Cyklin-dependentní kináza 1 - Cyclin-dependent kinase 1

CDK1
CDK1 .png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCDK1, CDC2, CDC28A, P34CDC2, cyklin-dependentní kináza 1, cyklin-dependentní kináza 1
Externí IDOMIM: 116940 MGI: 88351 HomoloGene: 68203 Genové karty: CDK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro CDK1
Genomické umístění pro CDK1
Kapela10q21.2Start60,778,331 bp[1]
Konec60,794,852 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CDC2 210559 s na fs.png

PBB GE CDC2 203214 x na fs.png

PBB GE CDC2 203213 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

983

12534

Ensembl

ENSG00000170312

ENSMUSG00000019942

UniProt

P06493

P11440

RefSeq (mRNA)

NM_007659

RefSeq (protein)

NP_001163877
NP_001163878
NP_001307847
NP_001777
NP_203698

NP_031685

Místo (UCSC)Chr 10: 60,78 - 60,79 MbChr 10: 69,34 - 69,35 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cyklin-dependentní kináza 1 také známý jako CDK1 nebo buněčné dělení cyklus protein 2 homolog je vysoce konzervovaný protein který funguje jako serin / threonin kináza, a je klíčovým hráčem buněčný cyklus nařízení.[5] Bylo velmi studováno u začínajících kvasinek S. cerevisiae a štěpné droždí S. pombe, kde je kódováno geny cdc28 a cdc2, resp.[6] U lidí je Cdk1 kódován CDC2 gen.[7] S jeho cyklin partneři, Cdk1 tvoří komplexy, které fosforylát různé cílové substráty (u nadějných kvasinek bylo identifikováno více než 75); fosforylace těchto proteinů vede k progresi buněčného cyklu.[8]

Struktura

Krystalová struktura lidského homologu Cdk1, Cdk2

Cdk1 je malý protein (přibližně 34 kilodaltonů) a je vysoce konzervovaný. Lidský homolog Cdk1, CDC2, sdílí přibližně 63% aminokyselinovou identitu s kvasinkovým homologem. Navíc lidské CDC2 je schopen zachránit štěpné kvasinky nesoucí a cdc2 mutace.[7][9] Cdk1 je tvořen převážně motivem holé proteinové kinázy, kterou sdílejí i jiné proteinové kinázy. Cdk1, stejně jako jiné kinázy, obsahuje rozštěp ATP záchvaty. Substráty Cdk1 se vážou poblíž ústí rozštěpu a zbytky Cdk1 katalyzují kovalentní vazbu γ-fosfátu na kyslík hydroxyl serin / threonin substrátu.

Kromě tohoto katalytického jádra, Cdk1, jako další cyklin-dependentní kinázy, obsahuje T-smyčku, která v nepřítomnosti interagujícího cyklinu zabraňuje vazbě substrátu na aktivní místo Cdk1. Cdk1 také obsahuje šroubovici PSTAIRE, která po navázání cyklinu přesouvá a přeskupuje aktivní místo a usnadňuje aktivity kinázy Cdk1.[10]

Funkce

Obr. 1 Diagram ukazuje roli Cdk1 v postupu skrz S. cerevisiae buněčný cyklus. Cln3-Cdk1 vede k aktivitě Cln1,2-Cdk1, což nakonec vede k aktivitě Clb5,6-Cdk1 a poté k aktivitě Clb1-4-Cdk1.[5]

Ve vazbě na své cyklinové partnery vede fosforylace Cdk1 k progresi buněčného cyklu. Aktivitě Cdk1 se nejlépe rozumí S. cerevisiae, takže Cdk1 S. cerevisiae aktivita je popsána zde.

U začínajících kvasinek je počáteční vstup do buněčného cyklu řízen dvěma regulačními komplexy, SBF (SCB-vazebný faktor) a MBF (MCB-vazebný faktor). Tyto dva komplexy řídí G1Transkripce / S genu; obvykle jsou však neaktivní. SBF je inhibován proteinem Whi5; pokud je však fosforylován Cln3-Cdk1, Whi5 je vysunut z jádra, což umožňuje transkripci G1/ S regulon, který zahrnuje G1/ S cykliny Cln1,2.[11] G1Aktivita / S cyklin-Cdk1 vede k přípravě na vstup S fáze (např. Duplikace centromer nebo těla vřetenového pólu) a ke zvýšení S cyklinů (Clb5,6 v S. cerevisiae). Komplexy Clb5,6-Cdk1 přímo vedou k zahájení počátku replikace;[12] jsou však inhibovány Sic1, zabraňující předčasnému zahájení S fáze.

Aktivita komplexu Cln1,2 a / nebo Clb5,6-Cdk1 vede k náhlému poklesu hladin Sic1, což umožňuje koherentní vstup do S fáze. A konečně vede fosforylace M cykliny (např. Clb1, 2, 3 a 4) v komplexu s Cdk1 k sestavení vřetena a zarovnání sesterských chromatid. Fosforylace Cdk1 také vede k aktivaci ubikvitin-protein ligázy APCCDC20, aktivace, která umožňuje segregaci chromatidů a dále degradaci cyklinů v M fázi. Tato destrukce M cyklinů vede ke konečným událostem mitózy (např. Demontáž vřetena, mitotický výstup).

Nařízení

Vzhledem ke své zásadní roli v progresi buněčného cyklu je Cdk1 vysoce regulovaný. Cudk1 je nejzřejměji regulován vazbou na své cyklinové partnery. Vazba na cyklin mění přístup k aktivnímu místu Cdk1, což umožňuje aktivitu Cdk1; cykliny dále propůjčují specificitu aktivitě Cdk1. Alespoň některé cykliny obsahují hydrofobní náplast, která může přímo interagovat se substráty a propůjčovat cílovou specificitu.[13] Cykliny mohou dále cílit Cdk1 na konkrétní subcelulární místa.

Kromě regulace cykliny je Cdk1 regulován také fosforylací. Konzervovaný tyrosin (Tyr15 u lidí) vede k inhibici Cdk1; Předpokládá se, že tato fosforylace mění orientaci ATP a brání účinné kinázové aktivitě. Například v S. pombe může neúplná syntéza DNA vést ke stabilizaci této fosforylace a prevenci mitotické progrese.[14] Wee1, konzervovaný mezi všemi eukaryoty fosforyluje Tyr15, zatímco členy rodiny Cdc25 jsou fosfatázy, které působí proti této aktivitě. Rovnováha mezi těmito dvěma je myšlenka, že pomáhá řídit progresi buněčného cyklu. Wee1 je řízen proti proudu Cdr1, Cdr2 a Pom1.

Komplexy Cdk1-cyklin jsou také řízeny přímou vazbou na proteiny inhibitoru Cdk (CKI). Jedním z takových proteinů, o kterém již byla řeč, je Sic1. Sic1 je stechiometrický inhibitor, který se váže přímo na komplexy Clb5,6-Cdk1. Předpokládá se, že vícesložková fosforylace Cdk1-Cln1 / 2 na Sicílu načasuje ubikvitinaci a zničení Sicí1 a rozšířením načasování vstupu S-fáze. Pouze do doby, než bude překonána inhibice Sic1, může dojít k aktivitě Clb5,6 a může začít zahájení S fáze.

Interakce

Cdk1 bylo prokázáno komunikovat s:

Viz také

Mastl

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000170312 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000019942 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Morgan, David L. (2007). Buněčný cyklus: principy řízení. London: New Science Press. 30–31. ISBN  978-0-19-920610-0.
  6. ^ Nasmyth K (duben 1993). "Řízení buněčného cyklu kvasinek proteinovou kinázou Cdc28". Curr. Opin. Cell Biol. 5 (2): 166–179. doi:10.1016 / 0955-0674 (93) 90099-C. PMID  8507488.
  7. ^ A b Lee, Melanie; Sestra, Paule (Červen 1987). "Komplementace použitá ke klonování lidského homologu genu pro štěpení kvasinkového buněčného cyklu cdc2". Příroda. 327 (6117): 31–35. Bibcode:1987 Natur.327 ... 31L. doi:10.1038 / 327031a0. PMID  3553962. S2CID  4300190.
  8. ^ Enserink JM, Kolodner RD (květen 2010). „Přehled cílů a procesů řízených Cdk1“. Buněčné dělení. 5 (11): 11. doi:10.1186/1747-1028-5-11. PMC  2876151. PMID  20465793.
  9. ^ De Bondt HL, Rosenblatt J, Jancarik J, Jones HD, Morgan DO, Kim SH (červen 1993). "Krystalová struktura cyklin-dependentní kinázy 2". Příroda. 363 (6430): 595–602. Bibcode:1993 Natur.363..595D. doi:10.1038 / 363595a0. PMID  8510751. S2CID  4354370.
  10. ^ Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (červenec 1995). "Mechanismus aktivace CDK odhalený strukturou komplexu cyklinA-CDK2". Příroda. 376 (6538): 313–320. Bibcode:1995 Natur.376..313J. doi:10.1038 / 376313a0. PMID  7630397. S2CID  4361179.
  11. ^ Skotheim JM, Di Talia S, Siggia ED, Cross FR (červenec 2008). "Pozitivní zpětná vazba G1 cyklin zajišťuje koherentní vstup buněčného cyklu ". Příroda. 454 (7202): 291–296. Bibcode:2008 Natur.454..291S. doi:10.1038 / nature07118. PMC  2606905. PMID  18633409.
  12. ^ Cross FR, Yuste-Rojas M, Gray S, Jacobson MD (červenec 1999). "Specializace a cílení na cykliny typu B". Mol Cell. 4 (1): 11–19. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80183-5. PMID  10445023.
  13. ^ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Johnson LN (listopad 1999). "Strukturální základ pro specificitu substrátu a náborových peptidů pro cyklin-dependentní kinázy". Nat. Cell Biol. 1 (7): 438–443. doi:10.1038/15674. PMID  10559988. S2CID  17988582.
  14. ^ Elledge SJ (prosinec 1996). Msgstr "Kontrolní body buněčného cyklu: prevence krize identity". Věda. 274 (5293): 1664–1672. Bibcode:1996Sci ... 274.1664E. doi:10.1126 / science.274.5293.1664. PMID  8939848. S2CID  39235426.
  15. ^ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Basu A, Haldar S, Reed JC (2001). „Léky cílené na mikrotubuly indukují fosforylaci bcl-2 a asociaci s Pin1“. Neoplazie. 3 (6): 550–9. doi:10.1038 / sj.neo.7900213. PMC  1506558. PMID  11774038.
  16. ^ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Haldar S, Reed JC (2001). „Léky cílené na mikrotubuly indukují fosforylaci Bcl-2 a asociaci s Pin1“. Neoplazie. 3 (1): 70–9. doi:10.1038 / sj.neo.7900131. PMC  1505024. PMID  11326318.
  17. ^ A b Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (únor 1999). „Cyklin E se asociuje s BAF155 a BRG1, složkami savčího komplexu SWI-SNF, a mění schopnost BRG1 indukovat zastavení růstu“. Mol. Buňka. Biol. 19 (2): 1460–9. doi:10.1128 / mcb.19.2.1460. PMC  116074. PMID  9891079.
  18. ^ Pines J, Hunter T (září 1989). "Izolace lidské cyklinové cDNA: důkazy o cyklinové mRNA a regulaci proteinu v buněčném cyklu a o interakci s p34cdc2". Buňka. 58 (5): 833–846. doi:10.1016/0092-8674(89)90936-7. PMID  2570636. S2CID  20336733.
  19. ^ Kong M, Barnes EA, Ollendorff V, Donoghue DJ (březen 2000). „Cyklin F reguluje nukleární lokalizaci cyklinu B1 prostřednictvím interakce cyklin-cyklin“. EMBO J.. 19 (6): 1378–1388. doi:10.1093 / emboj / 19.6.1378. PMC  305678. PMID  10716937.
  20. ^ Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (září 1992). "Tvorba a aktivace komplexu cyklin E-cdk2 během G1 fáze cyklu lidských buněk". Věda. 257 (5077): 1689–1694. Bibcode:1992Sci ... 257.1689K. doi:10.1126 / science.1388288. PMID  1388288.
  21. ^ Hannon GJ, Casso D, Beach D (březen 1994). „KAP: fosfatáza s dvojí specificitou, která interaguje s cyklin-dependentními kinázami“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (5): 1731–1735. Bibcode:1994PNAS ... 91.1731H. doi:10.1073 / pnas.91.5.1731. PMC  43237. PMID  8127873.
  22. ^ Gyuris J, Golemis E, Chertkov H, Brent R (listopad 1993). „Cdi1, lidská proteinová fosfatáza fáze G1 a S, která se asociuje s Cdk2“. Buňka. 75 (4): 791–803. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90498-F. PMID  8242750.
  23. ^ He J, Xu J, Xu XX, Hall RA (červenec 2003). "Fosforylace závislá na buněčném cyklu Disabled-2 pomocí cdc2". Onkogen. 22 (29): 4524–4530. doi:10.1038 / sj.onc.1206767. PMID  12881709.
  24. ^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (říjen 2003). „Kvasinkové dvouhybridní testy znamenají účast proteinů anémie Fanconi na regulaci transkripce, buněčné signalizaci, oxidačním metabolismu a buněčném transportu“. Exp. Cell Res. 289 (2): 211–221. doi:10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1. PMID  14499622.
  25. ^ Kupfer GM, Yamashita T, Naf D, Suliman A, Asano S, D'Andrea AD (srpen 1997). „Fanconiho anemický polypeptid, FAC, se váže na cyklin-dependentní kinázu, cdc2“. Krev. 90 (3): 1047–54. doi:10.1182 / krev. V90.3.1047. PMID  9242535.
  26. ^ Zhan Q, Antinore MJ, Wang XW, Carrier F, Smith ML, Harris CC, Fornace AJ (květen 1999). „Asociace s Cdc2 a inhibice aktivity kinázy Cdc2 / Cyclin B1 proteinem Gadd45 regulovaným p53“. Onkogen. 18 (18): 2892–2900. doi:10.1038 / sj.onc.1202667. PMID  10362260.
  27. ^ Jin S, Antinore MJ, Lung FD, Dong X, Zhao H, Fan F, Colchagie AB, Blanck P, Roller PP, Fornace AJ, Zhan Q (červen 2000). „Inhibice GADD45 kinázy Cdc2 koreluje s potlačením růstu zprostředkovaného GADD45“. J. Biol. Chem. 275 (22): 16602–16608. doi:10,1074 / jbc.M000284200. PMID  10747892.
  28. ^ Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW (listopad 2000). „Identifikace funkční domény v kontrolním bodě G2 / M zprostředkovaném GADD45“. J. Biol. Chem. 275 (47): 36892–36898. doi:10,1074 / jbc.M005319200. PMID  10973963.
  29. ^ Vairapandi M, Balliet AG, Hoffman B, Liebermann DA (září 2002). „GADD45b a GADD45g jsou inhibitory kinázy cdc2 / cyklinB1 s rolí v kontrolních bodech buněčného cyklu S a G2 / M vyvolaných genotoxickým stresem“. J. Cell. Physiol. 192 (3): 327–338. doi:10.1002 / jcp.10140. PMID  12124778. S2CID  19138273.
  30. ^ Tao W, Zhang S, Turenchalk GS, Stewart RA, St John MA, Chen W, Xu T (únor 1999). "Lidský homolog Drosophila melanogaster lats tumor supresor moduluje aktivitu CDC2". Nat. Genet. 21 (2): 177–181. doi:10.1038/5960. PMID  9988268. S2CID  32090556.
  31. ^ Kharbanda S, Yuan ZM, Rubin E, Weichselbaum R, Kufe D (srpen 1994). „Aktivace tyrosinkinázy p56 / p53lyn podobné Src ionizujícím zářením“. J. Biol. Chem. 269 (32): 20739–43. PMID  8051175.
  32. ^ Pathan NI, Geahlen RL, Harrison ML (listopad 1996). „Protein-tyrosinkináza Lck se asociuje s Cdc2 a je fosforylována“. J. Biol. Chem. 271 (44): 27517–27523. doi:10.1074 / jbc.271.44.27517. PMID  8910336.
  33. ^ Luciani MG, Hutchins JR, Zheleva D, Hupp TR (červenec 2000). „C-koncová regulační doména p53 obsahuje funkční dokovací místo pro cyklin A“. J. Mol. Biol. 300 (3): 503–518. doi:10.1006 / jmbi.2000.3830. PMID  10884347.
  34. ^ Ababneh M, Götz C, Montenarh M (květen 2001). "Downregulace aktivity proteinkinázy cdc2 / cyklin B vazbou p53 na p34 (cdc2)". Biochem. Biophys. Res. Commun. 283 (2): 507–512. doi:10.1006 / bbrc.2001.4792. PMID  11327730.
  35. ^ Tan F, Lu L, Cai Y, Wang J, Xie Y, Wang L, Gong Y, Xu BE, Wu J, Luo Y, Qiang B, Yuan J, Sun X, Peng X (červenec 2008). „Proteomická analýza ubikvitinovaných proteinů v normální buněčné linii hepatocytů Chang jaterní buňky“. Proteomika. 8 (14): 2885–2896. doi:10.1002 / pmic.200700887. PMID  18655026. S2CID  25586938.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P06493 (Cyclin-dependent kinase 1) at the PDBe-KB.