Darunavir - Darunavir
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Prezista, Prezcobix, další[1] |
Ostatní jména | TMC114, DRV, ethanolát darunaviru |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a607042 |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie | |
Trasy z správa | Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 37% (bez ritonavir ), 82% (s ritonavir ) |
Vazba na bílkoviny | 95% |
Metabolismus | jaterní (CYP3A4 ) |
Odstranění poločas rozpadu | 15 hodin |
Vylučování | Výkaly (80%), moč (14%) |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
NIAID ChemDB | |
PDB ligand | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.111.730 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C27H37N3Ó7S |
Molární hmotnost | 547.67 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Darunavir (DRV), prodávané pod značkou Prezista mimo jiné je antiretrovirové léky používá se k léčbě a prevenci HIV / AIDS.[1] Obecně se doporučuje používat s jinými antiretrovirotiky.[1][3] Často se používá s nízkými dávkami ritonavir nebo kobicistat ke zvýšení hladiny darunaviru.[1] Může být použit k prevenci po a poranění jehlou nebo jiné potenciální expozice.[1] Je to přijato pusou jednou až dvakrát denně.[1]
Mezi časté nežádoucí účinky patří průjem, nevolnost, bolest břicha, bolest hlavy, vyrážka a zvracení.[1][3] Mezi závažné nežádoucí účinky patří alergické reakce, problémy s játry a kožní vyrážky jako toxická epidermální nekrolýza.[1] Zatímco špatně studoval v těhotenství zdá se, že je to pro dítě bezpečné.[2] Je to z inhibitor proteázy (PI) třída a funguje blokováním HIV proteáza.[1]
Darunavir byl schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 2006 a v Evropské unii v únoru 2007.[1][4] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[5] The kombinace fixní dávky léky darunavir / kobicistat (Rezolsta) je k dispozici jako jedna pilulka.[6]
Lékařské použití
Darunavir je Úřad poradního výboru pro výzkum AIDS (DHHS) doporučila možnost léčby pro dospělé a dospívající, bez ohledu na to, zda v minulosti podstoupili léčbu HIV.[7] Ve studii s pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni HIV, byl darunavir stejně účinný jako lopinavir /ritonavir po 96 týdnech s dávkováním jednou denně.[8] To bylo schváleno FDA dne 21. října 2008 pro lidi, kteří dříve nebyli léčeni na HIV.[9] Stejně jako u ostatních antiretrovirotika darunavir neléčí HIV / AIDS.[10]
Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých a dětí ve věku od 3 let při současném podávání s ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami.[3][4]
Nepříznivé účinky
Darunavir je lidmi obecně dobře snášen. Vyrážka je nejčastějším vedlejším účinkem (7% pacientů).[10] Mezi další časté nežádoucí účinky patří průjem (2,3%), bolesti hlavy (3,8%), bolesti břicha (2,3%), zácpa (2,3%) a zvracení (1,5%).[10] Darunavir může také způsobit alergické reakce a lidé alergičtí na ritonavir mohou také reagovat na darunavir.[10]
Vysoká hladina cukru v krvi, cukrovka nebo zhoršení cukrovky, bolest svalů, citlivost nebo slabost a zvýšené krvácení u lidí s hemofilie u pacientů užívajících léky, které inhibují proteázu, jako je darunavir, byly hlášeny.[10] U některých pacientů užívajících léky na HIV byly pozorovány změny tělesného tuku, včetně ztráty tuku v nohou, pažích a obličeji, zvýšeného tuku v břiše a jiných vnitřních orgánech, zvětšení prsou a tukových hrudek na zadní straně krku. Příčina a dlouhodobé účinky těchto stavů na zdraví nejsou známy.[10]
Lékové interakce
Darunavir může interagovat s léky běžně užívanými lidmi HIV / AIDS jako jsou jiná antiretrovirotika a antacida jako je inhibitory protonové pumpy a Antagonisté H2 receptorů.[10] Třezalka tečkovaná může snížit účinnost darunaviru zvýšením odbourávání darunaviru metabolickým enzymem CYP3A.[10]
Mechanismus účinku
Darunavir je nepeptidový inhibitor proteázy (PR), který se sám ukládá v aktivním místě PR prostřednictvím řady vodíkových vazeb.[11] Byl vyvinut s cílem zvýšit interakce s HIV-1 proteázou a být odolnější vůči mutacím HIV-1 proteázy. S K.d (disociační konstanta ) 4,5 x 10−12 M, darunavir má mnohem silnější interakci s PR a jeho disociační konstanta je 1/100 až 1/1 000 jiných inhibitorů proteázy.[12] Tato silná interakce pochází ze zvýšených vodíkových vazeb mezi darunavirem a páteří aktivního místa PR (obrázek 2). Struktura darunaviru umožňuje vytvářet více vodíkových vazeb s aktivním místem PR než většina PI, které byly vyvinuty a schváleny FDA.[13] Kromě toho si páteř proteázy HIV-1 udržuje svoji prostorovou konformaci v přítomnosti mutací.[14] Protože darunavir interaguje s touto stabilní částí proteázy, je méně pravděpodobné, že by byla interakce PR-PI narušena mutací.[13]

Katalytické místo
Chemická aktivita proteázy HIV-1 závisí na dvou zbytcích v aktivním místě, Asp25 a Asp25 ', jednom z každé kopie homodimeru.[15] Darunavir interaguje s těmito katalytickými aspartáty a páteří aktivního místa prostřednictvím vodíkových vazeb, konkrétně se váže na zbytky Asp25, Asp25 ', Asp 29, Asp 30, Asp 30' a Gly 27 (obrázek 3). Tato interakce brání replikaci viru, protože kompetitivně inhibuje přístup virových polypeptidů k aktivnímu místu a silně se váže na enzymatické části tohoto proteinu.[11]
Náklady
V USA a Velké Británii byly u pacientů již léčených podle odhadů nižší náklady na zdravotní péči u posíleného darunaviru než u inhibitorů kontrolní proteázy vybraných zkoušejícím.[16]
Dějiny

Darunavir byl schválen pro použití ve Spojených státech v červnu 2006 a pro použití v Evropské unii v únoru 2007.[17][18][19][20][4]
Vývoj klinických inhibitorů první generace byl založen na vytváření více interakcí proteáza-ligand prostřednictvím vodíkových vazeb a hydrofobních interakcí.[11] Prvním inhibitorem HIV proteázy schváleným FDA byl sachinavir, který byl navržen k cílení na proteázu HIV-1 divokého typu.[21] Tento inhibitor však již není účinný kvůli mutacím způsobujícím rezistenci na struktuře proteázy HIV-1. Genom HIV má vysokou plasticitu, takže se stal rezistentním vůči více inhibitorům proteázy HIV-1.[22] Od sachinaviru schválila FDA několik PI, včetně darunaviru.[19]
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F G h i j "Darunavir". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno z původního dne 10. listopadu 2016. Citováno 28. listopadu 2016.
- ^ A b C „Darunavir (Prezista) užívání během těhotenství“. Drugs.com. 23. října 2018. Citováno 21. dubna 2020.
- ^ A b C „Tabletka Prezista- darunavir, potahovaná suspenze Prezista- darunaviru“. DailyMed. 6. června 2019. Citováno 21. dubna 2020.
- ^ A b C „Prezista EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 21. dubna 2020.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ "Darunavir / Cobicistat". AIDSinfo. Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb.
- ^ Panel o antiretrovirových pokynech pro dospělé a dospívající (18. prosince 2019). „Pokyny pro používání antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících s HIV“ (PDF). Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb. Citováno 21. dubna 2020. Shrnutí ležel. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc) - ^ hivandhepatitis.com Archivováno 2007-07-13 na Wayback Machine Účinnost a bezpečnost posíleného darunaviru (Prezista) jsou lepší než lopinavir / ritonavir (Kaletra) v 96. týdnech: Zkušební verze ARTEMIS, 2008-10-28, URL Archivováno 2009-07-19 na Wayback Machine.
- ^ hivandhepatitis.com Archivováno 2007-07-13 na Wayback Machine Darunavir (Prezista) obdržela plné tradiční schválení, sada dávek pro dosud neléčené pacientky, nutnost opatrnosti u těhotných žen, 24. 10. 2008, URL Archivováno 19. 05. 2009 na Wayback Machine.
- ^ A b C d E F G h "Monografie o drogách, Prezista". Archivováno z původního dne 11. listopadu 2016.
- ^ A b C Leonis, G .; Czyznikowska, Z .; et al. (2012). „Výpočetní studie darunaviru na proteázu HIV-1 a dvojvrstvu DMPC: nezbytné podmínky pro účinné navázání a role chlopní“. J. Chem. Inf. Modelka. 52 (6): 1542–1558. doi:10.1021 / ci300014z. PMID 22587384.
- ^ King, N.M .; Prabu-Jeyabalan, M .; et al. (2004). „Strukturální a termodynamický základ pro navázání TMC114, inhibitoru proteázy typu 1 viru lidské imunodeficience typu 1“. Journal of Virology. 78 (21): 12012–21. doi:10.1128 / JVI.78.21.12012-12021.2004. PMC 523255. PMID 15479840. S2CID 828919.
- ^ A b Lefebvre, E .; Schiffer, C. A. (2008). „Odolnost vůči rezistenci inhibitorů proteázy HIV-1: profil darunaviru“. AIDS Rev. 10 (3): 131–142. PMC 2699666. PMID 18820715.
- ^ Lascar, R. M .; Benn, P. (2009). „Úloha darunaviru při léčbě infekce HIV“. HIV AIDS (Auckl). 1: 31–39. doi:10,2147 / hiv.s5397. PMC 3218677. PMID 22096377.
- ^ Li, D .; Zhang, Y .; et al. (2014). „Vyšetřování mechanismu vazby a lékové rezistence divokého typu a mutací zbytku G86 v proteáze HIV-1 v komplexu s darunavirem pomocí molekulární dynamické simulace a výpočtu volné energie“. J. Molekulární modelování. 20 (2): 2122. doi:10.1007 / s00894-014-2122-r. PMID 24526384. S2CID 23262721.
- ^ MacArthur, Rodger D (2007). "Darunavir: slibné počáteční výsledky". Lancet. 369 (9568): 1143–1144. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 60499-1. PMID 17416241. S2CID 31175809.
- ^ „FDA schvaluje novou léčbu HIV u pacientů, kteří nereagují na existující léky“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). Archivovány od originál dne 13. listopadu 2016. Citováno 10. listopadu 2016.
- ^ A b „Historická časová osa HIV / AIDS 2000–2010“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 5. ledna 2018. Archivovány od originál dne 1. června 2019. Citováno 21. dubna 2020.
- ^ „Balíček pro schválení léků: Prezista (Darumavir) NDA # 021976“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 6. září 2006. Citováno 21. dubna 2020.
- ^ Liu, F .; Kovalevsky, A.Y. (2008). „Účinek mutací v chlopni na strukturu proteázy HIV-1 a inhibici sachinavirem a darunavirem“. J. Mol. Biol. 381 (1): 102–115. doi:10.1016 / j.jmb.2008.05.062. PMC 2754059. PMID 18597780.
- ^ Eron, J (2000). „Inhibitory proteázy HIV-1“. Oxford Journal of Clinical Infection Diseases. 30: 160–170. doi:10.1086/313853. PMID 10860901.
Další čtení
- Panel o antiretrovirových pokynech pro dospělé a dospívající (18. prosince 2019). „Pokyny pro používání antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících s HIV“ (PDF). Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb. Shrnutí ležel. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc)
externí odkazy
- "Darunavir". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.