C1-inhibitor - C1-inhibitor
C1-inhibitor (C1-obyv, Inhibitor C1 esterázy) je inhibitor proteázy patřící k serpin nadčeleď.[5] Jeho hlavní funkcí je inhibice doplňkový systém aby se zabránilo spontánní aktivaci, ale také jako hlavní regulátor kontaktního systému.[6][7] C1-inhibitor je protein akutní fáze který cirkuluje dovnitř krev na úrovních kolem 0,25 G /L. Hladiny během zánětu stoupají ~ 2krát. Inhibitor C1 se ireverzibilně váže na a inaktivuje proteázy C1r a C1s v komplexu C1 klasické dráhy komplementu. MASP-1 a MASP-2 proteázy v MBL inaktivovány jsou také komplexy lektinové dráhy. Tímto způsobem inhibitor C1 zabraňuje proteolytickému štěpení pozdějších složek komplementu C4 a C2 C1 a MBL. Ačkoli je pojmenován po své inhibiční aktivitě komplementu, inhibitor C1 také inhibuje proteázy fibrinolytických, sraženin a kininových drah. Pamatujte, že C1-inhibitor je nejdůležitějším fyziologickým inhibitorem plazmy kallikrein, fXIa a fXIIa.
Proteomika
C1-inhibitor je největším členem mezi serpin nadrodina proteinů. Je možné poznamenat, že na rozdíl od většiny členů rodiny má inhibitor C1doména struktura. The C-terminál serpin doména je podobná jako u jiných serpinů, která je součástí C1-inhibitoru, který zajišťuje inhibiční aktivitu. The N-terminál doména (někdy označovaná jako doména N-koncový ocas) není pro inhibitor C1 nezbytný k inhibici proteáz. Tato doména nemá žádnou podobnost s jinými proteiny. C1-inhibitor je vysoce glykosylovaný nesoucí N- i O-glykany. N-terminální doména je obzvláště silně glykosylovaná.[7]
Genetika
Lidský C1-inhibitor gen (SERPING1) se nachází jedenáctého chromozóm (11q11-q13.1).[8][9]
Role v nemoci
Nedostatek tohoto proteinu je spojen s dědičný angioedém („dědičný angioneurotický edém“) nebo otok v důsledku úniku tekutiny z krevních cév do pojivové tkáně.[10] Nedostatek inhibitoru C1 umožňuje aktivaci kalikreinu v plazmě, což vede k produkci vazoaktivního peptidu bradykinin. Štěpení C4 a C2 také není zaškrtnuto, což má za následek automatickou aktivaci systému komplementu. Ve své nejběžnější formě se projevuje výrazným otokem obličeje, úst a / nebo dýchacích cest, ke kterému dochází spontánně nebo k minimálním spouštěčům (například mírné trauma), ale takový otok se může objevit v kterékoli části těla. V 85% případů jsou hladiny C1-inhibitoru nízké, zatímco v 15% protein cirkuluje v normálním množství, ale je nefunkční. Kromě epizod otoku obličeje a / nebo bolesti břicha to také předurčuje autoimunitní onemocnění, nejvýrazněji lupus erythematodes díky svému konzumnímu účinku na faktory komplementu 3 a 4. Mutace v genu, který kóduje C1-inhibitor, SERPING1, může také hrát roli ve vývoji souvisejícím s věkem makulární degenerace.[11]
Navzdory nekontrolované automatické aktivaci je důležité si uvědomit, že úrovně klíčových komponent doplňku jsou nízký během akutního záchvatu, protože jsou konzumovány - nízké hladiny C4 jsou skutečně klíčovým diagnostickým testem na dědičný angioedém. Tato situace je analogická s nízkou úrovní faktorů srážlivosti zjištěných v Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC).
Lékařské použití
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Cinryze, Ruconest, Berinert a další |
Ostatní jména | RVG-19303 |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
Licenční údaje |
|
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Intravenózní |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Identifikátory | |
DrugBank | |
UNII |
Dědičný angioedém
Inhibitor C1 odvozený z krve je účinný, nese však riziko spojené s použitím jakéhokoli produktu z lidské krve. Cinryze, farmaceutický inhibitor C1, byl schválen pro použití HAE v roce 2008.[13] Jedná se o vysoce purifikovaný, pasterizovaný a nanofiltrovaný produkt inhibitoru C1 esterázy z plazmy; byl schválen pro rutinní profylaxi proti záchvatům angioedému u dospívajících a dospělých pacientů s HAE.[14]
Rekombinantní inhibitor C1 získaný z mléka transgenních králíků, conestat alfa (obchodní název Ruconest), je schválen pro léčbu akutních záchvatů HAE u dospělých.[15][16]
Zatímco léčba inhibitory C1 se v Evropě u pacientů s nedostatkem C1-inhibitorů akutně používá již více než 35 let, objevily se nové metody léčby akutních záchvatů: plazmatický inhibitor kallikreinu a antagonista bradykininových receptorů ikatibant.
Byly také zavedeny další produkty, včetně produktů z plazmy, jako jsou Berinert a HAEgarda autoinjektor.[17][18][19][20]
Pro jiné podmínky
Aktivace kaskády komplementu může způsobit poškození buněk, proto může inhibice kaskády komplementu fungovat za určitých podmínek jako lék.[21] Když někdo má infarkt například způsobuje nedostatek kyslíku v srdečních buňkách nekróza v srdečních buňkách: Umírající srdeční buňky rozlévají svůj obsah do extracelulárního prostředí, které spouští kaskádu komplementu. Aktivace kaskády komplementu přitahuje fagocyty, které propouští peroxid a další činidla, což může zvýšit poškození přežívajících srdečních buněk. Inhibice kaskády komplementu může toto poškození snížit.
Syntéza
C1-inhibitor je obsažen v lidské krvi; lze jej proto izolovat od darovaná krev. Širokému použití bránily rizika přenosu infekčních chorob (viry, priony atd.) A relativní náklady na izolaci. Je také možné jej vyrobit do rekombinantní technologie, ale Escherichia coli (pro tento účel nejčastěji používaný organismus) postrádá eukaryotickou schopnost glykosylovat proteiny; protože C1-inhibitor je zvláště silně glykosylovaný, měla by tato sialylovaná rekombinantní forma krátký oběhový život (sacharidy nejsou relevantní pro funkci inhibitoru). Proto byl inhibitor C1 také produkován v glykosylované formě za použití transgenních králíků.[22] Rovněž byla podána tato forma rekombinantního C1-inhibitoru lék na vzácná onemocnění stav pro zpožděnou funkci štěpu po transplantaci orgánu a pro syndrom kapilárního úniku.[23]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000149131 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000023224 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W a kol. (2006). „Přehled nadrodiny serpinů“. Genome Biology. 7 (5): 216. doi:10.1186 / gb-2006-7-5-216. PMC 1779521. PMID 16737556.
- ^ Davis AE (září 2004). "Biologické účinky inhibitoru C1". Drogové novinky a perspektivy. 17 (7): 439–46. doi:10.1358 / dnp.2004.17.7.863703. PMID 15514703.
- ^ A b Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (listopad 2005). "Inhibitor C1: molekulární a klinické aspekty". Springerovy semináře z imunopatologie. 27 (3): 286–98. doi:10.1007 / s00281-005-0001-4. PMID 16267649. S2CID 24583403.
- ^ Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (duben 1990). "Regionální přiřazení lidského genu C1-inhibitoru k 11q11-q13.1". Genetika člověka. 84 (5): 477–9. doi:10.1007 / BF00195824. PMID 2323781. S2CID 21989261.
- ^ Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (duben 1991). "Kompletní nukleotidová sekvence genu pro lidský inhibitor C1 s neobvykle vysokou hustotou Alu prvků". European Journal of Biochemistry. 197 (2): 301–8. doi:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID 2026152.
- ^ Davis AE (leden 2008). „Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, III: mechanizmy hereditary angioedema“. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 100 (1 příloha 2): S7-12. doi:10.1016 / S1081-1206 (10) 60580-7. PMID 18220146.
- ^ Ennis S, Jomary C, Mullins R, Cree A, Chen X, Macleod A, Jones S, Collins A, Stone E, Lotery A (listopad 2008). „Souvislost mezi genem SERPING1 a věkem podmíněnou makulární degenerací: dvoustupňová studie případové kontroly“. Lanceta. 372 (9652): 1828–34. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 61348-3. PMC 5983350. PMID 18842294.
- ^ „Užívání inhibitoru C1-esterázy (člověka) během těhotenství“. Drugs.com. 26. listopadu 2018. Citováno 20. dubna 2020.
- ^ "Cinryze". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 12. července 2017. Archivovány od originálu dne 22. července 2017. Citováno 20. dubna 2020.CS1 maint: unfit url (odkaz)
- ^ „Monografie Cinryze pro profesionály“. Drugs.com. 23. prosince 2019. Citováno 20. dubna 2020.
- ^ Drugs.com: Ruconest 2100 U prášek pro injekční roztok
- ^ Souhrn údajů o přípravku pro Ruconest
- ^ Murphy E, Donahue C, Omert L, Osoby S, Tyma TJ, Chiao J, Lumry W (leden 2019). „Školení pacientů k vlastnímu podávání nového podkožního koncentrátu inhibitoru C1 pro dědičný angioedém“. Ošetřovatelství otevřené. 6 (1): 126–135. doi:10.1002 / nop2.194. PMC 6279717. PMID 30534402.
- ^ Li HH (7. září 2016). „Koncentráty inhibitoru C1-esterázy, které se podávají samostatně, pro léčbu dědičného angioedému: použitelnost a přijetí pacientem“. Preference pacientů a jejich dodržování. 10: 1727–37. doi:10,2147 / PPA.S86379. PMC 5019432. PMID 27660422.
- ^ Henry Li H, Riedl M, Kashkin J (duben 2019). „Aktualizace o použití substituční terapie inhibitory C1-esterázy při akutní a profylaktické léčbě dědičného angioedému“. Klinické recenze v alergii a imunologii. 56 (2): 207–218. doi:10.1007 / s12016-018-8684-1. PMID 29909591. S2CID 49269933.
- ^ "Lidský inhibitor C1-esterázy". DrugBank.
- ^ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE (březen 2000). „Inhibitor C1-esterázy: protizánětlivé činidlo a jeho potenciální použití při léčbě jiných onemocnění než dědičného angioedému“. Farmakologické recenze. 52 (1): 91–112. PMID 10699156.
- ^ Koles K, van Berkel PH, Pieper FR, Nuijens JH, Mannesse ML, Vliegenthart JF, Kamerling JP (leden 2004). „N- a O-glykany rekombinantního lidského inhibitoru C1 exprimované v mléce transgenních králíků“. Glykobiologie. 14 (1): 51–64. doi:10.1093 / glycob / cwh010. PMID 14514717.
- ^ Bernstein JA (leden 2008). „Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VIII: current status of emerging therapies“. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 100 (1 příloha 2): S41-6. doi:10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6. PMID 18220151.
Další čtení
- Lappin D, Whaley K (červenec 1989). "Regulace syntézy inhibitoru C1 interferony a jinými látkami". Behring Institute Mitteilungen (84): 180–92. PMID 2478116.
- Stein PE, Carrell RW (únor 1995). „Co nám dysfunkční serpiny říkají o molekulární mobilitě a nemoci?“. Přírodní strukturní biologie. 2 (2): 96–113. doi:10.1038 / nsb0295-96. PMID 7749926. S2CID 21223825.
- Davis AE, Bissler JJ, Cicardi M (prosinec 1993). "Mutace v genu inhibitoru C1, které vedou k dědičnému angioneurotickému edému". Behring Institute Mitteilungen (93): 313–20. PMID 8172583.
- Davis AE (leden 2005). "Patofyziologie dědičného angioedému". Klinická imunologie. 114 (1): 3–9. doi:10.1016 / j.clim.2004.05.007. PMID 15596403.
- Siddique Z, McPhaden AR, McCluskey D, Whaley K (1992). „Delece jedné báze z genu C1-inhibitoru způsobuje dědičný angioedém typu I“. Lidská dědičnost. 42 (4): 231–4. doi:10.1159/000154075. PMID 1339401.
- Davis AE, Aulak K, Parad RB, Stecklein HP, Eldering E, Hack CE, Kramer J, Strunk RC, Bissler J, Rosen FS (srpen 1992). "Mutace pantové oblasti inhibitoru C1 způsobují dysfunkci různými mechanismy". Genetika přírody. 1 (5): 354–8. doi:10.1038 / ng0892-354. PMID 1363816. S2CID 29076504.
- Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (duben 1992). "Dysfunkční protein inhibitoru C1 s novou mutací reaktivního centra (Arg-444 -> Leu)". FEBS Dopisy. 301 (1): 34–6. doi:10.1016 / 0014-5793 (92) 80204-T. PMID 1451784. S2CID 28082291.
- Lappin DF, Guc D, Hill A, McShane T, Whaley K (leden 1992). "Vliv interferonu-gama na expresi genu komplementu v různých typech buněk". The Biochemical Journal. 281 (Pt 2): 437–42. doi:10.1042 / bj2810437. PMC 1130704. PMID 1531292.
- Siddique Z, McPhaden AR, Lappin DF, Whaley K (prosinec 1991). „Mutace místa RNA sestřihu v genu C1-inhibitoru způsobuje dědičný angioedém typu I“. Genetika člověka. 88 (2): 231–2. doi:10.1007 / bf00206079. PMID 1684567. S2CID 20492891.
- Frangi D, Cicardi M, Sica A, Colotta F, Agostoni A, Davis AE (září 1991). „Nesmyslné mutace ovlivňují hladiny messengerové RNA inhibitoru C1 u pacientů s dědičným angioneurotickým edémem typu I“. The Journal of Clinical Investigation. 88 (3): 755–9. doi:10,1172 / JCI115373. PMC 295456. PMID 1885769.
- Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (duben 1991). "Kompletní nukleotidová sekvence genu pro lidský inhibitor C1 s neobvykle vysokou hustotou Alu prvků". European Journal of Biochemistry. 197 (2): 301–8. doi:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID 2026152.
- Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (září 1990). „Dysfunkční inhibitor C1 Ta: delece Lys-251 vede k získání místa N-glykosylace“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (17): 6786–90. Bibcode:1990PNAS ... 87.6786P. doi:10.1073 / pnas.87.17.6786. PMC 54622. PMID 2118657.
- Stoppa-Lyonnet D, Carter PE, Meo T, Tosi M (únor 1990). „Klastry intragenních opakování Alu předurčují lokus lidského C1 inhibitoru na škodlivé přesmyky“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (4): 1551–5. Bibcode:1990PNAS ... 87.1551S. doi:10.1073 / pnas.87.4.1551. PMC 53513. PMID 2154751.
- Levy NJ, Ramesh N, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (leden 1990). „Dědičný angioneurotický edém typu II, který může být důsledkem jediné změny nukleotidů v kodonu pro alanin-436 v genu inhibitoru C1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (1): 265–8. Bibcode:1990PNAS ... 87..265L. doi:10.1073 / pnas.87.1.265. PMC 53243. PMID 2296585.
- Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (duben 1990). "Regionální přiřazení lidského genu C1-inhibitoru k 11q11-q13.1". Genetika člověka. 84 (5): 477–9. doi:10.1007 / BF00195824. PMID 2323781. S2CID 21989261.
- Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA (červen 1990). „Identifikace nové mutace zbytku P1 (444Arg ---- Ser) v nefunkčním proteinu inhibitoru C1 obsaženém v plazmě dědičného angioedému typu II“. FEBS Dopisy. 266 (1–2): 13–6. doi:10.1016/0014-5793(90)81494-9. PMID 2365061. S2CID 35981265.
- Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, Donaldson VH, Bock SC (únor 1989). "Mutace CpG v reaktivním místě lidského inhibitoru C1". The Journal of Biological Chemistry. 264 (6): 3066–71. PMID 2563376.
- Ariga T, Igarashi T, Ramesh N, Parad R, Cicardi M, Davis AE (červen 1989). „Nedostatek inhibitoru C1 typu I s malou messengerovou RNA vzniklou delecí jednoho exonu“. The Journal of Clinical Investigation. 83 (6): 1888–93. doi:10.1172 / JCI114095. PMC 303909. PMID 2723063.
- Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, Colomb M, Meo T (1986). "Molekulární klonování lidského inhibitoru C1: homologie sekvence s alfa 1-antitrypsinem a dalšími členy nadrodiny serpinů". Gen. 42 (3): 265–72. doi:10.1016/0378-1119(86)90230-1. PMID 3089875.
externí odkazy
- Člověk SERPING1 umístění genomu a SERPING1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- „SERPING1“. Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: I04.024
- B02AB03 (SZO)
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P05155 (Inhibitor plazmatické proteázy C1) na PDBe-KB.