Imunogenicita - Immunogenicity - Wikipedia

Imunogenicita je schopnost cizí látky, jako je antigen, provokovat imunitní odpověď v těle člověka nebo jiného zvířete. Jinými slovy, imunogenicita je schopnost vyvolat a Humorný a / nebo zprostředkovaný buňkami imunitní odpovědi.

Rozlišuje se mezi požadovanou a nežádoucí imunogenicitou:

  • Požadovaná imunogenicita je obvykle spojena s vakcíny, kde injekce antigenu (vakcíny) vyvolává imunitní odpověď proti patogenu (viru, bakterii) a chrání organismus před budoucí expozicí. Vývoj vakcíny je složitý vícestupňový proces, přičemž v centru účinnosti vakcín je imunogenicita.[1]
  • Nežádoucí imunogenicita je imunitní reakce organismu proti terapeutickému antigenu (např. Rekombinantní protein nebo monoklonální protilátka ). Tato reakce vede k produkci protilátek proti lékům (ADA), které inaktivují terapeutické účinky léčby a ve vzácných případech vyvolávají nepříznivé účinky.[2]

Výzvou v bioterapii je předpovídání imunogenního potenciálu nových proteinových terapeutik.[3] Například údaje o imunogenicitě ze zemí s vysokými příjmy nelze vždy přenést do zemí s nízkými a středními příjmy.[4] Další výzvou je zvážit, jak se s věkem mění imunogenicita vakcín.[5][6] Proto, jak uvádí Světová zdravotnická organizace Imunogenicita by měla být zkoumána u cílové populace od testování na zvířatech a in-vitro modely nemohou přesně předpovědět imunitní odpověď u lidí.[7]

Antigenní imunogenní účinnost

Mnoho lipidy a nukleové kyseliny jsou relativně malé molekuly a / nebo mají neimunogenní vlastnosti. V důsledku toho mohou vyžadovat časování s epitop jako je protein nebo polysacharid, aby se zvýšila imunogenní účinnost, aby mohly vyvolat imunitní odpověď.[8]

  • Proteiny a několik polysacharidů má imunogenní vlastnosti, což jim umožňuje vyvolat humorální imunitní odpovědi.[9]
  • Proteiny a některé lipidy / glykolypidy mohou sloužit jako imunogeny pro buněčnou imunitu.
  • Proteiny jsou výrazně více imunogenní než polysacharidy.[10]

Vlastnosti antigenu

Imunogenicita je ovlivněna mnoha charakteristikami antigenu:

  • Rozložitelnost (schopnost být zpracována a prezentována jako MHC peptid do T buněk)

Epitopy T buněk

Obsah epitopu T buněk je jedním z faktorů, k nimž přispívá antigenicita. Podobně mohou T buněčné epitopy způsobit nežádoucí imunogenicitu, včetně vývoje ADA. Klíčovým determinantem v imunogenicitě epitopu T buněk je vazebná síla epitopů T buněk na hlavní histokompatibilní komplexy (MHC nebo HLA ) molekuly. Epitopy s vyšší vazebnou afinitou se pravděpodobněji zobrazí na povrchu buňky. Protože T buňka Receptor T buněk rozpoznává specifický epitop, pouze určité T buňky jsou schopné reagovat na určitý peptid navázaný na MHC na buněčném povrchu.[11]

Při podávání proteinových terapeutik (jako jsou enzymy, monoklonální látky, náhradní proteiny) nebo vakcín, buňky prezentující antigen (APC), jako je B buňka nebo Dendritická buňka, představí tyto látky jako peptidy, které T buňky rozpoznají. To může vést k nežádoucí imunogenicitě, včetně ADA a autoimunitních onemocnění, jako je autoimunitní trombocytopenie (ITP) po expozici rekombinantnímu trombopoetinu a čisté aplázii červených krvinek, která byla spojena s konkrétní formulací erytropoetinu (Eprex).[11]

Monoklonální protilátky

Faktory ovlivňující imunogenicitu monoklonálních protilátek

Terapeutické monoklonální protilátky (mAb) se používají pro několik nemocí, včetně rakovina a Revmatoidní artritida.[12] V důsledku toho vysoká imunogenicita omezovala účinnost a byla spojena se závažnými infuzními reakcemi. Ačkoli přesný mechanismus není jasný, existuje podezření, že mAb indukují infuzní reakce vyvoláváním interakcí antigen-protilátka, jako je zvýšená tvorba imunoglobulin E (IgE) protilátky, které se mohou vázat žírné buňky a následující degranulace, způsobující příznaky podobné alergii, stejně jako uvolňování dalších cytokiny.[13]

Několik inovací v genetické inženýrství má za následek snížení imunogenicity (také známé jako deimunizace ), mAb. Genetické inženýrství vedlo ke generaci zlidštění a chimérické protilátky, záměnou myší konstantní a komplementární oblasti imunoglobulinových řetězců s lidskými protějšky.[14][15] Ačkoli to snížilo někdy extrémní imunogenicitu spojenou s myšími mAb, očekávání, že všechny plně lidské mAb nebudou mít nežádoucí imunogenní vlastnosti, zůstává nenaplněno.[16][17]

Metody hodnocení

V silikonovém screeningu

Obsah epitopu T buněk, který je jedním z faktorů přispívajících k riziku imunogenicity, lze nyní měřit relativně přesně pomocí in silico nástroje. Imunoinformatické algoritmy pro identifikaci epitopů T-buněk se nyní používají k třídění proteinových terapeutik do kategorií s vyšším a nízkým rizikem. Tyto kategorie odkazují na hodnocení a analýzu, zda imunoterapie nebo vakcína způsobí nežádoucí imunogenicitu.[18]

Jedním z přístupů je parsování proteinových sekvencí na překrývající se neamerické (tj. 9 aminokyselinové) peptidové rámce, z nichž každý je následně vyhodnocen na vazebný potenciál ke každé ze šesti běžných alel HLA třídy I, které „pokrývají“ genetické pozadí většiny lidí na celém světě .[11] Výpočtem hustoty rámců s vysokým skóre v proteinu je možné odhadnout celkové „skóre imunogenicity“ proteinu. Kromě toho lze identifikovat podoblasti hustě zabalených rámců s vysokým skóre nebo „klastrů“ potenciální imunogenicity a lze vypočítat a sestavit skóre klastrů.

Pomocí tohoto přístupu lze vypočítat klinickou imunogenicitu nových proteinových terapeutik. V důsledku toho se řada biotechnologických společností integrovala do silico imunogenicity do svého předklinického procesu při vývoji nových proteinových léků.

Viz také

Reference

  1. ^ Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (srpen 2011). „Vývoj vakcín“. Perspektivy ve vakcinologii. 1 (1): 115–150. doi:10.1016 / j.pervac.2011.05.005.
  2. ^ De Groot, Anne S .; Scott, David W. (listopad 2007). "Imunogenicita proteinových terapeutik". Trendy v imunologii. 28 (11): 482–490. doi:10.1016 / j.it.2007.07.011. PMID  17964218.
  3. ^ Baker, Matthew; Reynolds, Helen M .; Lumicisi, Brooke; Bryson, Christine J. (říjen 2010). „Imunogenicita proteinových terapeutik: klíčové příčiny, důsledky a výzvy“. Já / Nonself. 1 (4): 314–322. doi:10,4161 / self.1.4.13904. PMC  3062386. PMID  21487506.
  4. ^ Lindsey, Benjamin B; Armitage, Edwin P; Kampmann, Beate; de Silva, Thushan I (duben 2019). „Účinnost, účinnost a imunogenicita vakcín proti chřipce v Africe: systematický přehled“. Infekční nemoci Lancet. 19 (4): e110 – e119. doi:10.1016 / S1473-3099 (18) 30490-0. hdl:10044/1/65398. PMID  30553695.
  5. ^ Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Goodman, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan J M (listopad 2019). „Imunogenicita, účinnost a bezpečnost očkování proti spalničkám u kojenců mladších 9 měsíců: systematický přehled a metaanalýza“. Infekční nemoci Lancet. 19 (11): 1235–1245. doi:10.1016 / S1473-3099 (19) 30395-0. PMC  6838664. PMID  31548079.
  6. ^ Samson, Sandrine I .; Leventhal, Phillip S .; Salamand, Camille; Meng, Ya; Seet, Bruce T .; Landolfi, Victoria; Greenberg, David; Hollingsworth, Rosalind (4. března 2019). „Imunogenicita vysoké dávky trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce: systematický přehled a metaanalýza“. Odborné hodnocení vakcín. 18 (3): 295–308. doi:10.1080/14760584.2019.1575734. PMID  30689467.
  7. ^ WHO (2014). Odborná komise WHO pro biologickou standardizaci. Světová zdravotnická organizace. ISBN  978-92-4-069262-6. OCLC  888748977.[stránka potřebná ]
  8. ^ Dowds, C. Marie; Kornell, Sabin-Christin; Blumberg, Richard S .; Zeissig, Sebastian (1. ledna 2014). "Lipidové antigeny v imunitě". Biologická chemie. 395 (1): 61–81. doi:10.1515 / hsz-2013-0220. PMC  4128234. PMID  23999493.
  9. ^ Stephen, Tom Li; Groneck, Laura; Kalka-Moll, Wiltrud Maria (2010). „Modulace adaptivních imunitních odpovědí bakteriálními zwitteriontovými polysacharidy“. International Journal of Microbiology. 2010: 1–12. doi:10.1155/2010/917075. PMC  3017905. PMID  21234388.
  10. ^ Fishman, Jonathan M .; Wiles, Katherine; Wood, Kathryn J. (2015). „Získaný imunitní systém v reakci na biomateriály, včetně přirozeně se vyskytujících i syntetických biomateriálů“. V Badylak, Stephen F. (ed.). Reakce hostitele na biomateriály. Akademický tisk. str. 151–187. doi:10.1016 / B978-0-12-800196-7.00008-6. ISBN  978-0-12-800196-7.
  11. ^ A b C Weber, Constanze A .; Mehta, Preema J .; Ardito, Matt; Moise, Lenny; Martin, Bill; De Groot, Anne S. (30. září 2009). „T-buněčný epitop: přítel nebo nepřítel? Imunogenicita biologů v kontextu“. Pokročilé recenze dodávek drog. 61 (11): 965–976. doi:10.1016 / j.addr.2009.07.001. PMC  7103283. PMID  19619593.
  12. ^ Singh, Surjit; Kumar, Nitish K .; Dwiwedi, Pradeep; Charan, Jaykaran; Kaur, Rimplejeet; Sidhu, Preeti; Chugh, Vinay K. (9. října 2018). „Monoklonální protilátky: recenze“. Současná klinická farmakologie. 13 (2): 85–99. doi:10.2174/1574884712666170809124728. PMID  28799485.
  13. ^ Schnyder, Benno; Pichler, Werner J. (2009). „Mechanismy alergie vyvolané léky“. Mayo Clinic Proceedings. 84 (3): 268–272. PMC  2664605. PMID  19252115.
  14. ^ Doevendans, Erik; Schellekens, Huub (5. března 2019). „Imunogenicita inovativních a biologicky podobných monoklonálních protilátek“. Protilátky. 8 (1): 21. doi:10,3390 / antib8010021. PMC  6640699. PMID  31544827.
  15. ^ Stryjewska, Agnieszka; Kiepura, Katarzyna; Librowski, Tadeusz; Lochyński, Stanisław (září 2013). „Biotechnologie a genetické inženýrství při vývoji nových léčiv. Část II. Monoklonální protilátky, moderní vakcíny a genová terapie“. Farmakologické zprávy. 65 (5): 1086–1101. doi:10.1016 / s1734-1140 (13) 71467-1. PMID  24399705.
  16. ^ Lonberg, Nils; Huszar, Dennis (leden 1995). "Lidské protilátky z transgenních myší". Mezinárodní recenze imunologie. 13 (1): 65–93. doi:10.3109/08830189509061738. PMID  7494109.
  17. ^ Pecoraro, Valentina; De Santis, Elena; Melegari, Alessandra; Trenti, Tommaso (červen 2017). „Dopad imunogenicity inhibitorů TNFα na autoimunitní zánětlivé onemocnění. Systematický přehled a metaanalýza“. Recenze autoimunity. 16 (6): 564–575. doi:10.1016 / j.autrev.2017.04.002. PMID  28411169.
  18. ^ Kuriakose, Anshu; Chirmule, Narendra; Nair, Pradip (2016). „Imunogenicita bioterapeutik: příčiny a asociace s posttranslačními modifikacemi“. Journal of Immunology Research. 2016: 1–18. doi:10.1155/2016/1298473. PMC  4942633. PMID  27437405.


Další čtení