Kobicistat - Cobicistat

Kobicistat
Klinické údaje
Obchodní názvy	Tybost
Ostatní jména	GS-9350
AHFS /Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a616029
Licenční údaje	EU EMA: podle INN; NÁS DailyMed: Kobicistat;
ATC kód	V03AX03 (SZO) ;
Právní status
Právní status	NÁS: ℞-pouze ;
Identifikátory
	Název IUPAC 1,3-thiazol-5-ylmethyl [(2R,5R)-5-{[(2S) -2 - [(methyl {[2- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} karbamoyl) amino] -4- (morfolin-4-yl) butanoyl] amino} - 1,6-difenylhexan-2-yl] karbamát;
Číslo CAS	1004316-88-4 ;
PubChem CID	25151504;
IUPHAR / BPS	7535;
DrugBank	DB09065 ;
ChemSpider	25084912 ;
UNII	LW2E03M5PG;
KEGG	D09881 ;
ChEBI	CHEBI: 72291 ;
ChEMBL	ChEMBL2095208 ;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID00143269 ;
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C40H53N7Ó5S2
Molární hmotnost	776.03 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY CC (C) c1nc (cs1) CN (C) C (= O) NC (CCN2CCOCC2) C (= O) NC (CCC (Cc3ccccc3) NC (= O) OCc4cncs4) Cc5ccccc5;
	InChI InChI = 1S / C40H53N7O5S2 / c1-29 (2) 38-43-34 (27-53-38) 25-46 (3) 39 (49) 45-36 (16-17-47-18-20-51- 21-19-47) 37 (48) 42-32 (22-30-10-6-4-7-11-30) 14-15-33 (23-31-12-8-5-9-13- 31) 44-40 (50) 52-26-35-24-41-28-54-35 / h4-13,24,27-29,32-33,36H, 14-23,25-26H2,1- 3H3, (H, 42,48) (H, 44,50) (H, 45,49) / t32-, 33-, 36 + / ml / s1 ; Klíč: ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N ;
	(co to je?) (ověřit)

Kobicistat, prodávané pod značkou Tybost, je lék pro použití při léčbě virus lidské imunodeficience infekce (HIV / AIDS ). Jeho hlavní mechanismus účinku spočívá v inhibici člověka CYP3A bílkoviny.^[1]

Jako ritonavir (Norvir), kobicistat je zajímavý pro svou schopnost inhibovat jaterní enzymy, které metabolizovat jiné léky používané k léčbě HIV, zejména elvitegravir, HIV inhibitor integrázy. Kombinací kobicistatu s elvitegravirem se dosahuje vyšších koncentrací posledně uvedeného v těle při nižším dávkování, což teoreticky zvyšuje virovou supresi elvitegraviru a zároveň snižuje jeho nežádoucí vedlejší účinky. Na rozdíl od ritonaviru, jediného dalšího posilovače schváleného pro použití jako součást HAART „cobicistat nemá vlastní anti-HIV aktivitu.^[2]

Cobicistat je složkou tří čtyř lékových kombinací HIV s fixními dávkami kombinované léčby HIV. První, elvitegravir / kobicistat / emtricitabin / tenofovir-disoproxil, je prodáván jako Stribild a byl schválen FDA v srpnu 2012 pro použití ve Spojených státech.^[2]^[3] Druhý, elvitegravir / kobicistat / emtricitabin / tenofovir alafenamid, se prodává jako Genvoya a byl schválen FDA v listopadu 2015 pro použití ve Spojených státech. Stribild i Genvoya jsou vlastnictvím Gilead Sciences. Třetí, kobicistat, darunavir, emtricitabin a tenofovir alafenamid, je prodáván jako Symtuza a byl schválen FDA 17. července 2018 a je vlastněn společností Janssen Pharmaceuticals.^[4]

Kromě toho existují kombinace fixních dávek kobicistatu a inhibitor proteázy darunavir (darunavir / kobicistat; prodáván jako Prezcobix Janssen Therapeutics) a kombinace fixní dávky kobicistatu a inhibitoru proteázy atazanavir (atazanavir / kobicistat; prodáván jako Evotaz podle Bristol-Myers Squibb ). Prezcobix i Evotaz byly schváleny FDA v lednu 2015.

Cobicistat je silný inhibitor cytochrom P450 Enzymy 3A, včetně důležitých CYP3A4 podtyp. Inhibuje také transportní proteiny ve střevě, čímž zvyšuje celkovou absorpci několika léků proti HIV, včetně atazanavir, darunavir, a tenofovir alafenamid.^[5]

Chemie

Cobicistat je analog léčiva ritonavir, ve kterém valin skupina je vyměněna za a 2-morfolinoethyl skupina a páteř hydroxyl skupina je odstraněna. Tyto změny účinně eliminují anti-HIV aktivitu ritonaviru při zachování jeho inhibičních účinků na CYP3A isozym rodina proteinů.^[6] Cobicistat je proto schopen zvýšit plazmatickou koncentraci jiných současně podávaných anti-HIV léků bez rizika vzniku rezistence na kobicistat. mutace ve viru HIV.

Syntéza

Cobicistat může být syntetizován z jakéhokoli počtu komerčně dostupných výchozích materiálů. Syntéza uvedená níže využívá L-methionin a kyselina bromoctová jako výchozí materiály.^[7]

Objev a vývoj

Cobicistat byl vyvinut prostřednictvím vztah struktura-aktivita studie využívající ritonavir a desoxyritonavir jako sloučeniny olova. Tyto studie byly provedeny vědci v Gilead Sciences a úspěšně optimalizoval ritonavir na silný inhibitor CYP3A bez aktivity proti HIV. Cobicistat vykazuje silnou, selektivní inhibici rodiny izozymů CYP3A (IC₅₀ 0,15 μM) ve srovnání s některými CYP1A a CYP2C isozymy.^[8] Protože kobicistat byl objeven pomocí studií vztahů mezi strukturou a aktivitou, jeho vazba na CYP3A je stále špatně známa; avšak výzkum interakcí protein-ligand mezi CYP3A4 a analogy ritonaviru^[9] ukazuje, že zbytky CYP 3A4 Ile369, Ala370, Met371, stejně jako Arg105 a Ser119 hrají důležitou roli v inhibici analogu ritonaviru CYP3A4.^[10]^[11]

Reference

^ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (Březen 2010). „Farmakokinetika a farmakodynamika GS-9350: nový zlepšovač farmakokinetiky bez anti-HIV aktivity“. Klinická farmakologie a terapeutika. 87 (3): 322–9. doi:10.1038 / clpt.2009.228. PMID 20043009.
^ ^A ^b Highleyman, L. Režim s jednou tabletou elvitegraviru „Quad“ vykazuje pokračující potlačení HIV po 48 týdnech. HIV a Hepatitis.com
^ R Elion, J Gathe, B Rashbaum a další. Režim jedné tablety elvitegravir / kobicistat / emtricitabin / tenofovir-disoproxil-fumarát (EVG / COBI / FTC / TDF; Quad) udržuje vysokou míru virologické suprese a kobicistat (COBI) je účinným farmakologickým činidlem po dobu 48 týdnů. 50. mezivědní konference o antimikrobiálních látkách a chemoterapii (ICAAC 2010). Boston, 12. – 15. Září 2010.
^ „Symtuza (kobicistat, darunavir, emtricitabin a tenofovir alafenamid) Historie schválení FDA“. Drugs.com. Citováno 30. října 2019.
^ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (říjen 2012). "Cobicistat in vitro zvyšuje absorpci transportních substrátů ve střevě, včetně inhibitorů HIV proteázy a GS-7340". Antimikrobiální látky a chemoterapie. 56 (10): 5409–13. doi:10.1128 / AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.
^ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A a kol. (Srpen 2010). „Cobicistat (GS-9350): silný a selektivní inhibitor lidského CYP3A jako nový farmaceutický zesilovač“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 1 (5): 209–13. doi:10,1021 / ml 1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.
^ WO 2016128885
^ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C a kol. (Únor 2014). "Vztahy mezi strukturou a aktivitou diaminových inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A jako nových zlepšovačů farmak. Část II: Oblast P2 / P3 a objev kobicistatu (GS-9350)". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 24 (3): 995–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.
^ Sevrioukova IF, Poulos TL (červenec 2013). „Disekční interakce ligandu cytochromu P450 3A4 s použitím analogů ritonaviru“. Biochemie. 52 (26): 4474–81. doi:10.1021 / bi4005396. PMID 23746300.
^ Sevrioukova IF, Poulos TL (říjen 2010). "Struktura a mechanismus komplexu mezi cytochromem P4503A4 a ritonavirem". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (43): 18422–7. doi:10.1073 / pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.
^ PDB 3NXU

externí odkazy

"Cobicistat". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.

[1] Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (Březen 2010). „Farmakokinetika a farmakodynamika GS-9350: nový zlepšovač farmakokinetiky bez anti-HIV aktivity“. Klinická farmakologie a terapeutika. 87 (3): 322–9. doi:10.1038 / clpt.2009.228. PMID 20043009.

[Highleyman-2] A ^b Highleyman, L. Režim s jednou tabletou elvitegraviru „Quad“ vykazuje pokračující potlačení HIV po 48 týdnech. HIV a Hepatitis.com

[3] R Elion, J Gathe, B Rashbaum a další. Režim jedné tablety elvitegravir / kobicistat / emtricitabin / tenofovir-disoproxil-fumarát (EVG / COBI / FTC / TDF; Quad) udržuje vysokou míru virologické suprese a kobicistat (COBI) je účinným farmakologickým činidlem po dobu 48 týdnů. 50. mezivědní konference o antimikrobiálních látkách a chemoterapii (ICAAC 2010). Boston, 12. – 15. Září 2010.

[4] „Symtuza (kobicistat, darunavir, emtricitabin a tenofovir alafenamid) Historie schválení FDA“. Drugs.com. Citováno 30. října 2019.

[5] Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (říjen 2012). "Cobicistat in vitro zvyšuje absorpci transportních substrátů ve střevě, včetně inhibitorů HIV proteázy a GS-7340". Antimikrobiální látky a chemoterapie. 56 (10): 5409–13. doi:10.1128 / AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.

[6] Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A a kol. (Srpen 2010). „Cobicistat (GS-9350): silný a selektivní inhibitor lidského CYP3A jako nový farmaceutický zesilovač“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 1 (5): 209–13. doi:10,1021 / ml 1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.

[7] WO 2016128885

[8] Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C a kol. (Únor 2014). "Vztahy mezi strukturou a aktivitou diaminových inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A jako nových zlepšovačů farmak. Část II: Oblast P2 / P3 a objev kobicistatu (GS-9350)". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 24 (3): 995–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.

[9] Sevrioukova IF, Poulos TL (červenec 2013). „Disekční interakce ligandu cytochromu P450 3A4 s použitím analogů ritonaviru“. Biochemie. 52 (26): 4474–81. doi:10.1021 / bi4005396. PMID 23746300.

[10] Sevrioukova IF, Poulos TL (říjen 2010). "Struktura a mechanismus komplexu mezi cytochromem P4503A4 a ritonavirem". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (43): 18422–7. doi:10.1073 / pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.

[11] PDB 3NXU

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]