EC586 - EC586

EC586
EC586.svg
Molekula EC586 ball.png
Klinické údaje
Ostatní jménaEC-586; Testosteron 17β- (1 - [[5- (aminosulfonyl) -2-pyridinyl] karbonyl] -L-prolin); Androst-4-en-17p-ol-3-on 17p- (1 - [[5- (aminosulfonyl) -2-pyridinyl] karbonyl] -L-prolin); 3-Oxoandrost-4-en-17p-yl 1 - [[5- (aminosulfonyl) -2-pyridinyl] karbonyl] -L-prolin
Třída drogAndrogen; Anabolický steroid; Androgenový ester
Identifikátory
Číslo CAS
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC30H39N3Ó6
Molární hmotnost537.657 g · mol−1
3D model (JSmol )

EC586, také známý jako testosteron 17β- (1 - ((5- (aminosulfonyl) -2-pyridinyl) karbonyl) -L-prolin), je androgen a anabolický steroid který je vyvíjen společností Evestra pro použití v androgenní substituční terapie u mužů.[1][2] Je to orálně aktivní ester androgenu - konkrétně C17p sulfonamid –prolin ester z přírodní a bioidentický androgen testosteron - a funguje jako proléčivo testosteronu v těle.[2] Na rozdíl od orálního testosteronu a konvenčních orálních esterů testosteronu, jako je testosteron undekanoát, EC586 má vysoké orální potence, mohou podstoupit malé nebo žádné metabolismus prvního průchodu a nemusí mít nepřiměřené androgenní účinky v játra.[2][3] Jako takový může mít řadu žádoucích výhod oproti orálnímu testosteronu, podobně jako parenterální testosteron, ale s pohodlím orálního podávání.[2][3] Evestra má v úmyslu hledat Investigational New Drug stav pro EC586 ve čtvrtém čtvrtletí roku 2018.[1]

Ve srovnání s parenterální trasy testosteronu transdermální a injekce Orální testosteron se vyznačuje velmi nízkou biologickou dostupností, krátkou trvání akce a nepřiměřené účinky na syntéza jaterních proteinů.[4] Ve vztahu k jeho nízké orální biologické dostupnosti je testosteron téměř neaktivní orální cestou a nebyl komerčně prodáván v orální formulaci.[4][5] C17β undecanoate ester testosteronu, testosteron undekanoát, vykazuje poněkud zlepšenou orální biologickou dostupnost (7%) kvůli některým vstřebávání skrz lymfatický systém, a je jedinou orální formou testosteronu, která se prodává pro lékařské použití.[6] Kromě nepatrně zlepšené orální biologické dostupnosti má testosteron-undekanoát mnoho stejných problémů jako orální testosteron.[4] Má krátké trvání a musí být užíváno 2 až 4krát denně; nevstřebává se nalačno a musí se užívat s jídlem, které obsahuje alespoň mírné množství tuku (19 g); má za následek nepřiměřené a nefyziologické zvýšení oběhu dihydrotestosteron hladiny v důsledku metabolismu prvního průchodu; tam je vysoká interindividuální variabilita v dosažené hladině testosteronu; a to může způsobit gastrointestinální vedlejší účinky; mimo jiné.[4][5][7] Vzhledem ke svým omezením má orální testosteron-undekanoát mírnou klinickou účinnost ve srovnání s injikovanými estery testosteronu a je považován za sekundární volbu pro terapii.[4]

The farmakokinetika orální EC586 byly krátce hodnoceny u potkanů ​​v malé pilotní studii.[2] Ukázalo se orální EC586 plocha pod křivkou (AUC) hladiny, které byly více než stokrát vyšší než hladiny orální testosteron propionát, C17β propionát ester testosteronu (AUC0-3 hodiny = 330 ng / ml, respektive 2,5 ng / ml, pro dávky 3,0 mg / krysa).[2] Zdá se, že EC586 má silně zvýšenou orální biologickou dostupnost, účinnost a systémovou expozici ve srovnání s testosteron propionátem.[2] Další výzkum a podrobnosti o farmakokinetice a vlastnostech EC586 budou zveřejněny „brzy“.[2]

Mechanismus absence metabolismu prvního průchodu a nedostatečné nepřiměřené expozice jater při perorálním podání byl objasněn pro blízce příbuzný sulfonamid – prolin estradiolester známý jako EC508, který vykazuje stejné vlastnosti jako EC586.[2][3] Předpokládá se, že je to kvůli reverzibilitě vazba sulfonamidu skupina EC508 až enzym volala karboanhydráza II (CAII).[3][2] EC508 vykazuje střední hodnotu afinita pro lidské CAII, s IC50 pro inhibici vazby 110 nM.[3][2] CAII je vysoce koncentrovaný v erytrocyty (červené krvinky), které jsou ve velkém množství přítomny v krev z jaterní portální žíla.[3][2] Předpokládá se, že po jeho vstřebávání v střeva a jeho vstup do jaterní portální žíly je EC508 absorbován a masivně akumulován v erytrocytech, což mu brání ve vstupu do jater a vede k jeho transportu erytrocyty přímo do oběhu.[3][2] Předpokládá se, že z cirkulujících erytrocytů se EC508 pomalu uvolňuje a poté se hydrolyzuje estradiol, an estrogen a aktivní hormonální forma EC508.[3][2] Jeden sulfonamid estradiolester příbuzný EC508 známý jako EC518 však vykazoval podobné vlastnosti s velmi nízkou nebo chybějící vazbou na CAII, a proto pravděpodobně chybí vazba na erytrocyty, což vyvolává otázky, zda a jak je to možné, a také o nutnosti vazby CAII pro takové vlastnosti.[3] V každém případě, bez ohledu na mechanismy, budou pravděpodobně společné pro EC508 a EC586.[2]

EC508 je také vyvíjen společností Evestra, konkrétně jako estrogen a silné perorální proléčivo estradiolu pro použití v menopauzální hormonální terapie u žen a jako hormonální antikoncepce aby se zabránilo těhotenství u žen.[1][2]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C http://www.evestra.com/index-Dateien/Page1242.htm
  2. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str Ahmed G, Elger W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (říjen 2017). "Návrh proléčiva pro lepší orální absorpci a snížení jaterní interakce". Bioorg. Med. Chem. 25 (20): 5569–5575. doi:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  3. ^ A b C d E F G h i Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, Killeen Z, Schneider B, Meister R, Schubert H, Nickisch K (leden 2017). „Proléčiva estradiolu (EP) pro účinnou perorální léčbu estrogeny a zrušené účinky na funkce jater modulované estrogeny“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 165 (Pt B): 305–311. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818. S2CID  26650319.
  4. ^ A b C d E J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot (25. února 2015). Endokrinologie: dospělá a dětská elektronická kniha. Elsevier Health Sciences. 2386–2388, 2390. ISBN  978-0-323-32195-2.
  5. ^ A b Lékařský ústav; Rada pro politiku ve zdravotnictví; Výbor pro hodnocení potřeby klinických studií substituční léčby testosteronem (12. března 2004). Testosteron a stárnutí: Pokyny pro klinický výzkum. Národní akademie Press. str. 19–. ISBN  978-0-309-09063-6.
  6. ^ Alexandre Hohl (30. března 2017). Testosteron: Od základních po klinické aspekty. Springer. 207–. ISBN  978-3-319-46086-4.
  7. ^ Eberhard Nieschlag; Hermann M. Behre (6. prosince 2012). Testosteron: Akce - Nedostatek - Náhrada. Springer Science & Business Media. 307–. ISBN  978-3-642-72185-4.

externí odkazy