Bevirimat - Bevirimat - Wikipedia

Bevirimat
Bevirimat.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaPA-457; 3-O- (3 ', 3'-dimethyl-sukcinyl) -kyselina betulinová
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
  • žádný
Farmakokinetické data
MetabolismusJaterní glukuronidace (UGT1A3 - zprostředkovaný)
Odstranění poločas rozpadu56,3 až 69,5 hodiny
VylučováníFekální[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
NIAID ChemDB
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.125.475 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC36H56Ó6
Molární hmotnost584.838 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Bevirimat (výzkumný kód MPC-4326) je lék proti HIV odvozený od a kyselina betulinová - jako sloučenina, nejprve izolovaná z Syzygium klaviflorum, čínská bylina. Předpokládá se, že inhibuje HIV novým mechanismem, tzv. inhibicí zrání.[2] Aktuálně to není US Food and Drug Administration (FDA) schváleno. Původně byl vyvinut farmaceutickou společností Panacos a dosáhl fáze IIb klinické testy. Nesčetná genetika oznámila 21. ledna 2009 nabytí všech práv na bevirimat za 7 mil. USD.[3] 8. června 2010 společnost Myriad Genetics oznámila, že zastavuje vývoj inhibitory zrání, včetně bevirimat, aby se více zaměřili na své onkologické portfolio.[4]

Farmakokinetika

Podle jediné aktuálně dostupné studie „znamená střední terminál eliminační poločas bevirimatu se pohybovalo od 56,3 do 69,5 hodin a průměr odbavení se pohybovala od 173,9 do 185,8 ml / hodinu. “[5]

Mechanismus účinku

Jako inhibitory proteázy, bevirimat a další inhibitory zrání interferují se zpracováním proteáz nově přeloženo Prekurzor HIV polyproteinu, nazývaný gag. Gag je základní strukturní protein viru HIV. Gag prochází řetězcem interakcí jak sám se sebou, tak s dalšími buněčnými a virovými faktory, aby dosáhl shromáždění infekčních virových částic. Sestavení HIV je dvoustupňový proces zahrnující střední nezralou kapsidu, která prochází strukturálně dramatickým zráním za vzniku infekční částice. Tato změna je zprostředkována virovou proteázou, která štěpí prekurzor polyproteinu Gag, což umožňuje uvolněné části znovu sestavit a vytvořit jádro zralé virové částice.[6] Bevirimat zabraňuje této virové replikaci specifickou inhibicí štěpení kapsidového proteinu (CA) z spacerového proteinu SP1. Nejprve bevirimat vstupuje do rostoucí virové částice, jakmile se nakazí z infikované buňky, a váže se na polypeptid Gag v místě štěpení CA / SP1. To zabrání tomu, aby proteázový enzym štěpil CA-SP1. Protože kapsidový protein zůstává vázán na SP1, jádro virové částice se nemůže stlačit do svého normálního zralého tvaru, což je zásadní pro infekčnost, což má za následek uvolnění nezralé neinfekční částice.[7]

Metabolismus

Bylo zjištěno, že bevirimat neinhibuje systém cytochromu P450 ani neinteraguje s lidským P-glykoproteinem.[7] Neformulovaný bevirimat není dobře absorbován z gastrointestinálního traktu do krve. Mezi méně žádoucí vlastnosti neformulovaného bevirimatu a jeho solí patří: nedostatečná biologická dostupnost, špatná rozpustnost farmaceutické kompozice v žaludeční tekutině, nedostatečná disperze bevirimatu v žaludeční tekutině, pod standardním dlouhodobým bezpečnostním profilem pro perorální lékové formy, pod standardním dlouhodobým chemická a fyzikální stabilita konečné dávkové formy, tendence k přeměně na metastabilní formy, dlouhé doby rozpouštění pro orální dávkové formy a srážení v žaludečních nebo střevních tekutinách. Ukázalo se, že některé farmaceutické kompozice formulovaného bevirimatu mají lepší vlastnosti než neformulovaný bevirimat. Mezi tyto vlastnosti patří: zlepšená biologická dostupnost, zlepšená rozpustnost kompozice v žaludeční tekutině, zlepšená disperze bevirimatu v žaludeční tekutině, zlepšená bezpečnost pro orální dávkové formy, zlepšená chemická a fyzikální stabilita orální dávkové formy, snížená přeměna na metastabilní formy, a snížená rychlost srážení v žaludeční tekutině.[8] Bevirimat byl po perorálním podání rychle absorbován, přičemž detekovatelné koncentrace byly přítomny v plazmě do 15 minut po podání a vrcholových plazmatických koncentrací bylo dosaženo přibližně za jednu až tři hodiny po podání. Plazma měla průměrný poločas eliminace z plazmy v rozmezí od 58 do 80 hodin. Tento dlouhý poločas bevirimatu podporuje dávkování jednou denně. Eliminace bevirimatu probíhá primárně hepatobiliárními cestami, přičemž vylučování ledvinami je méně než 1% dávky.[7]

Toxicita a vedlejší účinky

Předklinické studie neprokázaly, že by bevirimat mohl být spojen s jakýmikoli specifickými bezpečnostními obavami, které by omezovaly jeho klinické použití. Předklinické studie in vitro na lidských buňkách naznačují, že bevirimat by měl mít nízký potenciál pro cytotoxicitu. Neexistují žádné důkazy o reprodukční nebo vývojové toxicitě a nejsou imunotoxické.[7] Bezpečnost a farmakokinetika přípravku Bevirimat byla zpočátku hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků. Byl podáván jako perorální roztok v dávkách 25, 50, 100 a 250 mg. Plazmatické koncentrace byly úměrné dávce a sloučenina byla považována za bezpečnou a dobře tolerovanou bez toxicity omezující dávku a bez závažných nežádoucích účinků.[6] V jedné klinické studii byly bolesti hlavy nejčastěji hlášeným vedlejším účinkem bevirimatu, který hlásili čtyři účastníci léčby bevirimatem a jeden placebo. Druhým nejčastějším hlášeným vedlejším účinkem bylo nepohodlí v krku u dvou účastníků bevirimatu. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, všechny hlášené nežádoucí účinky byly mírné a žádný účastník kvůli nežádoucím účinkům nepřerušil užívání bevirimatu.[9]

Odpor

Studie in vitro prokázaly, že přítomnost řady jednonukleotidových polymorfismů v místě štěpení CA / SP1 vedla k rezistenci na bevirimat. Mutace na těchto místech však nebyly nalezeny v klinických studiích fáze I a II. Místo toho je také známo, že mutace v motivu glutamin-valin-threonin (QVT) peptidu SP1 způsobují rezistenci na bevirimat. Kromě toho bylo prokázáno, že mutace V362I propůjčují bevirimatu silnou rezistenci, kde mutace S373P a I376V mohou propůjčovat bevirimatu nízkou rezistenci. Další komplikací použití bevirimatu je, že jelikož bevirimat cílí na místo štěpení CA / SP1, lze jej také použít k léčbě pacientů rezistentních na inhibitor proteázy. Kromě A364V ukázaly mutace v místě štěpení CA / SP1, že v kombinaci s rezistencí na inhibitor proteázy vedly k deficitům kondice. To naznačuje, že se tyto mutace mohou vyvíjet pomalu. Ukázalo se, že rezistence vůči inhibitoru proteázy může vést ke zvýšení výskytu mutací v následném QVT motivu.[10][11][12][13]

Klinické testy

V prosinci 2007 byly zveřejněny některé výsledky Zkušební fáze IIb byli propuštěni. Společnost Thomson Financial News uvedla, že „někteří pacienti reagují na lék„ velmi dobře “, zatímco jiná populace„ nereaguje tak dobře při současných úrovních dávek “.“ Panacos uvedl, že do studie hodlá přidat skupinu s vyšší dávkou.[14] Výrobce léčivých přípravků, společnost Panacos, uvedl, že úspěch bevirimatu závisí na konkrétním HIV pacienta, který nemá specifickou skupinu genetických mutací v proteinu Gag HIV. Když hodnotili virus účastníků studie a zjistili, že virologická odpověď účastníka velmi závisela na tom, zda Gag protein účastnického viru má či nemá polymorfismy - více mutací ve struktuře proteinu. Po odebrání vzorku viru 100 pacientů v databázi společnosti zjistili, že asi 50 procent nemělo polymorfismy Gag, což znamená, že asi 50 procent pravděpodobně na drogu dobře reaguje.[15]

Viz také

Reference

  1. ^ Bullock P, Larsen D, Press R, Wehrman T, Martin DE (červenec 2008). "Absorpce, distribuce, metabolismus a eliminace bevirimatu u potkanů". Biopharm Drug Dispos. 29 (7): 396–405. doi:10,1002 / bdd.625. PMID  18615840.
  2. ^ Smith PF, Ogundele A, Forrest A, Wilton J, Salzwedel K, Doto J, Allaway GP, Martin DE (říjen 2007). „Fáze I a II studie bezpečnosti, virologického účinku a farmakokinetiky / farmakodynamiky jednorázové kyseliny 3-o- (3 ', 3'-dimethyl-sukcinyl) betulinové (bevirimat) proti infekci virem lidské imunodeficience“. Antimicrob. Agenti Chemother. 51 (10): 3574–81. doi:10.1128 / AAC.00152-07. PMC  2043264. PMID  17638699.
  3. ^ „Myriad Pharmaceuticals získává nový lék proti HIV, Bevirimat“. tisková zpráva. Myriad Genetics, Inc. 2009-01-21.
  4. ^ „Společnost Myriad Pharmaceuticals oznamuje záměr zaměřit se na onkologické portfolio“ (PDF). Tisková zpráva. Myriad Genetics, Inc. 2010-06-08. Archivovány od originál (PDF) dne 2016-01-22. Citováno 2012-02-14.
  5. ^ Martin DE, Blum R, Doto J, Galbraith H, Ballow C (2007). „Farmakokinetika více dávek a bezpečnost bevirimatu, nového inhibitoru dozrávání HIV, u zdravých dobrovolníků“. Clin Pharmacokinet. 46 (7): 589–98. doi:10.2165/00003088-200746070-00004. PMID  17596104.
  6. ^ A b Salzwedel K, Martin DE, Sakalian M (2007). "Inhibitory zrání: nová terapeutická třída se zaměřuje na strukturu viru". AIDS Rev. 9 (3): 162–72. PMID  17982941.
  7. ^ A b C d Martin DE, Salzwedel K, Allaway GP (2008). „Bevirimat: nový inhibitor zrání pro léčbu infekce HIV-1“. Antivir. Chem. Chemother. 19 (3): 107–13. doi:10.1177/095632020801900301. PMID  19024627.
  8. ^ WO přihláška 2009042166 „Jacob J, Richards J, Augustine JG, Milea JS,„ Liquid Bevirimat Dosage Forms for Oral Administration “, publikováno 2. 4. 2009, přiděleno společnosti Myriad Pharmaceuticals, Inc. 
  9. ^ Martin DE, Blum R, Wilton J, Doto J, Galbraith H, Burgess GL, Smith PC, Ballow C (září 2007). „Bezpečnost a farmakokinetika bevirimatu (PA-457), nového inhibitoru zrání viru lidské imunodeficience, u zdravých dobrovolníků“. Antimicrob. Agenti Chemother. 51 (9): 3063–6. doi:10.1128 / AAC.01391-06. PMC  2043192. PMID  17576843.
  10. ^ Knapp DJ, Harrigan PR, Poon AF, Brumme ZL, Brockman M, Cheung PK (leden 2011). „In vitro selekce klinicky relevantních mutací rezistence na bevirimat odhalena„ hlubokým “sekvenováním sériově pasážovaného, ​​rekombinantního HIV-1 obsahujícího kvazidruh.“. J. Clin. Microbiol. 49 (1): 201–8. doi:10.1128 / JCM.01868-10. PMC  3020451. PMID  21084518.
  11. ^ Nguyen AT, Feasley CL, Jackson KW, Nitz TJ, Salzwedel K, Air GM, Sakalian M (2011). „Prototyp inhibitoru zrání HIV-1, bevirimat, se váže na místo štěpení CA-SP1 v nezralých částicích Gag“. Retrovirologie. 8: 101. doi:10.1186/1742-4690-8-101. PMC  3267693. PMID  22151792.
  12. ^ Dybowski JN, Riemenschneider M, Hauke ​​S, Pyka M, Verheyen J, Hoffmann D, Heider D (2011). „Vylepšená predikce odporu Bevirimat kombinací strukturálních a sekvenčních klasifikátorů“. BioData Min. 4: 26. doi:10.1186/1756-0381-4-26. PMC  3248369. PMID  22082002.
  13. ^ Lu W, Salzwedel K, Wang D, Chakravarty S, Freed EO, Wild CT, Li F (červenec 2011). „Jediný polymorfismus v HIV-1 podtypu C SP1 je dostatečný k tomu, aby zajistil přirozenou rezistenci vůči inhibitoru maturace bevirimat.“. Antimicrob. Agenti Chemother. 55 (7): 3324–9. doi:10.1128 / AAC.01435-10. PMC  3122462. PMID  21502630.
  14. ^ Zhou, Wanfeng. Panacos: Údaje Bevirimat podporují další zvyšování dávky.[trvalý mrtvý odkaz ] Thomson Financial News. 10. prosince 2007.
  15. ^ Panacos - tiskové zprávy Archivováno 15. ledna 2011, v Wayback Machine

externí odkazy