Kortistatiny - Cortistatins

Tento článek je o třídě alkaloidů. Neuropeptid viz kortistatin (neuropeptid).
Kortistatin A
Kortistatin A structure.svg
Jména
Název IUPAC
(1R,2R,3S,5R, 8p, 17p) -3- (dimethylamino) -17- (isochinolin-7-yl) -5,8-epoxy-9,19-cyklo-9,10-secoandrosta-9 (11), 10-dien-1 , 2-diol
Ostatní jména
Kortistatin A
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChemSpider
UNII
Vlastnosti
C30H36N2Ó3
Molární hmotnost472.629 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

The kortistatiny jsou skupina steroidní alkaloidy poprvé izolován v roce 2006 od mořská houba Corticium simplex.[1] Kortistatiny byly poprvé objeveny při hledání přirozeně se vyskytujících sloučenin, které inhibují proliferaci endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly (HUVEC ), přičemž kortistatin A je nejúčinnější sloučeninou ve třídě.[2]

Skupina Shair na Harvardu spolu se spolupracovníky prokázala, že kortistatin A je vysoce účinným a selektivním inhibitorem CDK8 a CDK19, kinázy, které se sdružují s komplexem Mediator.[3] Z 386 hodnocených kináz kortistatin A inhiboval pouze CDK8 a CDK19, což ukazuje, že patří mezi nejselektivnější inhibitory kinázy. Bylo také prokázáno, že kortistatin A účinně inhibuje růst Akutní myeloidní leukémie buňky a AML ve dvou myších modelech in vivo. Identifikace dominantních alel CDK8 a CDK19 rezistentních na léčiva ukazují, že tyto kinázy zprostředkovávají aktivitu kortistatinu A v AML buňkách. Inhibice CDK8 a CDK19 je tedy novým terapeutickým přístupem k AML. Kortistatin A způsobil selektivní a nepřiměřenou nadregulaci super-zesilovač - asociované geny v AML buňkách, které přispěly k jeho antileukemické aktivitě. Tato práce naznačila, že CDK8 a CDK19 jsou negativní regulátory genů asociovaných se super-zesilovačem v AML.

Di-dehydrokortistatin A potlačuje virová replikace v buňkách infikovaných HIV prostřednictvím vazby na Tat protein.[4]

Kortistatin A byl syntetizován Shairem,[5] Myers, Barane[6] a laboratoře Nicolaou.

Chemické struktury

  • Kortistatin A

  • Kortistatin B.

  • Kortistatin C.

  • Kortistatin D

  • Kortistatin E.

  • Kortistatin F.

  • Kortistatin G.

  • Cortistatin H

  • Cortistatin J.

  • Kortistatin K.

  • Kortistatin L.

Reference

  1. ^ Aoki, S; Watanabe, Y; Sanagawa, M; Setiawan, A; Kotoku, N; Kobayashi, M (2006). „Kortistatiny A, B, C a D, antiangiogenní steroidní alkaloidy, z mariňák houba Corticium simplex ". Journal of the American Chemical Society. 128 (10): 3148–9. doi:10.1021 / ja057404h. PMID  16522087.
  2. ^ Aoki, S; Watanabe, Y; Tanabe, D; Arai, M; Suna, H; Miyamoto, K; Tsujibo, H; Tsujikawa, K; Yamamoto, H (2007). "Vztah struktura-aktivita a biologické vlastnosti kortistatinů, antiangiogenní houbové steroidní alkaloidy". Bioorganická a léčivá chemie. 15 (21): 6758–62. doi:10.1016 / j.bmc.2007.08.017. PMID  17765550.
  3. ^ Pelish, Henry E .; Liau, Brian B .; Nitulescu, Ioana I .; Tangpeerachaikul, Anupong; Poss, Zachary C .; Silva, Diogo H. Da; Caruso, Brittany T .; Arefolov, Alexander; Fadeyi, Olugbeminiyi (2015). „Inhibice mediátoru kinázy dále aktivuje geny spojené se super-zesilovačem v AML“. Příroda. 526 (7572): 273–276. doi:10.1038 / příroda14904. PMC  4641525. PMID  26416749.
  4. ^ Mousseau, G .; Clementz, M. A .; Bakeman, W. N .; Nagarsheth, N .; Cameron, M .; Shi, J .; Baran, P .; Fromentin, R. M .; Chomont, N .; Valente, S. T. (2012). „Analog přírodního steroidního alkaloidu kortistatinu účinně potlačuje transkripci HIV závislou na Tat“. Mobilní hostitel a mikrob. 12 (1): 97–108. doi:10.1016 / j.chom.2012.05.016. PMC  3403716. PMID  22817991.
  5. ^ Lee, Hong Myung; Nieto-Oberhuber, Cristina; Shair, Matthew D. (2008-12-17). „Enantioselektivní syntéza (+) - kortistatinu A, silného a selektivního inhibitoru šíření endoteliálních buněk“. Journal of the American Chemical Society. 130 (50): 16864–16866. doi:10.1021 / ja8071918. ISSN  0002-7863. PMID  19053422.
  6. ^ Shenvi, Ryan A .; Guerrero, Carlos A .; Shi, červen; Li, Chuang-Chuang; Baran, Phil S. (2008). "Syntéza (+) - kortistatinu A". Journal of the American Chemical Society. 130 (23): 7241–7243. doi:10.1021 / ja8023466. PMC  2652360. PMID  18479104.