Inhibitor vstupu - Entry inhibitor

Vstupní inhibitory, také známý jako inhibitory fúze, jsou třídou antivirotika které zabraňují a virus od vstupu do buňka například blokováním a receptor. Inhibitory vstupu se používají k léčbě stavů, jako je HIV a hepatitida D.

Vstup HIV

Ilustrace mechanismu vstupu HIV a mechanismy působení (MOA) dvou vstupních inhibitorů, 5-Helix a C37.
Virion HIV se váže na lidskou buňku CD4 +. Dva spodní obrázky zobrazují dva navrhované modely fúze HIV s buňkou.

Používají se v kombinovaná terapie pro léčbu HIV infekce. Tato skupina léků interferuje s vazba, fúze a vstup HIV virion do lidské buňky. Blokováním tohoto kroku Replikační cyklus HIV taková činidla zpomalují postup od HIV infekce k AIDS.[1]

Proteiny

Existuje několik klíčů bílkoviny podílí se na Proces vstupu HIV.

  • CD4, proteinový receptor nacházející se na povrchu pomocné T buňky v lidském imunitním systému, nazývaném také CD4 + T buňky
  • gp120, protein na povrchu HIV, který se váže na receptor CD4
  • CCR5, druhý receptor nacházející se na povrchu buněk CD4 + a makrofágů, nazývaný a chemokin ko-receptor
  • CXCR4, další chemokinový ko-receptor nacházející se na buňkách CD4 +
  • gp41, protein HIV, úzce spojený s gp120, který proniká do buněčná membrána

Vazba, fúze, vstupní sekvence

Vstup HIV do lidské buňky vyžaduje následující postupné kroky.

  1. Vazba povrchového proteinu HIV gp120 na receptor CD4
  2. A konformační změna v gp120, což zvyšuje jeho afinitu ke ko-receptoru a vystavuje ho gp41
  3. Vazba gp120 do a ko-receptor buď CCR5 nebo CXCR4
  4. Pronikání buněčná membrána gp41, který se blíží membráně HIV a HIV T buňka a podporuje jejich fúzi
  5. Vstup virového jádra do buňky

Inhibitory vstupu fungují tak, že zasahují do jednoho aspektu tohoto procesu.

Schválení agenti

Vyšetřovací agenti

Další látky jsou předmětem výzkumu kvůli jejich schopnosti interagovat s proteiny zapojenými do vstupu HIV a možnosti, že mohou sloužit jako inhibitory vstupu.[4]

  • Leronlimab monoklonální protilátka, která váže CCR5
  • Fostemsavir (BMS-663068), inhibitor připojení, který interferuje s interakcí CD4 a gp120 vazbou s ním.
  • Plerixafor byl vyvinut, aby interferoval s interakcí mezi HIV a CXCR4, ale v posledních studiích vykazoval malou užitečnou antivirovou aktivitu.
  • Epigalokatechin gallát, látka nalezená v zelený čaj Zdá se, že komunikuje s gp120 stejně jako několik dalších theaflaviny.[5]
  • Vicriviroc, podobně jako maravirok, v současné době prochází klinickými zkouškami ke schválení FDA.
  • Aplaviroc, agent podobný maraviroku a vicriroc. Klinické studie byly v roce 2005 zastaveny kvůli obavám o bezpečnost této drogy.
  • b12 je protilátka proti HIV nalezený v některých dlouhodobé neprogresory. Bylo zjištěno, že se váže na gp120 v přesném regionu, nebo epitop, kde gp120 váže se na CD4. Zdá se, že b12 u některých jedinců slouží jako přirozený inhibitor vstupu. Doufáme, že další studium b12 může vést k účinné vakcíně proti HIV.
  • Griffithsin, látka odvozená z řas, má vlastnosti inhibitoru vstupu.[6]
  • DCM205, je malá molekula založená na L-kyselina čekanová, inhibitor integrázy. Bylo hlášeno, že DCM205 přímo inaktivuje částice HIV-1 in vitro a předpokládá se, že působí primárně jako inhibitor vstupu.[7]
  • Specifické pro CD4 Ankyrin opakujte Proteiny (DARPins ) účinně blokují vstup virů různých kmenů a jsou vyvíjeny a studovány jako potenciální kandidáti na mikrobicidy [8]
  • Polyklonální koza protilátka je ve fázi II člověka klinické testy který se mimo jiné zaměřuje na transmembránový glykoprotein GP41. Pokusy provádí společnost Virionyx, novozélandská společnost.[9]
  • VIR-576 je syntetizovaný peptid, který se váže na gp41 a brání fúzi viru s buněčnou membránou.
  • ITX5061 pro hepatitida C..[10]

Reference

  1. ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (květen 2007). "Přístup odepřen? Stav inhibice ko-receptoru proti vstupu HIV". Znalecký posudek na farmakoterapii. 8 (7): 923–33. doi:10.1517/14656566.8.7.923. PMID  17472538. S2CID  32675897.
  2. ^ Pugach P, Ketas TJ, Michael E, Moore JP (srpen 2008). "Neutralizující protilátky a antiretrovirové citlivosti izolátů HIV-1 rezistentních na malé molekuly inhibitorů CCR5". Virologie. 377 (2): 401–7. doi:10.1016 / j.virol.2008.04.032. PMC  2528836. PMID  18519143.
  3. ^ Francisco, Estela Miranda (2020-05-29). „Hepcludex“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. Citováno 2020-08-06.
  4. ^ Příručka společnosti Merck Infekce viru lidské imunodeficience (HIV) Tabulka 4[1]
  5. ^ Williamson MP, McCormick TG, Nance CL, Shearer WT (prosinec 2006). „Epigalokatechin gallát, hlavní polyfenol v zeleném čaji, se váže na receptor T-buněk, CD4: Potenciál pro léčbu HIV-1“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 118 (6): 1369–74. doi:10.1016 / j.jaci.2006.08.016. PMID  17157668.
  6. ^ Emau P, Tian B, O'keefe BR, Mori T, McMahon JB, Palmer KE a kol. (Srpen 2007). „Griffithsin, silný inhibitor vstupu HIV, je vynikajícím kandidátem na anti-HIV mikrobicid“. Journal of Medical Primatology. 36 (4–5): 244–53. doi:10.1111 / j.1600-0684.2007.00242.x. PMID  17669213.
  7. ^ Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (květen 2007). „Přímá inaktivace viru lidské imunodeficience typu 1 novým inhibitorem vstupu malých molekul DCM205“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 51 (5): 1780–6. doi:10.1128 / AAC.01001-06. PMC  1855571. PMID  17307982.
  8. ^ Schweizer A, Rusert P, Berlinger L, Ruprecht CR, Mann A, Corthésy S a kol. (Červenec 2008). „CD4-specificky navržené ankyrinové repetiční proteiny jsou nové silné inhibitory vstupu HIV s jedinečnými vlastnostmi“. PLOS patogeny. 4 (7): e1000109. doi:10.1371 / journal.ppat.1000109. PMC  2453315. PMID  18654624.
  9. ^ „virionyx.com“. Citováno 2007-08-26.
  10. ^ Sulkowski MS, Kang M, Matining R, Wyles D, Johnson VA, Morse GD a kol. (Březen 2014). „Bezpečnost a antivirová aktivita inhibitoru vstupu HCV ITX5061 u dosud neléčených dospělých infikovaných HCV: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 1b“. The Journal of Infectious Diseases. 209 (5): 658–67. doi:10.1093 / infdis / jit503. PMC  3923538. PMID  24041792.

externí odkazy