Didanosin - Didanosine - Wikipedia

Didanosin
Klinické údaje
Obchodní názvy	Videx
Ostatní jména	2 ', 3'-dideoxyinosin
AHFS /Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a691006
Těhotenství; kategorie	AU: B2; NÁS: B (Žádné riziko ve studiích prováděných na lidech); ;
Trasy z; správa	Pusou
ATC kód	J05AF02 (SZO) ;
Právní status
Právní status	Spojené království: POM (Pouze na předpis) ; NÁS: ℞-pouze ;
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost	30 až 54%
Vazba na bílkoviny	Méně než 5%
Odstranění poločas rozpadu	1,5 hodiny
Vylučování	Ledviny
Identifikátory
	Název IUPAC 9-((2R,5S) -5- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl) -3H-purin-6 (9H)-jeden;
Číslo CAS	69655-05-6 ;
PubChem CID	135398739;
IUPHAR / BPS	4833;
DrugBank	DB00900 ;
ChemSpider	45864 ;
UNII	K3GDH6OH08;
KEGG	D00296 ;
ChEBI	CHEBI: 490877 ;
ChEMBL	ChEMBL1460 ;
NIAID ChemDB	000004;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID6022927 ;
Informační karta ECHA	100.129.182
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C10H12N4Ó3
Molární hmotnost	236.231 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY O = C3 / N = C Nc1c3ncn1 [C @ H] 2O [C @ H] (CC2) CO;
	InChI InChI = 1S / C10H12N4O3 / c15-3-6-1-2-7 (17-6) 14-5-13-8-9 (14) 11-4-12-10 (8) 16 / h4-7, 15H, 1-3H2, (H, 11,12,16) / t6-, 7 + / m0 / s1 ; Klíč: BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N ;
	(ověřit)

Didanosin (ddI, DDI), prodávaný pod obchodními názvy Videx, je lék používaný k léčbě HIV / AIDS.^[1] Používá se v kombinaci s jinými léky jako součást vysoce aktivní antiretrovirová léčba (HAART). Je to z inhibitor reverzní transkriptázy třída.

Didanosin byl poprvé popsán v roce 1975 a schválen pro použití ve Spojených státech v roce 1991.^[2]

Nepříznivé účinky

Nejběžnější nežádoucí účinky didanosinu jsou průjem, nevolnost, zvracení, bolest břicha, horečka, bolest hlavy, a vyrážka.^[3] Obvodový neuropatie se vyskytlo u 21–26% účastníků klíčových studií s didanosinem.^[4]

Pankreatitida je zřídka pozorován, ale občas způsobil úmrtí, a má varování černé skříňky postavení.^[5] Další hlášené závažné nežádoucí účinky jsou změny sítnice, optická neuritida a změny jaterních funkcí. Riziko některých z těchto závažných nežádoucích účinků se zvyšuje požíváním alkoholu.

V únoru 2010 se United States Food and Drug Administration vydal prohlášení, že pacienti užívající didanosin (Videx) jsou vystaveni riziku vzácné, ale potenciálně smrtelné poruchy jater,cirhotický portální hypertenze.^[6]

Lékové interakce

Významná interakce byla také zaznamenána u alopurinol a je třeba se vyhnout současnému podávání těchto léků.^[4]
Snížení v indinavir a delavirdin Bylo prokázáno, že plazmatické hladiny se vyskytují při současném podávání s didanosinem; tyto léky by měly být podávány v různých časech.^[4]
Ketokonazol, itrakonazol, ciprofloxacin by měl být podáván v jinou dobu než didanosin kvůli interakcím s pufrovacím činidlem.^[4]
Podávání s léky s překrývající se toxicitou, jako je např zalcitabin a stavudin, se nedoporučuje.^[7]
Alkohol může zhoršit toxicitu didanosinu a doporučuje se vyhýbat se pití alkoholu během užívání didanosinu.^[4]

Odpor

Rezistence na léky vůči didanosinu se vyvíjí, i když pomaleji zidovudin (ZDV). Nejběžnější pozorovaná mutace in vivo je L74V ve viru pol gen, který propůjčuje křížovou rezistenci zalcitabin; další pozorované mutace zahrnují K65R a M184V.^[4]^[8]

Mechanismus účinku

Didanosin (ddI) je a nukleosid analog z adenosin.^[9] Liší se od ostatních nukleosidových analogů, protože nemá žádnou z běžných bází, místo toho má hypoxanthin připojený k cukrovému kruhu. V buňce je ddI buněčnými enzymy fosforylován na aktivní metabolit dideoxyadenosintrifosfátu, ddATP. Stejně jako ostatní analogy anti-HIV nukleosidů působí začleněním jako terminátor řetězce a inhibuje viry reverzní transkriptáza soutěží s přírodními DATP.

Farmakokinetika

Perorální absorpce didanosinu je poměrně nízká (42%)^[4] ale rychlý. Jídlo podstatně snižuje biologickou dostupnost didanosinu a lék by měl být podáván nalačno.^[4] Poločas v plazmě je pouze 1,5 hodiny,^[4] ale v intracelulárním prostředí více než 12 hodin. Nyní je na trhu také přípravek s enterickým potahem. Eliminace je převážně ledvinová; ledviny aktivně vylučují didanosin, přičemž množství je 20% perorální dávky.

Dějiny

Související pro-droga didanosinu, 2 ′, 3′-dideoxyadenosinu (ddA), zpočátku syntetizovali Morris J. Robins (profesor organické chemie na univerzitě Brighama Younga) a R.K. Robins v roce 1964. Následně Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, a Robert Yarchoan v Národní onkologický institut (NCI) zjistili, že ddA a ddI mohou inhibovat replikaci HIV ve zkumavce, a provedly počáteční klinické studie, které prokázaly aktivitu didanosinu u pacientů infikovaných HIV. Za NCI jim byly uděleny patenty na tyto činnosti. Protože NCI neprodává produkty přímo, Národní institut zdraví (NIH) udělil desetiletou exkluzivní licenci Bristol-Myers Squibb Co. (BMS) uvádět na trh a prodávat ddI jako tablety Videx.

Didanosin se stal druhým lékem schváleným pro léčbu infekce HIV v mnoha dalších zemích, včetně USA ve Spojených státech Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) 9. října 1991. Jeho schválení FDA pomohlo snížit cenu zidovudin (ZDV), počáteční lék proti HIV. [Zdroj je potřebný pro cenový efekt.]

Didanosin má slabou kyselou stabilitu a je snadno poškozen žaludeční kyselinou. Proto původní vzorec schválený FDA používal žvýkací tablety, které obsahovaly antacida pufrovací sloučenina k neutralizaci žaludeční kyseliny. Žvýkací tablety byly nejen velké a křehké, ale také špatně chutnaly a pufrovací směs způsobovala průjem. Ačkoli FDA neschválila původní formulaci pro dávkování jednou denně, bylo možné, aby to někteří lidé užívali tímto způsobem.

Na konci své desetileté licence společnost BMS znovu formulovala Videx jako Videx EC a patentovala jej, což přeformuloval FDA schválený v roce 2000. Nová formulace je menší kapsle obsahující potažené mikrosféry místo použití pufrovací sloučeniny. Je schválen FDA pro dávkování jednou denně. Na konci tohoto desetiletého období NIH licencoval didanosin společnosti Barr Laboratories na základě nevýhradní licence a didanosin se stal prvním generickým lékem proti HIV prodávaným ve Spojených státech.

Jeden z patentů na ddI vypršel ve Spojených státech 29. srpna 2006, ale další patenty přesahují tuto dobu.

Zdroje

^ „didanosine, Videx, Videx EC: Drug Facts, Side Effects and Dosing“. MedicineNet. Citováno 2018-08-08.
^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogový objev drog. John Wiley & Sons. p. 505. ISBN 9783527607495.
^ "Vedlejší účinky didanosinu podrobně - Drugs.com". Drugs.com. Citováno 2018-08-08.
^ ^A ^b ^C ^d ^E ^F ^G ^h ⁱ „VIDEX (didanosin): žvýkací / dispergovatelné pufrované tablety; pufrovaný prášek pro perorální roztok; dětský prášek pro perorální roztok“. US Food and Drug Administration. Červenec 2000.
^ „Didanosine Videx - léčba - národní kurikulum pro HIV“. www.hiv.uw.edu. Citováno 2018-08-08.
^ „Závažná porucha jater spojená s užíváním přípravku Videx / Videx EC (didanosin)“. Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv. US Food and Drug Administration. 19. ledna 2010.
^ Panel DHHS (4. května 2006). „Pokyny pro používání antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících infikovaných HIV-1“. AIDSInfo. Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb. Archivovány od originál dne 2006-05-06.
^ Moyle GJ (srpen 1996). "Využití vzorů virové rezistence k antiretrovirovým lékům při optimalizaci výběru kombinací léků a sekvencí". Drogy. 52 (2): 168–85. doi:10.2165/00003495-199652020-00002. PMID 8841736.
^ Pruvost A, Negredo E, Benech H, Theodoro F, Puig J, Grau E a kol. (Květen 2005). „Měření nitrobuněčných metabolitů didanosinu a tenofovir fosforylovaných a možná interakce těchto dvou léčiv u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 49 (5): 1907–14. doi:10.1128 / AAC.49.5.1907-1914.2005. PMC 1087635. PMID 15855513.

Další čtení

Robins MJ, McCarthy JR, Robins RK (leden 1966). "Purinové nukleosidy. XII. Příprava 2 ', 3'-dideoxyadenosinu, 2', 5'-dideoxyadenosinu a 2 ', 3', 5'-trideoxyadenosinu z 2'-deoxyadenosinu". Biochemie. 5 (1): 224–31. doi:10.1021 / bi00865a029. PMID 5938940.
Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S (říjen 1988). „Terapie AIDS“. Scientific American. 259 (4): 110–9. Bibcode:1988SciAm.259d.110Y. doi:10.1038 / scientificamerican1088-110. PMID 3072667.
Männistö PT, Tuominen RK (1996). Koulu M, Tuomisto J, Paasonen MK (eds.). Farmakologia ja Toksikologia (5. vydání). Medicina.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM (1995). Farmakologie (3. vyd.). Pearson Professional Ltd.
Watson JD, Hopkins NH, Roberts JW, Steitz JA, Weiner AM (1987). Molekulární biologie genu (4. vydání). Benjamin / Cummings. ISBN 978-0-8053-9612-6.
Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S (září 1990). „Molekulární cíle pro terapii AIDS“. Věda. 249 (4976): 1533–44. Bibcode:1990Sci ... 249,1533M. doi:10.1126 / science.1699273. PMID 1699273.
Yarchoan R, Mitsuya H, Thomas RV, Pluda JM, Hartman NR, Perno CF a kol. (Červenec 1989). „In vivo aktivita proti HIV a příznivý profil toxicity 2 ', 3'-dideoxyinosinu“. Věda. 245 (4916): 412–5. Bibcode:1989Sci ... 245..412Y. doi:10.1126 / science.2502840. PMID 2502840.
„NIH orální historie Samuela Brodera popisující vývoj drog na AIDS“. Úřad historie NIH. 2. února 1997.
„NIH orální historie Roberta Yarchoana popisující vývoj drog na AIDS“. Úřad historie NIH. 3. dubna 1998.
„Zpráva o vývoji a licencování ddI“ (PDF). National Institutes of Health Office of Technology Transfer. Září 2003.

[1] „didanosine, Videx, Videx EC: Drug Facts, Side Effects and Dosing“. MedicineNet. Citováno 2018-08-08.

[2] Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogový objev drog. John Wiley & Sons. p. 505. ISBN 9783527607495.

[3] "Vedlejší účinky didanosinu podrobně - Drugs.com". Drugs.com. Citováno 2018-08-08.

[Videxpi-4] A ^b ^C ^d ^E ^F ^G ^h ⁱ „VIDEX (didanosin): žvýkací / dispergovatelné pufrované tablety; pufrovaný prášek pro perorální roztok; dětský prášek pro perorální roztok“. US Food and Drug Administration. Červenec 2000.

[5] „Didanosine Videx - léčba - národní kurikulum pro HIV“. www.hiv.uw.edu. Citováno 2018-08-08.

[6] „Závažná porucha jater spojená s užíváním přípravku Videx / Videx EC (didanosin)“. Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv. US Food and Drug Administration. 19. ledna 2010.

[dhhs-7] Panel DHHS (4. května 2006). „Pokyny pro používání antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících infikovaných HIV-1“. AIDSInfo. Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb. Archivovány od originál dne 2006-05-06.

[Moyle-8] Moyle GJ (srpen 1996). "Využití vzorů virové rezistence k antiretrovirovým lékům při optimalizaci výběru kombinací léků a sekvencí". Drogy. 52 (2): 168–85. doi:10.2165/00003495-199652020-00002. PMID 8841736.

[9] Pruvost A, Negredo E, Benech H, Theodoro F, Puig J, Grau E a kol. (Květen 2005). „Měření nitrobuněčných metabolitů didanosinu a tenofovir fosforylovaných a možná interakce těchto dvou léčiv u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 49 (5): 1907–14. doi:10.1128 / AAC.49.5.1907-1914.2005. PMC 1087635. PMID 15855513.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]