Cyklin A2 - Cyclin A2
Cyklin-A2 je protein že u lidí je kódován CCNA2 gen.[5] Je to jeden ze dvou typů cyklin A: cyklin A1 je exprimován během meiózy a embryogeneze, zatímco cyklin A2 je exprimován v dělících se somatických buňkách.[6]
Funkce
Cyklin A2 patří do skupiny cyklin rodina, jejíž členové regulují progresi buněčného cyklu interakcí s CDK kinázy. Cyklin A2 je jedinečný v tom, že může aktivovat dva různé CDK kinázy; to se váže CDK2 během fáze S a CDK1 během přechodu z G2 do M fáze.[7]
Cyklin A2 je syntetizován na začátku S fáze a lokalizuje se do jádra, kde je komplex cyklin A2-CDK2 zapojen do zahájení a progrese syntézy DNA. Fosforylace CDC6 a MCM4 komplexem cyklin A2-CDK2 zabraňuje opětovné replikaci DNA během buněčného cyklu.[6]
Cyklin A2 je zapojen do přechodu G2 / M, ale nemůže samostatně tvořit a faktor podporující zrání (MPF).[8] Nedávné studie ukázaly, že komplex cyklin A2-CDK1 spouští cyklin B1 Aktivace -CDK1, která vede ke kondenzaci chromatinu a rozpadu jaderného obalu.[9]
Nařízení
Úrovně cyklinu A2 jsou těsně synchronizovány s progresí buněčného cyklu.[10] Transkripce se iniciuje v pozdní G1, vrcholy a náhorní plošiny v polovině J a klesá v G2.[10][6]
Transkripce cyklinu A2 je většinou regulována transkripčním faktorem E2F a začíná v G1, po Bod R..[10][6] Absence cyklinu A2 před R bodem je způsobena inhibicí E2F hypofosforylovaným retinoblastomový protein (pRb). Za R bodem je pRb fosforylován a již se nemůže vázat na E2F, což vede k transkripci cyklinu A2.[11][12] Komplex cyklin A2-CDK2 nakonec fosforyluje E2F, čímž vypne transkripci cyklinu A2.[10] E2F podporuje transkripci cyklinu A2 de-represí promotoru.[10][11]
Interakce
Bylo prokázáno, že cyklin A2 komunikovat s:
Klinický význam
Cyklin A2 (Ccna2) je klíčový protein zapojený do směru růstu a dělení savčích srdečních myocytů a bylo prokázáno, že indukuje srdeční opravu po infarktu myokardu.[21] Normálně je Ccna2 umlčen postnatálně v srdečních myocytech savců. Kvůli tomuto umlčení genu se dospělé buňky srdečního svalu nemohou snadno rozdělit, aby se po infarktu opravily a regenerovaly.[21]
Bylo zjištěno, že Ccna2 indukuje srdeční opravu na modelech malých zvířat po infarktu myokardu.[21] Předklinické studie zahrnující injekce adenoviru, které obsahovaly gen Ccna2, do srdcí prasat (prasat) infarktem prokázaly, že chrání IM v srdcích prasat.[21] Oprava srdce zprostředkovaná Ccna2 ukázala jak snížení fibrózy v periinfarktové tkáni, tak větší počet kardiomyocytů v místech injekce.[21] Dodání Ccna2 do srdeční tkáně vyvolává regenerační odpověď a výrazně zvyšuje srdeční funkce.[21][22][23]
Rakovina
Zvýšená exprese cyklinu A2 byla pozorována u mnoha typů rakoviny, jako jsou mimo jiné prsa, děložní hrdlo, játra a plíce.[6][24][25][26][27] I když není jasné, zda zvýšená exprese cyklinu A2 je příčinou nebo výsledkem tumorigeneze, svědčí o prognostických hodnotách, jako jsou předpovědi přežití nebo relapsu.[6]
Nadměrná exprese cyklinu A2 v savčích buňkách může vést ke zpožděnému nástupu metafáze a anafáze.[28] Je také možné, že cyklin A2-CDK přispívá k tumorigenezi fosforylací onkoproteiny nebo potlačující nádory jako p53.[29]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000145386 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027715 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Paterlini P, De Mitri MS, Martin C, Münnich A, Bréchot C (červenec 1991). „Polymorfismus TaqI v lidském genu pro cyklin A“. Nucleic Acids Res. 19 (9): 2516. doi:10.1093 / nar / 19.9.2516. PMC 329485. PMID 1675006.
- ^ A b C d E F Yam CH, Fung TK, Poon RY (srpen 2002). "Cyklin A v kontrole buněčného cyklu a rakovině". Buňka. Mol. Life Sci. 59 (8): 1317–1326. doi:10.1007 / s00018-002-8510-r. PMID 12363035. S2CID 97398.
- ^ Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (březen 1992). „Cyklin A je vyžadován ve dvou bodech lidského buněčného cyklu“. EMBO J.. 11 (3): 961–971. doi:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05135.x. PMC 556537. PMID 1312467.
- ^ Fung TK, Ma HT, Poon RY (březen 2007). „Specializované role dvou mitotických cyklinů v somatických buňkách: cyklin A jako aktivátor faktoru podporujícího M fázi“. Mol. Biol. Buňka. 18 (5): 1861–1873. doi:10,1091 / mbc.E06-12-1092. PMC 1855023. PMID 17344473.
- ^ Gong D, Ferrell JE (září 2010). „Role cyklinu A2, B1 a B2 v časných a pozdních mitotických událostech“. Mol. Biol. Buňka. 21 (18): 3149–3161. doi:10,1091 / mbc.E10-05-0393. PMC 2938381. PMID 20660152.
- ^ A b C d E Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (červen 1994). "Struktura a buněčný cyklus regulovaná transkripce lidského genu pro cyklin A". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (12): 5490–5494. doi:10.1073 / pnas.91.12.5490. PMC 44021. PMID 8202514.
- ^ A b Woo RA, Poon RY (červenec – srpen 2003). "Cyklin-dependentní kinázy a kontrola S fáze v buňkách savců". Buněčný cyklus. 2 (4): 316–324. doi:10,4161 / cc. 2.4.468. PMID 12851482.
- ^ A b Xu M, Sheppard KA, Peng CY, Yee AS, Piwnica-Worms H (1994). „Cyklin A / CDK2 se váže přímo na E2F-1 a fosforylací inhibuje DNA-vazebnou aktivitu E2F-1 / DP-1“. Mol. Buňka. Biol. 14 (12): 8420–8431. doi:10.1128 / MCB.14.12.8420. PMC 359381. PMID 7969176.
- ^ Petersen BO, Lukas J, Sørensen CS, Bartek J, Helin K (leden 1999). „Fosforylace savčího CDC6 cyklinem A / CDK2 reguluje jeho subcelulární lokalizaci“. EMBO J.. 18 (2): 396–410. doi:10.1093 / emboj / 18.2.396. PMC 1171134. PMID 9889196.
- ^ Saha P, Chen J, Thome KC, Lawlis SJ, Hou ZH, Hendricks M, Parvin JD, Dutta A (květen 1998). „Lidský CDC6 / Cdc18 se asociuje s Orc1 a cyklin-cdk a je selektivně vylučován z jádra na počátku S fáze“. Mol. Buňka. Biol. 18 (5): 2758–2767. doi:10,1128 / mcb.18.5.2758. PMC 110655. PMID 9566895.
- ^ Henneke G, Koundrioukoff S, Hübscher U (červenec 2003). „Fosforylace lidského Fen1 cyklin-dependentní kinázou moduluje jeho roli v regulaci replikační vidlice“. Onkogen. 22 (28): 4301–4313. doi:10.1038 / sj.onc.1206606. PMID 12853968.
- ^ Ohtoshi A, Maeda T, Higashi H, Ashizawa S, Yamada M, Hatakeyama M (leden 2000). „beta3-endonexin jako nový inhibitor kinázy spojené s cyklinem A“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (3): 947–952. doi:10.1006 / bbrc.1999.2007. PMID 10673397.
- ^ Dyson N, Dembski M, Fattaey A, Ngwu C, Ewen M, Helin K (prosinec 1993). „Analýza proteinů asociovaných s p107: p107 se asociuje s formou E2F, která se liší od E2F-1 asociovaného s pRB.“. J. Virol. 67 (12): 7641–7647. doi:10.1128 / JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID 8230483.
- ^ Joaquin M, Bessa M, Saville MK, Watson RJ (listopad 2002). „B-Myb překonává blok proliferace buněk zprostředkovaný p107 interakcí s N-terminální doménou p107“. Onkogen. 21 (52): 7923–7932. doi:10.1038 / sj.onc.1206001. PMID 12439743.
- ^ Rosner M, Hengstschläger M (listopad 2004). „Tuberin váže p27 a negativně reguluje jeho interakci s SCF složkou Skp2“. J. Biol. Chem. 279 (47): 48707–48715. doi:10,1074 / jbc.M405528200. PMID 15355997.
- ^ Marti A, Wirbelauer C, Scheffner M, Krek W (květen 1999). „Interakce mezi ubikvitin-protein ligázou SCFSKP2 a E2F-1 je základem regulace degradace E2F-1.“ Nat. Cell Biol. 1 (1): 14–19. doi:10.1038/8984. PMID 10559858. S2CID 8884226.
- ^ A b C d E F Shapiro SD, Ranjan AK, Kawase Y, Cheng RK, Kara RJ, Bhattacharya R, Guzman-Martinez G, Sanz J, Garcia MJ, Chaudhry HW (2014). „Cyklin A2 indukuje srdeční regeneraci po infarktu myokardu prostřednictvím cytokineze dospělých kardiomyocytů“. Sci Transl Med. 6 (224): 224ra27. doi:10.1126 / scitranslmed.3007668. PMID 24553388. S2CID 20386712.
- ^ Woo YJ, Panlilio CM, Cheng RK, Liao GP, Suarez EE, Atluri P, Chaudhry HW (2007). "Regenerační terapie myokardu pro ischemickou kardiomyopatii s cyklinem A2". J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 133 (4): 927–933. doi:10.1016 / j.jtcvs.2006.07.057. PMID 17382628.
- ^ Laflamme MA, Murry CE (2011). "Regenerace srdce". Příroda. 473 (7347): 326–335. doi:10.1038 / příroda10147. PMC 4091722. PMID 21593865.
- ^ Bukholm IR, Bukholm G, Nesland JM (červenec 2001). „Nadměrná exprese cyklinu A je vysoce spojena s časným relapsem a sníženým přežitím u pacientek s primárními karcinomy prsu“. Int. J. Cancer. 93 (2): 283–287. doi:10.1002 / ijc.1311. PMID 11410878. S2CID 10543682.
- ^ Kanai M, Shiozawa T, Xin L, Nikaido T, Fujii S (květen 1998). "Imunohistochemická detekce pohlavních steroidních receptorů, cyklinů a cyklin-dependentních kináz v normálním a neoplastickém skvamózním epitelu děložního čípku". Rakovina. 82 (9): 1709–1719. doi:10.1002 / (sici) 1097-0142 (19980501) 82: 9 <1709 :: aid-cncr18> 3.0.co; 2-8. PMID 9576293.
- ^ Ohashi R, Gao C, Miyazaki M, Hamazaki K, Tsuji T, Inoue Y, Uemura T, Hirai R, Shimizu N, Namba M (leden – únor 2001). "Zvýšená exprese cyklinu E a cyklinu A v lidských hepatocelulárních karcinomech". Anticancer Res. 21 (1B): 657–662. PMID 11299822.
- ^ Volm M, Koomägi R, Mattern J, Stammler G (1997). „Cyklin A je spojen s nepříznivým výsledkem u pacientů s nemalobuněčnými plicními karcinomy.“. Br. J. Cancer. 75 (12): 1774–1778. doi:10.1038 / bjc.1997.302. PMC 2223613. PMID 9192980.
- ^ den Elzen N, Pines J (duben 2001). „Cyklin A je zničen v prometafáze a může oddálit zarovnání chromozomu a anafázi“. J. Cell Biol. 153 (1): 121–136. doi:10.1083 / jcb.153.1.121. PMC 2185531. PMID 11285279.
- ^ Wang Y, Prives C (červenec 1995). "Zvýšená a změněná vazba DNA na lidský p53 pomocí S a G2 / M, ale ne G1 cyklin-dependentních kináz". Příroda. 376 (6535): 88–91. doi:10.1038 / 376088a0. PMID 7596441. S2CID 4240439.
Další čtení
- Bailly E, Pines J, Hunter T, Bornens M (1992). „Cytoplazmatická akumulace cyklinu B1 v lidských buňkách: spojení s oddílem odolným vůči detergentům a s centrosomem“. J. Cell Sci. 101 (3): 529–545. PMID 1387877.
- Faha B, Ewen ME, Tsai LH, Livingston DM, Harlow E (1992). "Interakce mezi lidským cyklinem A a proteinem p107 asociovaným s adenovirem E1A". Věda. 255 (5040): 87–90. doi:10.1126 / science.1532458. PMID 1532458.
- Bandara LR, Adamczewski JP, Hunt T, La Thangue NB (1991). „Cyklin A a komplex genového produktu retinoblastomu se společným transkripčním faktorem“. Příroda. 352 (6332): 249–251. doi:10.1038 / 352249a0. PMID 1830372. S2CID 1019851.
- Blanquet V, Wang JA, Chenivesse X, Henglein B, Garreau F, Bréchot C, Turleau C (1990). "Přiřazení lidského genu pro cyklin A k 4q26-q27". Genomika. 8 (3): 595–597. doi:10.1016 / 0888-7543 (90) 90052-V. PMID 1962755.
- Wang J, Chenivesse X, Henglein B, Bréchot C (1990). "Integrace viru hepatitidy B v genu cyklinu A v hepatocelulárním karcinomu". Příroda. 343 (6258): 555–557. doi:10.1038 / 343555a0. PMID 1967822. S2CID 4269638.
- Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (1995). "Mechanismus aktivace CDK odhalený strukturou komplexu cyklinA-CDK2". Příroda. 376 (6538): 313–320. doi:10.1038 / 376313a0. PMID 7630397. S2CID 4361179.
- Castro A, Jaumot M, Vergés M, Agell N, Bachs O (1994). "Mikrosomální lokalizace cyklinu A a cdk2 v proliferujících jaterních buňkách potkana". Biochem. Biophys. Res. Commun. 201 (3): 1072–1078. doi:10.1006 / bbrc.1994.1814. PMID 8024548.
- Dyson N, Dembski M, Fattaey A, Ngwu C, Ewen M, Helin K (1993). „Analýza proteinů asociovaných s p107: p107 se asociuje s formou E2F, která se liší od E2F-1 asociovaného s pRB.“. J. Virol. 67 (12): 7641–7647. doi:10.1128 / JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID 8230483.
- Li Y, Graham C, Lacy S, Duncan AM, Whyte P (1993). „Protein 130 kD spojený s adenovirem E1A je kódován členem rodiny genů retinoblastomu a fyzicky interaguje s cykliny A a E“. Genes Dev. 7 (12A): 2366–2377. doi:10,1101 / gad.7.12a.2366. PMID 8253383.
- Lees EM, Harlow E (1993). "Sekvence uvnitř konzervované cyklinové kolony lidského cyklinu A jsou dostatečné pro vazbu na a aktivaci cdc2 kinázy". Mol. Buňka. Biol. 13 (2): 1194–1201. doi:10.1128 / MCB.13.2.1194. PMC 359004. PMID 8423786.
- Sebastian B, Kakizuka A, Hunter T (1993). "Cdc25M2 aktivace cyklin-dependentních kináz defosforylací threoninu-14 a tyrosinu-15". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (8): 3521–3524. doi:10.1073 / pnas.90.8.3521. PMC 46332. PMID 8475101.
- Carbonaro-Hall D, Williams R, Wu L, Warburton D, Zeichner-David M, MacDougall M, Tolo V, Hall F (1993). "Exprese G1 a vícestupňová dynamika cyklinu A v lidských buňkách osteosarkomu". Onkogen. 8 (6): 1649–1659. PMID 8502485.
- Meikrantz W, Schlegel R (1996). "Potlačení apoptózy dominantními negativními mutanty cyklin-dependentních proteinových kináz". J. Biol. Chem. 271 (17): 10205–10209. doi:10.1074 / jbc.271.17.10205. PMID 8626584.
- Poon RY, Jiang W, Toyoshima H, Hunter T (1996). „Cyklin-dependentní kinázy jsou inaktivovány kombinací fosforylace p21 a Thr-14 / Tyr-15 po poškození DNA indukované UV zářením.“. J. Biol. Chem. 271 (22): 13283–13291. doi:10.1074 / jbc.271.22.13283. PMID 8662825.
- Russo AA, Jeffrey PD, Patten AK, Massagué J, Pavletich NP (1996). "Krystalová struktura inhibitoru p27Kip1 cyklin-dependentní kinázy vázaná na komplex cyklin A-Cdk2". Příroda. 382 (6589): 325–331. doi:10.1038 / 382325a0. PMID 8684460. S2CID 4284942.
- Russo AA, Jeffrey PD, Pavletich NP (1996). "Strukturní základ aktivace kinázy závislé na cyklinu fosforylací". Nat. Struct. Biol. 3 (8): 696–700. doi:10.1038 / nsb0896-696. PMID 8756328. S2CID 383015.