním zařízením RNA polymerázy II“. Buňka. 61 (7): 1209–15. doi:10.1016/0092-8674(90)90685-8. PMID  2163759. S2CID  4971987.
  2. ^ Flanagan PM, Kelleher RJ, Sayre MH, Tschochner H, Kornberg RD (duben 1991). "Mediátor potřebný pro aktivaci transkripce RNA polymerázy II in vitro". Příroda. 350 (6317): 436–8. Bibcode:1991 Natur.350..436F. doi:10.1038 / 350436a0. PMID  2011193. S2CID  4323957.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r Allen BL, Taatjes DJ (březen 2015). „Komplex Mediator: centrální integrátor transkripce“. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 16 (3): 155–66. doi:10.1038 / nrm3951. PMC  4963239. PMID  25693131.
  4. ^ A b C Robinson PJ, Trnka MJ, Pellarin R, Greenberg CH, Bushnell DA, Davis R, Burlingame AL, Sali A, Kornberg RD (září 2015). "Molekulární architektura kvasinkového komplexu mediátorů". eLife. 4: e08719. doi:10,7554 / eLife.08719. PMC  4631838. PMID  26402457.
  5. ^ Bernecky C, Grob P, Ebmeier CC, Nogales E, Taatjes DJ (březen 2011). "Molekulární architektura sestavy lidské Mediator-RNA polymerázy II-TFIIF". PLOS Biology. 9 (3): e1000603. doi:10.1371 / journal.pbio.1000603. PMC  3066130. PMID  21468301.
  6. ^ Petrenko, N; Jin, Y; Wong, KH; Struhl, K (3. listopadu 2016). „Mediator podstoupí kompoziční změnu během transkripční aktivace“. Molekulární buňka. 64 (3): 443–454. doi:10.1016 / j.molcel.2016.09.015. PMC  5096951. PMID  27773675.
  7. ^ Biddick R, Young ET (září 2005). "Zprostředkovatel kvasinek a jeho role v transkripční regulaci". Zahrnuje biologie Rendus. 328 (9): 773–82. doi:10.1016 / j.crvi.2005.03.004. PMID  16168358.
  8. ^ Björklund S, Gustafsson CM (květen 2005). "Komplex kvasinek Mediator a jeho regulace". Trendy v biochemických vědách. 30 (5): 240–4. doi:10.1016 / j.tibs.2005.03.008. PMID  15896741.
  9. ^ A b C Robinson, Philip J .; Trnka, Michael J .; Pellarin, Riccardo; Greenberg, Charles H .; Bushnell, David A .; Davis, Ralph; Burlingame, Alma L .; Sali, Andrej; Kornberg, Roger D. (24. září 2015). "Molekulární architektura kvasinkového mediátorového komplexu". eLife. 4: e08719. doi:10,7554 / eLife.08719. ISSN  2050-084X. PMC  4631838. PMID  26402457.
  10. ^ A b Soutourina, Julie (6. prosince 2017). "Regulace transkripce komplexem Mediator". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 19 (4): 262–274. doi:10.1038 / nrm.2017.115. ISSN  1471-0072. PMID  29209056. S2CID  3972303.
  11. ^ A b C Lai, F; et al. (2013). „Aktivující RNA se asociují s mediátorem za účelem zlepšení architektury a transkripce chromatinu“ (PDF). Příroda. 494 (7438): 497–501. Bibcode:2013Natur.494..497L. doi:10.1038 / příroda11884. hdl:11858 / 00-001M-0000-0019-1122-4. PMC  4109059. PMID  23417068.
  12. ^ A b Plaschka, C .; Larivière, L .; Wenzeck, L .; Seizl, M .; Hemann, M .; Tegunov, D .; Petrotchenko, E. V .; Borchers, C. H .; Baumeister, W. (únor 2015). „Architektura iniciačního komplexu RNA polymerázy II – Mediator core“. Příroda. 518 (7539): 376–380. Bibcode:2015 Natur.518..376P. doi:10.1038 / příroda14229. ISSN  0028-0836. PMID  25652824. S2CID  4450934.
  13. ^ Nagai S, Davis RE, Mattei PJ, Eagen KP, Kornberg RD (2017). „Chromatin potencuje transkripci“. Proc Natl Acad Sci U S A. 114 (7): 1536–154. doi:10.1073 / pnas.1620312114. PMC  5320956. PMID  28137832.
  14. ^ Kornberg, RD. „Molekulární základ eukaryotické transkripce“. Youtube. Izraelský institut pro pokročilá studia. Citováno 17. února 2017.
  15. ^ Carlsten, JO; Zhu X, MD López, Samuelsson T, Gustafsson CM (únor 2016). „Ztráta podjednotky Mediator Med20 ovlivňuje transkripci tRNA a dalších nekódujících genů RNA ve štěpných kvasinkách“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - regulační mechanismy genů. 1859 (2): 339–347. doi:10.1016 / j.bbagrm.2015.11.007. PMID  26608234.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  16. ^ A b C d Uthe H, Vanselow JT, Schlosser A (2017). „Proteomická analýza interaktomu komplexu mediátorů v Saccharomyces cerevisiae“. Sci Rep. 7: 43584. Bibcode:2017NatSR ... 743584U. doi:10.1038 / srep43584. PMC  5327418. PMID  28240253.
  17. ^ Kato Y, Habas R, Katsuyama Y, Näär AM, He X (2002). "Komponenta komplexu ARC / Mediator požadovaná pro signalizaci TGF beta / Nodal". Příroda. 418 (6898): 641–6. Bibcode:2002 Natur.418..641K. doi:10.1038 / nature00969. PMID  12167862. S2CID  4330754.
  18. ^ Yang F, Vought BW, Satterlee JS, Walker AK, Jim Sun ZY, Watts JL, DeBeaumont R, Saito RM, Hyberts SG, Yang S, Macol C, Iyer L, Tjian R, van den Heuvel S, Hart AC, Wagner G , Näär AM (2006). "ARC / Mediator podjednotka požadovaná pro SREBP kontrolu cholesterolu a lipidové homeostázy". Příroda. 442 (7103): 700–4. Bibcode:2006 Natur.442..700Y. doi:10.1038 / nature04942. PMID  16799563. S2CID  4396081.
  19. ^ Canet JV, Dobón A, Tornero P (2012). „Neuznání BTH4, homolog podjednotky mediátoru Arabidopsis, je nezbytné pro vývoj a reakci na kyselinu salicylovou“. Rostlinná buňka. 24 (10): 4220–35. doi:10.1105 / tpc.112.103028. PMC  3517246. PMID  23064321.
  20. ^ Chen, Rong; Jiang, Hongling; Li, Lin; Zhai, Qingzhe; Qi, Linlin; Zhou, Wenkun; Liu, Siao-čchiang; Li, Hongmei; Zheng, Wenguang; Sun, Jiaqiang; Li, Chuanyou (červenec 2012). „Arabidopsis Mediator Subunit MED25 Diferenciálně reguluje signalizaci jasmonátu a kyseliny abscisové prostřednictvím interakce s transkripčními faktory MYC2 a ABI5“. Rostlinná buňka. 24 (7): 2898–2916. doi:10.1105 / tpc.112.098277.
  21. ^ Sun, Wenjing; Han, Hongyu; Deng, Lei; Sun, Chuanlong; Xu, Yiran; Lin, Lihao; Ren, Panrong; Zhao, Jiuhai; Zhai, Qingzhe; Li, Chuanyou (listopad 2020). „Mediator Subunit MED25 Physically Interacts with PHYTOCHROME INTERACTING FACTOR4 to regulate Shade-Induced Hypocotyl Elongation in Tomato“. Fyziologie rostlin. 184 (3): 1549–1562. doi:10,1104 / str. 20,00587.
  22. ^ Hartman, Sjon (listopad 2020). „MED25 zprostředkovává prodloužení hypokotylu vyvolané stínem u rajčat“. Fyziologie rostlin. 184 (3): 1217–1218. doi:10.1104 / pp.20.01324.
  23. ^ Clark AD, Oldenbroek M, Boyer TG (2015). "Modul mediátor kinázy a lidská tumorigeneze". Crit Rev Biochem Mol Biol. 50 (5): 393–426. doi:10.3109/10409238.2015.1064854 (neaktivní 1. září 2020). PMC  4928375. PMID  26182352.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  24. ^ Croce S, Chibon F (2015). „MED12 a onkogeneze hladkého svalstva dělohy: současný stav techniky a perspektivy“. Eur J Cancer. 51 (12): 1603–10. doi:10.1016 / j.ejca.2015.04.023. PMID  26037152.
  25. ^ Schiano C, Casamassimi A, Rienzo M, de Nigris F, Sommese L, Napoli C (2014). "Zapojení komplexu Mediator do malignity". Biochim Biophys Acta. 1845 (1): 66–83. doi:10.1016 / j.bbcan.2013.12.001. PMID  24342527.
  26. ^ Schiano C, Casamassimi A, Vietri MT, Rienzo M, Napoli C (2014). "Role mediátorového komplexu při kardiovaskulárních onemocněních". Biochim Biophys Acta. 1839 (6): 444–51. doi:10.1016 / j.bbagrm.2014.04.012. PMID  24751643.
  27. ^ Utami KH, Winata CL, Hillmer AM, Aksoy I, Long HT, Liany H, Chew EG, Mathavan S, Tay SK, Korzh V, Sarda P, Davila S, Cacheux V (2014). „Narušený vývoj orgánů odvozených z buněk neurálního hřebenu a mentální postižení způsobené haploinsufficiitou MED13L“. Hum Mutat. 35 (11): 1311–20. doi:10,1002 / humu.22636. PMID  25137640.
  28. ^ Grueter CE (2013). „Regulace srdečního vývoje a onemocnění závislá na komplexu mediátoru“. Genomika Proteomika Bioinformatika. 11 (3): 151–7. doi:10.1016 / j.gpb.2013.05.002. PMC  4357813. PMID  23727265.
  29. ^ Yang X a Yang F (2013). „Zprostředkující biosyntéza lipidů: důsledky pro kardiovaskulární onemocnění“. Trends Cardiovasc Med. 23 (7): 269–273. doi:10.1016 / j.tcm.2013.03.002. PMC  3744615. PMID  23562092.
  30. ^ Napoli C, Sessa M, Infante T, Casamassimi A (2012). „Rozluštění rámce rodového komplexu Mediator v lidských nemocech“. Biochimie. 94 (3): 579–87. doi:10.1016 / j.biochi.2011.09.016. PMID  21983542.
  31. ^ Xu W, Ji JY (2011). "Dysregulace CDK8 a cyklinu C v tumorigenezi". J Genetická genomika. 38 (10): 439–52. doi:10.1016 / j.jgg.2011.09.002. PMID  22035865.
  32. ^ Spaeth JM, Kim NH, Boyer TG (2011). „Zprostředkovatel a lidská nemoc“. Semin Cell Dev Biol. 22 (7): 776–87. doi:10.1016 / j.semcdb.2011.07.024. PMC  4100472. PMID  21840410.
  33. ^ Lyons MJ (2008). Poruchy související s MED12 (8. 11. 2016 vyd.). University of Washington, Seattle. PMID  20301719.
  34. ^ Jiang C, Chen H, Shao L, Wang Q (2014). „MicroRNA-1 funguje jako potenciální supresor nádoru v osteosarkomu zaměřením na Med1 a Med31“. Oncol Rep. 32 (3): 1249–56. doi:10.3892 / nebo 2014.3274. PMID  24969180.
  35. ^ Nilsson EM, Laursen KB, Whitchurch J, McWilliam A, Ødum N, Persson JL, Heery DM, Gudas LJ, Mongan NP (2015). „MiR137 je androgenem regulovaný represor rozšířené sítě transkripčních koregulátorů“. Cílový cíl. 6 (34): 35710–25. doi:10,18632 / oncotarget.5958. PMC  4742136. PMID  26461474.
  36. ^ Ito M, Yuan CX, Okano HJ, Darnell RB, Roeder RG (2000). „Zapojení složky TRAP220 komplexu koaktivátorů TRAP / SMCC do embryonálního vývoje a působení hormonů štítné žlázy“. Mol Cell. 5 (4): 683–93. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80247-6. PMID  10882104.
  37. ^ A b Landles C, Chalk S, Steel JH, Rosewell I, Spencer-Dene B, Lalani el-N, Parker MG (2003). „Protein TRAP220 spojený s receptorem hormonu štítné žlázy je vyžadován v odlišných embryonálních stádiích placentárního, srdečního a jaterního vývoje“. Mol Endocrinol. 17 (12): 2418–35. doi:10.1210 / me.2003-0097. PMID  14500757.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  38. ^ Huszar JM, Jia Y, Reddy JK, Payne CJ (2015). „Med1 reguluje meiotickou progresi během spermatogeneze u myší“. Reprodukce. 149 (6): 597–604. doi:10.1530 / REP-14-0483. PMC  4417004. PMID  25778538.
  39. ^ Noguchi F, Nakajima T, Inui S, Reddy JK, Itami S (2014). "Změna hojení kožních ran v podjednotce komplexu mediátoru specifického pro keratinocyty 1 nulové myši". PLOS ONE. 9 (8): e102271. Bibcode:2014PLoSO ... 9j2271N. doi:10.1371 / journal.pone.0102271. PMC  4133190. PMID  25122137.
  40. ^ Yoshizaki K, Hu L, Nguyen T, Sakai K, He B, Fong C, Yamada Y, Bikle DD, Oda Y (2014). „Ablace koaktivátoru Med1 přepíná buněčný osud zubního epitelu na ten, který generuje vlasy“. PLOS ONE. 9 (6): e99991. Bibcode:2014PLoSO ... 999991Y. doi:10.1371 / journal.pone.0099991. PMC  4065011. PMID  24949995.
  41. ^ A b C Bourbon HM, Aguilera A, Ansari AZ, Asturias FJ, Berk AJ, Bjorklund S a kol. (2004). „Jednotná nomenklatura pro proteinové podjednotky mediátorových komplexů spojující transkripční regulátory s RNA polymerázou II“. Molekulární buňka. 14 (5): 553–7. doi:10.1016 / j.molcel.2004.05.011. PMID  15175151.
  42. ^ Genové názvy odvozené od „UniProtKB“. Citováno 12. října 2012.