Inhibitory PD-1 a PD-L1 - PD-1 and PD-L1 inhibitors

Mikrograf vykazující pozitivní PD-L1 adenokarcinom plic. Pozitivní imunobarvení může předvídat odpověď na léčbu.

Inhibitory PD-1 a Inhibitory PD-L1 jsou skupina inhibitor kontrolního bodu protinádorová léčiva, která blokují aktivitu PD-1 a PDL1 imunitní kontrolní bod bílkoviny přítomné na povrchu buněk. Inhibitory imunitního kontrolního bodu se objevují jako léčba první linie u několika typů rakoviny.[1]

Inhibitory PD-1 a PD-L1 působí tak, že inhibují asociaci naprogramovaného ligandu smrti 1 (PD-L1 ) se svým receptorem, programovaným proteinem buněčné smrti 1 (PD-1 ). Interakce těchto proteinů buněčného povrchu se účastní potlačení imunitní systém a nastává po infekci, aby se omezilo zabíjení okolních hostitelských buněk a zabránilo se autoimunitní onemocnění.[2] Tento imunitní kontrolní bod je aktivní také v těhotenství,[3] následující tkáň aloštěpy,[4] a v různých typech rakovina.[5]

Schválené inhibitory PD-1 / PD-L1
názevcílováSchválený
NivolumabPD-12014
PembrolizumabPD-12014
AtezolizumabPD-L12016
AvelumabPD-L12017
DurvalumabPD-L12017
CemiplimabPD-12018

Dějiny

Koncept blokování PD-1 a PD-L1 pro léčbu rakoviny byl poprvé publikován v roce 2001.[6] Farmaceutické společnosti se začaly pokoušet vyvinout léky k blokování těchto molekul a v roce 2006 byla zahájena první klinická studie, která hodnotí nivolumab. V roce 2017 bylo provedeno více než 500 klinických studií zahrnujících inhibitory PD-1 a PD-L1 u více než 20 000 pacientů.[7] Do konce roku 2017 byly inhibitory PD-1 / PD-L1 schváleny pro léčbu devíti forem rakoviny.[8]

Rakovinová imunoterapie

Ve stavu rakovinového onemocnění je interakce PD-L1 na nádor buňky s PD-1 na a T-buňka snižuje funkční signály T-buněk, aby zabránil imunitnímu systému v útoku na nádorové buňky.[9] Použití inhibitoru, který blokuje interakci PD-L1 s receptorem PD-1, může zabránit rakovině v vyhýbání se imunitnímu systému tímto způsobem.[9] Na klinice se zkouší několik inhibitorů PD-1 a PD-L1 pro použití u pokročilého melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu renálních buněk, karcinomu močového měchýře a Hodgkinova lymfomu.[5][10]

Imunoterapie s nimi inhibitory imunitního kontrolního bodu Zdá se, že zmenšuje nádory u vyššího počtu pacientů v širším rozsahu typů nádorů a je spojen s nižšími hladinami toxicity než jiné imunoterapie s trvalými odpověďmi.[5] U velké části pacientů je však stále pozorována de-novo a získaná rezistence.[9] Inhibitory PD-L1 jsou proto považovány za nejslibnější kategorii léčiv pro mnoho různých druhů rakoviny.[5][11]

Ne všichni pacienti reagují na inhibitory PD-1 / PD-L1. FDA schválila několik testů pro měření hladiny PD-L1 exprimované nádorovými buňkami, aby bylo možné předpovědět pravděpodobnost odpovědi na inhibitor. Bylo zjištěno, že hladiny PD-L1 velmi predikují reakci. Vyšší mutační zátěž je také predikční odpovědí na látky anti-PD-1 / PD-L1.[8]

S inhibitory PD-1 a PD-L1 úzce souvisí CTLA4 (cytotoxické proteiny spojené s T-lymfocyty 4) inhibitory, jako např ipilimumab. PD-1 a CTLA-4 jsou exprimovány na aktivovaných T buňkách, ale v různých fázích imunitní odpovědi.[7]

Současné klinické studie hodnotí anti-PD-1 a PD-L1 léky v kombinaci s blokováním jiných imunoterapeutických léků MAS 3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27, a ICOS.[7]

Terapeutika

PD-1

Pembrolizumab (dříve MK-3475 nebo lambrolizumab, Keytruda) vyvinula společnost Merck a nejprve schválen Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2014 pro léčbu melanom. Později byl schválen pro metastazování nemalobuněčný karcinom plic a spinocelulární karcinom hlavy a krku. V roce 2017 se stal prvním imunoterapeutickým lékem schváleným pro použití spíše na základě genetických mutací nádoru než na místě nádoru. Ukázalo se, že pacienti s vyšší nesynonymní mutační zátěží v jejich nádorech lépe reagují na léčbu. Ukázalo se, že jejich míra objektivní odpovědi i přežití bez progrese jsou vyšší než u pacientů s nízkou nesynonymní zátěží mutací.[12]

Nivolumab (Opdivo) vyvinul Bristol-Myers Squibb a poprvé schválen FDA v roce 2014 pro léčbu melanomu. Později to bylo schváleno spinocelulární rakovina plic, karcinom ledvin, a Hodgkinův lymfom.

Cemiplimab (Libtayo) vyvinul Regeneron Pharmaceuticals a poprvé schválen FDA v roce 2018 pro léčbu kožního spinocelulárního karcinomu (CSCC) nebo lokálně pokročilého CSCC, kteří nejsou kandidáty na léčebný chirurgický zákrok nebo léčebné ozařování.

Experimentální

V současné době je ve vývoji mnoho inhibitorů PD-1:[7]

  • JTX-4014 od Jounce Therapeutics[13] Od roku 2020 vstoupil do fáze I zkoušky[14]
  • Spartalizumab (PDR001) je inhibitor PD-1 vyvinutý společností Novartis k léčbě jak solidních nádorů, tak lymfomů, které od roku 2018 vstoupily Fáze III pokusy.[15][16][17]
  • Camrelizumab (SHR1210) je monoklonální protilátka anti-PD-1 zavedená společností Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., která nedávno získala v Číně podmíněné schválení pro léčbu relabujícího nebo refrakterního klasického Hodgkinova lymfomu.[18]
  • Sintilimab (IBI308), lidská anti-PD-1 protilátka vyvinutá společností Innovent a Eli Lilly u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC ).[19]
  • Tislelizumab (BGB-A317) je humanizovaný IgG4 anti-PD-1 monoklonální protilátka v klíčových klinických studiích fáze 3 a fáze 2 u solidních nádorů a hematologické rakoviny.[20]
  • Toripalimab (JS 001) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 proti PD-1 v klinickém zkoumání.[21]
  • Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) je humanizovaná monoklonální protilátka proti PD-1, která je vyšetřována GlaxoSmithKline[22]
  • INCMGA00012 (MGA012) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 vyvinutá společností Incyte a MacroGenics.[23]
  • AMP-224 od AstraZeneca /MedImmune a GlaxoSmithKline[24]
  • AMP-514 (MEDI0680) od AstraZeneca[25]

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) je plně humanizovaný IgG1 (imunoglobulin 1) protilátka vyvinutá společností Roche Genentech. V roce 2016 FDA schválila atezolizumab pro uroteliální karcinom a nemalobuněčný karcinom plic.

Avelumab (Bavencio) je plně lidská protilátka IgG1 vyvinutá společností Merck Serono a Pfizer. Avelumab je schválen FDA pro léčbu metastatických onemocnění karcinom z merkelových buněk. Neuspěla v klinických studiích fáze III pro rakovinu žaludku.[26]

Durvalumab (Imfinzi) je plně lidská protilátka IgG1 vyvinutá AstraZeneca. Durvalumab je schválen FDA pro léčbu uroteliální karcinom a neresekovatelné nemalobuněčný karcinom plic po chemoradiaci.[27]

Experimentální

Alespoň dva inhibitory PD-L1 jsou v experimentální fázi vývoje.

  • KN035 je jediná protilátka proti PD-L1 se subkutánní formulací, která je v současné době pod klinickým hodnocením v USA, Číně a Japonsku[28]
  • CK-301 od společnosti Checkpoint Therapeutics[29]
  • AUNP12 je 29-merní peptid jako první peptický inhibitor PD-1 / PD-L1 vyvinutý společností Aurigene a Laboratoires Pierre Fabre který se hodnotí v klinické hodnocení, po slibném v in vitro Výsledek.[30]
  • CA-170, objevil Aurigene / Curis jako PD-L1 a PRŮHLED antagonista, byl obviněn jako silný inhibitor s malou molekulou in vitro. Sloučenina je tedy v současné době ve fázi I klinického hodnocení mezoteliom pacientů.[31]
  • BMS-986189 je makrocyklický peptid objevený Bristol-Myers Squibb z toho farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost se v současné době studuje na zdravých subjektech.[32]

Nepříznivé účinky

Imunoterapie jako skupina mají společné účinky mimo cíl a toxicitu. Některé z nich zahrnují intersticiální pneumonitida, kolitida, kožní reakce, nízký počet krevních destiček a bílých krvinek, zánět mozku nebo míchy, neuromuskulární nežádoucí účinky[33] počítaje v to myositida, Guillain-Barrého syndrom, myasthenia gravis; myokarditida a srdeční nedostatečnost, akutní nedostatek adrenalinu, a nefritida.[7] Nejběžnějšími změnami souvisejícími s ledvinami jsou akutní intersticiální nefritida, následovaná glomerulárními chorobami a poté tubulárním poškozením.[34] Podrobný mechanismus těchto nežádoucích účinků není zcela objasněn[35]

Ve srovnání se standardem chemoterapeutické látky, inhibitory PD-1 / PD-L1 vykazovaly nižší výskyt únavy, senzorická neuropatie, průjem, útlum kostní dřeně, ztráta chuti k jídlu, nevolnost a zácpa.[8]

Viz také

Reference

  1. ^ Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK (23. srpna 2017). „Inhibice signalizace kontrolního bodu PD-1 a PD-L1 pro imunoterapii rakoviny: mechanismus, kombinace a klinické výsledky“. Hranice ve farmakologii. 8: 561. doi:10.3389 / fphar.2017.00561. PMC  5572324. PMID  28878676.
  2. ^ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (červenec 2010). „Cesta PD-1 v toleranci a autoimunitě“. Imunologické recenze. 236: 219–42. doi:10.1111 / j.1600-065X.2010.00923.x. PMC  2919275. PMID  20636820.
  3. ^ Zhang YH, Tian M, Tang MX, Liu ZZ, Liao AH (září 2015). „Nedávný pohled na roli dráhy PD-1 / PD-L1 v toleranci fetálního mateřství a těhotenství“. American Journal of Reproductive Immunology. 74 (3): 201–8. doi:10.1111 / aji.12365. PMID  25640631.
  4. ^ Tanaka K, Albin MJ, Yuan X, Yamaura K, Habicht A, Murayama T a kol. (Říjen 2007). „PDL1 je vyžadován pro toleranci periferních transplantací a ochranu před chronickým odmítnutím aloimplantátu“. Journal of Immunology. 179 (8): 5204–10. doi:10,4049 / jimmunol.179.8.5204. PMC  2291549. PMID  17911605.
  5. ^ A b C d Sunshine J, Taube JM (srpen 2015). "Inhibitory PD-1 / PD-L1". Současný názor na farmakologii. 23: 32–8. doi:10.1016 / j.coph.2015.05.011. PMC  4516625. PMID  26047524.
  6. ^ "Věda o PD-1 a imunoterapii". Dana-Farber Cancer Institute. 13. května 2015.
  7. ^ A b C d E Iwai Y, Hamanishi J, Chamoto K, Honjo T (duben 2017). „Rakovinové imunoterapie zaměřené na signální dráhu PD-1“. Journal of Biomedical Science. 24 (1): 26. doi:10.1186 / s12929-017-0329-9. PMC  5381059. PMID  28376884.
  8. ^ A b C Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R (leden 2018). „Vývoj inhibitorů PD-1 a PD-L1 jako formy imunoterapie rakoviny: komplexní přehled registračních studií a budoucí úvahy“. Časopis pro imunoterapii rakoviny. 6 (1): 8. doi:10.1186 / s40425-018-0316-z. PMC  5778665. PMID  29357948.
  9. ^ A b C Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (prosinec 2017). "De-novo a získaná rezistence na cílení imunitního kontrolního bodu". Lancet. Onkologie. 18 (12): e731 – e741. doi:10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  10. ^ Goldkuhle M, Dimaki M, Gartlehner G, Monsef I, Dahm P, Glossmann JP a kol. (Červenec 2018). Cochrane Haematological Malignancies Group (ed.). „Nivolumab pro dospělé s Hodgkinovým lymfomem (rychlý přehled pomocí softwaru RobotReviewer)“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 7: CD012556. doi:10.1002 / 14651858.CD012556.pub2. PMC  6513229. PMID  30001476.
  11. ^ Guha M (2014). „Inhibitory imunitního kontrolního bodu přinášejí pacientům s rakovinou novou naději“. Farmaceutický časopis.
  12. ^ Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ a kol. (Duben 2015). "Rakovinová imunologie. Mutační krajina určuje citlivost na blokádu PD-1 u nemalobuněčného karcinomu plic". Věda. 348 (6230): 124–8. doi:10.1126 / science.aaa1348. PMC  4993154. PMID  25765070.
  13. ^ „Náš plynovod | Jounce Therapeutics“. Citováno 2020-09-19.
  14. ^ Jounce Therapeutics, Inc. (02.09.2020). „Fáze 1 první ve studii člověka s programovanou inhibitory buněčné smrti Receptor-1 (PD-1) monoklonální protilátky (mAb) JTX-4014 u dospělých subjektů s pokročilými refrakterními malignitami solidního nádoru“. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  15. ^ Kopp-Kubel S (01.04.1978). „Mezinárodní nechráněné názvy (INN) pro farmaceutické látky“. Bulletin Světové zdravotnické organizace. 73 (3): 275–9. doi:10.1093 / ajhp / 35.4.477a. PMC  2486664. PMID  7614659.
  16. ^ "PDR001". Imuno-onkologické novinky. 2017-10-25. Citováno 2019-08-24.
  17. ^ „NCI Drug Dictionary“. Národní onkologický institut. 2011-02-02. Citováno 2019-08-24.
  18. ^ Markham A, Keam SJ (srpen 2019). „Camrelizumab: První globální schválení“. Drogy. 79 (12): 1355–1361. doi:10.1007 / s40265-019-01167-0. PMID  31313098. S2CID  197422122.
  19. ^ „Sintilimab - Eli Lilly / Innovent Biologics - AdisInsight“. adisinsight.springer.com. Citováno 2019-08-25.
  20. ^ „Výroční zasedání asociace knihoven“. Knihovna. s1-1 (1): 215. 1889-01-01. doi:10.1093 / knihovna / s1-1.1.215-b. ISSN  0024-2160.
  21. ^ „Toripalimab - Shanghai Junshi Biosciences - AdisInsight“. adisinsight.springer.com. Citováno 2019-08-25.
  22. ^ „Data ze studie GARNET naznačují silnou aktivitu dostarlimabu u pacientů s pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria“. us.gsk.com (Tisková zpráva). Citováno 2020-04-24.
  23. ^ „Tisková zpráva Incyte“. investor.incyte.com. Citováno 2020-04-20.
  24. ^ „Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku AMP-224 u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním“. www.clinicaltrials.gov. Citováno 2020-04-24.
  25. ^ „AstraZeneca zastavuje monoterapeutickou studii při výkupu 500 milionů USD“. www.fiercebiotech.com. Citováno 2020-04-24.
  26. ^ Broderick JM (28. listopadu 2017). „Avelumab ve studii s rakovinou žaludku ve fázi III selhal“. OncLive.
  27. ^ Tisková zpráva AstraZeneca, 19. února 2018
  28. ^ Zhang F, Wei H, Wang X, Bai Y, Wang P, Wu J a kol. (Prosinec 2017). „Strukturální základ nové nanotěly PD-L1 pro blokování imunitního kontrolního bodu“. Objev buněk. 3 (1): 17004. doi:10.1038 / celldisc.2017.4. PMC  5341541. PMID  28280600.
  29. ^ Tisková zpráva společnosti Checkpoint Therapeutics, 21. března 2018[trvalý mrtvý odkaz ]
  30. ^ Juneja VR, McGuire KA, Manguso RT, LaFleur MW, Collins N, Haining WN a kol. (Duben 2017). „PD-L1 na nádorových buňkách je dostatečný pro imunitní únik v imunogenních nádorech a inhibuje cytotoxicitu CD8 T buněk“. The Journal of Experimental Medicine. 214 (4): 895–904. doi:10.1084 / jem.20160801. PMC  5379970. PMID  28302645.
  31. ^ Okazaki T, Honjo T (duben 2006). "Cesta PD-1-PD-L v imunologické toleranci". Trendy v imunologii. 27 (4): 195–201. doi:10.1016 / j.it.2006.02.001. PMID  16500147.
  32. ^ „Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a farmakodynamika BMS-986189 u zdravých subjektů - plný text - ClinicalTrials.gov“. clintrials.gov. Citováno 2019-08-24.
  33. ^ Johansen A, Christensen SJ, Scheie D, Højgaard JL, Kondziella D (duben 2019). „Neuromuskulární nežádoucí účinky spojené s monoklonálními protilátkami anti-PD-1: Systematický přehled“. Neurologie. 92 (14): 663–674. doi:10.1212 / WNL.0000000000007235. PMID  30850443. S2CID  73496636.
  34. ^ Wanchoo R, Karam S, Uppal NN, Barta VS, Deray G, Devoe C a kol. (2017). „Nepříznivé renální účinky inhibitorů imunitního kontrolního bodu: narativní přehled“. American Journal of Nephrology. 45 (2): 160–169. doi:10.1159/000455014. PMID  28076863.
  35. ^ Postow MA, Sidlow R, MD Hellmann (leden 2018). „Imunitní související nežádoucí události spojené s blokádou imunitního kontrolního bodu“. The New England Journal of Medicine. 378 (2): 158–168. doi:10.1056 / NEJMra1703481. PMID  29320654. S2CID  5211582.