GP41 - Gp41 - Wikipedia

GP41
PDB 1f23 EBI.jpg
Příklad krystalových struktur HIV-1 obalového glykoproteinu Gp41
Identifikátory
SymbolGP41
PfamPF00517
InterProIPR000328
SCOP22siv / Rozsah / SUPFAM

GP41 také známý jako glykoprotein 41 je podjednotka obálky proteinový komplex z retroviry, počítaje v to virus lidské imunodeficience (HIV). GP41 je a transmembránový protein který obsahuje několik stránek v rámci ektodoména které jsou nutné pro infekci hostitelských buněk. V důsledku svého významu v infekci hostitelských buněk si také získal velkou pozornost jako potenciální cíl pro Vakcíny proti HIV.

Genové a posttranslační úpravy

Hlavní článek: Cyklus replikace HIV

Gp41 je kódován gp120 jako jeden gp160 od env gen HIV. Gp160 je pak rozsáhle glykosylovaný a proteolyticky štěpený furin hostitelská buňka proteáza. Vysoká glykosylace env kódovaných glykoproteinů jim umožňuje uniknout z imunitního systému lidského těla. Na rozdíl od gp120 je však gp41 méně glykosylovaný a konzervovanější (méně náchylný k genetickým variacím).[1] Jakmile byl gp160 štěpen na své jednotlivé podjednotky, jsou podjednotky poté nekovalentně asociovány na povrchu virového obalu.

Struktura

Gp41 a gp120, pokud nejsou navzájem nekovalentně vázány, se označují jako komplex obálky s hroty a jsou vytvořeny jako heterotrimer tří gp41 a tří gp120.[2] Tyto komplexy nacházející se na povrchu HIV jsou odpovědné za připojení, fúzi a nakonec za infekci hostitelských buněk. Struktura je podobná kleci s dutým středem, který inhibuje přístup protilátek. Zatímco gp120 sedí na povrchu virové obálky, gp41 je transmembránová část komplexu s hroty s částí glykoproteinu zakopanou ve virové obálce po celou dobu.[3]

Gp41 má tři prominentní oblasti v sekvenci: ektodoménu, transmembránovou doménu a cytoplazmatickou doménu. Ektodoména, která obsahuje zbytky 511-684, může být dále rozložena na fúzní peptid oblast (zbytky 512-527), šroubovicový N-terminál heptad opakovat (NHR) a C-terminální heptadová repetice (CHR).[3][4] Kromě těchto oblastí existuje také oblast smyčky, která obsahuje disulfidové vazby které stabilizují strukturu vlásenky (složená konformace gp41) a oblast zvaná membránová proximální vnější oblast (MPER), která obsahuje smyčky, které jsou antigen cílové regiony.[3][1] Oblast fúzního peptidu je normálně pohřbena nebo skryta nekovalentními interakcemi mezi gp120 a gp41, v bodě, který vypadá torus -jako. To zabrání interakci fúzního peptidu s jinými oblastmi, které nejsou jeho zamýšlenou cílovou oblastí.[2]

Funkce

Zdarma virion, fúzní peptidy na amino koncích gp41 jsou pohřbeny v komplexu obálky v neaktivním nefuzogengickém stavu, který je stabilizován nekovalentní vazba s gp120. Gp120 se váže na a CD4 a ko-receptor (CCR5 nebo CXCR4 ), nacházející se na citlivých buňkách, jako je Pomocné T buňky a makrofágy.[5] Výsledkem je kaskáda konformačních změn v proteinech gp120 a gp41. Tyto konformační změny začínají na gp120, který přeskupuje tak, aby vystavil vazebná místa pro výše uvedené koreceptory. Jádro gp41 se poté složí do struktury šesti šroubovicových svazků (svinutých cívek) vystavujících dříve skryté hydrofobní fúzní peptidy gp41, které jsou vloženy do membrány hostitelské buňky, což umožňuje uskutečnění fúze.[2] Tento proces fúze usnadňuje konformační struktura vlásenky.[6][7] Vnitřní jádro této konformace jsou 3 NHR, které mají hydrofobní kapsy, které jí umožňují vázat se antiparalelně ke specifickým zbytkům na CHR.[4][2] Proces aktivace probíhá snadno, což naznačuje, že neaktivní stav gp41 je metastabilní a konformační změny umožňují gp41 dosáhnout stabilnějšího aktivního stavu. Kromě toho jsou tyto konformační změny nevratnými procesy.[8]

Proces fúze HIV-1. Zahrnuje obě podjednotky komplexu obálky s hroty. Pozoruhodně je gp41 zobrazen zeleně se svou transmembránovou oblastí pohřbenou ve virionové membráně, oba segmenty opakování heptádu (CHR blíže k viru a NHR blíže k hostitelské buňce) před a po konformačních změnách a N-terminální konec ektodoména v šedé barvě. V posledních dvou panelech zdůrazněných červenými šipkami je gp41 pozorován po proniknutí do hostitelské buňky a po konformační změně vedoucí k šestišroubovicovému svazku, který přivádí virovou a buněčnou membránu do těsné blízkosti.

Jako drogový cíl

Interakce fúzních peptidů gp41 s cílovou buňkou způsobí vytvoření střední, předsvorkové struktury, která spojuje a spojuje virovou a hostitelskou membránu dohromady. Struktura před vlásenky má relativně dlouhý poločas, což z ní činí potenciální cíl pro terapeutický zásah a inhibiční peptidy.[9]

Enfuvirtid (také známý jako T-20) je 36-zbytkový alfa-peptid inhibitor fúze lék, který se váže na strukturu před vlásenkou a zabraňuje fúzi membrány a vstupu HIV-1 do buňky. Zranitelnost této struktury zahájila vývoj směrem k celému spektru léků zabraňujících fúzi.[10][11] Při vývoji těchto léků čelí vědci výzvám, protože konformace, která umožňuje inhibici, nastává velmi rychle a poté se mění.[12] Enfuviritid má specificky nízkou orální dostupnost a je rychle zpracováván a vylučován tělem. U některých kmenů HIV se také vyvinula rezistence na T-20. Za účelem obcházení obtíží, které s užíváním T-20 přicházejí, hledali vědci inhibitory na bázi peptidů.[3] Bylo také prokázáno, že řada přirozeně se vyskytujících molekul váže gp41 a brání vstupu HIV-1.[13]

MPER je jedna oblast, která byla studována jako potenciální cíl kvůli své schopnosti být uznána široce neutralizující protilátky (bNAb), ale nebyl to příliš dobrý cíl, protože imunitní reakce, kterou vyvolává, není příliš silná a protože je to část gp41, která vstupuje do buněčné membrány (a poté ji nelze dosáhnout pomocí protilátek).[14] Kromě oblastí vázajících antigen na uzlech MPER existují další cíle, které by se mohly ukázat jako účinné oblasti vázající antigen, včetně hydrofobních kapes jádra NHR, které se tvoří po konformační změně v gp41, která vytváří svazek šesti šroubovic.[1] Tyto kapsy by mohly potenciálně sloužit jako cíle pro inhibitory s malými molekulami.[4] Fúzní peptid na N-konci gp41 je také potenciálním cílem, protože obsahuje epitopy neutralizujících protilátek.[15] N36 a C34 nebo na bázi NHR a CHR peptidy (nebo krátké sekvence aminokyselin, které napodobují části gp41), mohou také působit jako účinné antigeny, protože mají vysokou afinitní vazbu. Kromě toho, že má mnohem vyšší afinitu k vazbě ve srovnání s jeho monomerem, C34 také velmi dobře inhibuje HIV rezistentní na T-20, což z něj činí potenciálně dobrou alternativu k léčbě zahrnující enfuviritid.[12] Bylo také prokázáno, že inhibitory s malými molekulami, které jsou schopné vázat se na dvě hydrofobní kapsy najednou, jsou 40-60krát účinnější a mají potenciál pro další vývoj.[16] Nejnověji je rozhraní gp120-gp41 považováno za cíl pro bNAbs.[1]

Reference

  1. ^ A b C d Wibmer, Constantinos Kurt; Moore, Penny L .; Morris, Lynn (2015). „HIV obecně neutralizující cíle protilátek“. Aktuální názor na HIV a AIDS. 10 (3): 135–143. doi:10.1097 / coh.0000000000000153. PMC  4437463. PMID  25760932.
  2. ^ A b C d Mao, Youdong; Wang, Liping; Gu, Christopher; Herschhorn, Alon; Xiang, Shi-Hua; Haim, Hillel; Yang, Xinzhen; Sodroski, Joseph (2012). „Organizace podjednotky trimeru glykoproteinového obalu s HIV-1 navázaným na membránu“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 19 (9): 893–899. doi:10.1038 / nsmb.2351. PMC  3443289. PMID  22864288.
  3. ^ A b C d Yi, Hyun A .; Fochtman, Brian C .; Rizzo, Robert C .; Jacobs, Amy (01.01.2016). „Inhibice vstupu HIV zaměřením na transmembránovou podjednotku obálky gp41“. Současný výzkum HIV. 14 (3): 283–294. doi:10.2174 / 1570162x14999160224103908. ISSN  1873-4251. PMC  4909398. PMID  26957202.
  4. ^ A b C Svůdná žena; Yu, Fei; Cai, Lifeng; Debnath, Asim; Jiang, Shibo (2015). „Vývoj nízkomolekulárních inhibitorů vstupu HIV konkrétně cílených na gp120 nebo gp41“. Aktuální témata v medicinální chemii. 16 (10): 1074–1090. doi:10.2174/1568026615666150901114527. PMC  4775441. PMID  26324044.
  5. ^ Chan DC, Kim PS (květen 1998). "Vstup HIV a jeho inhibice". Buňka. 93 (5): 681–4. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81430-0. PMID  9630213. S2CID  10544941.
  6. ^ Nomura, Wataru; Mizuguchi, Takaaki; Tamamura, Hirokazu (01.07.2016). „Multimerizované peptidy odvozené od HIV-gp41 jako inhibitory fúze a vakcíny“. Věda o peptidech. 106 (4): 622–628. doi:10,1002 / bip.22782. ISSN  1097-0282. PMID  26583370. S2CID  33914448.
  7. ^ Buzon V, Natrajan G, Schibli D, Campelo F, Kozlov MM, Weissenhorn W (květen 2010). „Krystalová struktura HIV-1 gp41 včetně fúzního peptidu a membránové proximální vnější oblasti“. PLOS patogeny. 6 (5): e1000880. doi:10.1371 / journal.ppat.1000880. PMC  2865522. PMID  20463810.
  8. ^ Munro, James B .; Mothes, Walther (01.06.2015). "Struktura a dynamika nativního HIV-1 env trimeru". Journal of Virology. 89 (11): 5752–5755. doi:10.1128 / JVI.03187-14. ISSN  0022-538X. PMC  4442439. PMID  25762739.
  9. ^ Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, Walmsley S, Cohen C, Kuritzkes DR, Eron JJ, Chung J, DeMasi R, Donatacci L, Drobnes C, Delehanty J, Salgo M ( Květen 2003). „Enfuvirtid, inhibitor fúze HIV-1, na infekci HIV rezistentní na léky v Severní a Jižní Americe“. The New England Journal of Medicine. 348 (22): 2175–85. doi:10.1056 / NEJMoa035026. PMID  12637625.
  10. ^ Root MJ, Steger HK (2004). "HIV-1 gp41 jako cíl pro inhibici vstupu viru". Současný farmaceutický design. 10 (15): 1805–25. doi:10.2174/1381612043384448. PMID  15180542.
  11. ^ Werner, Halina M; Horne, W Seth (01.10.2015). "Skládání a funkce v α / β-peptidech: cíle a terapeutické aplikace". Aktuální názor na chemickou biologii. Syntetická biologie • Syntetické biomolekuly. 28: 75–82. doi:10.1016 / j.cbpa.2015.06.013. PMC  4624501. PMID  26136051.
  12. ^ A b Yi HA, Fochtman BC, Rizzo RC, Jacobs A (2016-01-01). „Inhibice vstupu HIV zaměřením na transmembránovou podjednotku obálky gp41“. Současný výzkum HIV. 14 (3): 283–94. doi:10,2174 / 1570162x14999160224103908. PMC  4909398. PMID  26957202.
  13. ^ Eade CR, Wood MP, Cole AM ​​(leden 2012). "Mechanismy a modifikace přirozeně se vyskytujících obranných peptidů hostitele pro vývoj mikrobicidů proti HIV". Současný výzkum HIV. 10 (1): 61–72. doi:10.2174/157016212799304580. PMC  4270272. PMID  22264047.
  14. ^ Ghose, Chandrabali; Eugenis, Ioannis; Slunce, Xingmin; Edwards, Adrianne N .; McBride, Shonna M .; Pride, David T .; Kelly, Ciarán P .; Ho, David D. (2016-02-03). „Imunogenicita a ochranná účinnost rekombinantního bičíkového proteinu Clostridium difficile FliC“. Rozvíjející se mikroby a infekce. 5 (2): e8. doi:10.1038 / emi.2016.8. PMC  4777929. PMID  26839147.
  15. ^ Kong, Rui; Xu, Kai; Zhou, Tongqing; Acharya, Priyamvada; Lemmin, Thomas; Liu, Kevin; Ozorowski, Gabriel; Soto, Cinque; Taft, Justin D. (2016-05-13). „Fúzní peptid HIV-1 jako místo náchylnosti k neutralizační protilátce“. Věda. 352 (6287): 828–833. Bibcode:2016Sci ... 352..828K. doi:10.1126 / science.aae0474. ISSN  0036-8075. PMC  4917739. PMID  27174988.
  16. ^ Sofijev, Vladimír; Kaur, Hardeep; Snyder, Beth A .; Hogan, Priscilla A .; Ptak, Roger G .; Hwang, Peter; Gochin, Miriam (01.01.2017). "Zvýšená účinnost bivalentních inhibitorů gp41 s malou molekulou". Bioorganická a léčivá chemie. 25 (1): 408–420. doi:10.1016 / j.bmc.2016.11.010. PMC  5260928. PMID  27908751.

externí odkazy