Faktor doplňku I - Complement factor I

CFI
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCFI, AHUS3, ARMD13, C3BINA, C3b-INA, FI, IF, KAF, faktor komplementu I
Externí IDOMIM: 217030 MGI: 105937 HomoloGene: 171 Genové karty: CFI
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for CFI
Genomic location for CFI
Kapela4q25Start109,740,694 bp[1]
Konec109,802,179 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3426

12630

Ensembl

ENSG00000205403

ENSMUSG00000058952

UniProt

P05156
Q8WW88

Q61129

RefSeq (mRNA)

NM_000204
NM_001318057
NM_001331035

NM_007686
NM_001329552

RefSeq (protein)

NP_001316481
NP_031712

Místo (UCSC)Chr 4: 109,74 - 109,8 MbChr 3: 129,84 - 129,88 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Faktor doplňku I, také známý jako Inaktivátor C3b / C4b, je protein že u lidí je kódován CFI gen. Faktor komplementu I (faktor I) je protein z doplňkový systém, poprvé izolován v roce 1966 v morče sérum,[5] který reguluje aktivaci komplementu štěpením buněčných nebo kapalných fází C3b a C4b.[6] Je rozpustný glykoprotein který cirkuluje v lidské krvi v průměrné koncentraci 35 μg / ml.[7]

Syntéza

The gen pro faktor I u lidí se nachází na chromozom 4.[8] Faktor I je syntetizován převážně v játrech, ale také v monocytech, fibroblastech, keratinocytech a endotelových buňkách.[9][10][11] Když je syntetizován, jedná se o 66kDa polypeptidový řetězec s N-vázanými glykany na 6 pozicích.[12] Potom je faktor I štěpen furin k získání zralého proteinu faktoru I, kterým je a disulfidově vázané dimer těžkého řetězce (zbytky 19 - 335, 51 kDalton) a lehkého řetězce (zbytky 340 - 583, 37 kDalton).[13] Aktivní je pouze zralý protein.

Struktura

Faktorem I je glykoprotein heterodimer sestávající z disulfidově vázaného těžkého řetězce a lehkého řetězce.[14]

Těžký řetězec faktoru I má čtyři domén: doména FI membránového útočného komplexu (FIMAC), doména CD5 a domény lipoproteinových receptorů s nízkou hustotou 1 a 2 (LDLr1 a LDLr2).[15] těžký řetězec hraje inhibiční roli při udržování neaktivního enzymu, dokud se nesetká s komplexem tvořeným Podklad (buď C3b nebo C4b) a kofaktorový protein (Faktor H, Protein vázající C4b, receptor komplementu 1 a protein membránového kofaktoru).[16] Po navázání enzymu na komplex substrát: kofaktor je narušeno rozhraní těžkého: lehkého řetězce a enzym je aktivován allostery.[16] Domény receptoru LDL obsahují každé po jednom místě vázajícím vápník.

Lehký řetězec faktoru I obsahuje pouze serinová proteáza doména. Tato doména obsahuje katalytická triáda His-362, Asp-411 a Ser-507, který je zodpovědný za specifické štěpení C3b a C4b.[15] Konvenční inhibitory proteázy neinaktivují úplně faktor I.[17] ale mohou tak učinit, pokud je enzym preinkubován se svým substrátem: to podporuje navrhované přeskupení molekuly po navázání na substrát.

Těžké i lehké řetězy nesou Asn - propojené glykany, na třech odlišných glykosylace každý web.

Krystalická struktura krystalová struktura lidského faktoru I byla uložena jako PDB: 2XRC.

Klinický význam

Dysregulovaná aktivita faktoru I má klinické důsledky. Ztráta funkčních mutací v genu komplementového faktoru I vede k nízkým hladinám faktoru I, což vede ke zvýšené aktivitě komplementu. Nedostatek faktoru I zase vede k nízké úrovni složka doplňku 3 (C3), faktor B, faktor H a správný. V krvi kvůli neregulované aktivaci C3 konvertáza a na nízké úrovně IgG, kvůli ztrátě produkce iC3b a C3dg. Kromě následujících onemocnění je nízký faktor I spojován s opakovanými bakteriálními infekcemi u dětí.

Věkem podmíněné makulární degenerace

Výzkum naznačuje, že mutace v genu CFI přispívají k rozvoji Věkem podmíněné makulární degenerace.[18] Předpokládá se, že tento příspěvek je způsoben dysregulací alternativní cesty vedoucí ke zvýšenému zánětu v oku.[19]

Atypický hemolyticko-uremický syndrom

Atypický hemolyticko-uremický syndrom je způsobena nadaktivací komplementu.[20] Heterozygotní mutace v doméně serinproteázy genu CFI tvoří 5–10% případů.[20]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000205403 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000058952 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Nelson RA, Jensen J, Gigli I, Tamura N (březen 1966). "Metody pro separaci, čištění a měření devíti složek hemolytického komplementu v séru morčat". Imunochemie. 3 (2): 111–35. doi:10.1016/0019-2791(66)90292-8. PMID  5960883.
  6. ^ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (duben 1968). „Demonstrace„ faktoru aktivujícího konglutinogen “v lidském séru a jeho vliv na třetí složku komplementu.“ Journal of Immunology. 100 (4): 691–8. PMID  5645214.
  7. ^ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (srpen 2011). "Doplňte faktor I ve zdraví a nemoci". Molekulární imunologie (Vložený rukopis). 48 (14): 1611–20. doi:10.1016 / j.molimm.2011.04.004. PMID  21529951.
  8. ^ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (červenec 1987). „Faktor lidského komplementu I: analýza primární struktury odvozené od cDNA a přiřazení jeho genu k chromozomu 4“. The Journal of Biological Chemistry. 262 (21): 10065–71. PMID  2956252.
  9. ^ Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I, Theodoridis EL, Davies KA, Webster AD, Walport MJ (únor 1996). „Molekulární základ nedostatku dědičného faktoru komplementu I“. The Journal of Clinical Investigation. 97 (4): 925–33. doi:10.1172 / JCI118515. PMC  507137. PMID  8613545.
  10. ^ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (leden 1992). „In vitro biosyntéza faktoru komplementu I lidskými endotelovými buňkami“. European Journal of Immunology. 22 (1): 213–7. doi:10.1002 / eji.1830220131. PMID  1530917.
  11. ^ Whaley K (březen 1980). „Biosyntéza složek komplementu a regulačních proteinů alternativní dráhy komplementu monocyty lidské periferní krve“. The Journal of Experimental Medicine. 151 (3): 501–16. doi:10.1084 / jem.151.3.501. PMC  2185797. PMID  6444659.
  12. ^ Tsiftsoglou SA, Arnold JN, Roversi P, Crispin MD, Radcliffe C, Lea SM, Dwek RA, Rudd PM, Sim RB (listopad 2006). „Glykosylace lidského faktoru komplementu I: strukturní a funkční charakterizace N-vázaných oligosacharidů“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1764 (11): 1757–66. CiteSeerX  10.1.1.712.1764. doi:10.1016 / j.bbapap.2006.09.007. PMID  17055788.
  13. ^ "FURIN furin, párový enzym štěpící bazické aminokyseliny [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-03-30.
  14. ^ „Faktor doplňku CFI I [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-03-27.
  15. ^ A b Sanchez-Gallego JI, Groeneveld TW, Krentz S, Nilsson SC, Villoutreix BO, Blom AM (duben 2012). „Analýza vazebných míst na faktoru komplementu I pomocí umělé N-vázané glykosylace“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (17): 13572–83. doi:10.1074 / jbc.M111.326298. PMC  3340171. PMID  22393059.
  16. ^ A b Roversi P, Johnson S, Caesar JJ, McLean F, Leath KJ, Tsiftsoglou SA, Morgan BP, Harris CL, Sim RB, Lea SM (srpen 2011). „Strukturální základ pro kontrolu komplementového faktoru I a jeho polymorfismy sekvence spojené s onemocněním“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (31): 12839–44. doi:10.1073 / pnas.1102167108. PMC  3150940. PMID  21768352.
  17. ^ Ekdahl KN, Nilsson UR, Nilsson B (červen 1990). „Inhibice faktoru I diisopropylfluorfosfátem. Důkazy konformačních změn faktoru I vyvolaných C3b a další studie o specificitě faktoru I“. Journal of Immunology. 144 (11): 4269–74. PMID  2140392.
  18. ^ Wang Q, Zhao HS, Li L (2016-02-18). „Souvislost mezi polymorfismem genu komplementu I a rizikem makulární degenerace související s věkem: metaanalýza literatury“. International Journal of Ophthalmology. 9 (2): 298–305. doi:10.18240 / ijo.2016.02.23. PMC  4761747. PMID  26949655.
  19. ^ Tan PL, Garrett ME, Willer JR, Campochiaro PA, Campochiaro B, Zack DJ, Ashley-Koch AE, Katsanis N (březen 2017). „Systematické funkční testování vzácných variant: příspěvky CFI k věkem podmíněné makulární degeneraci“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 58 (3): 1570–1576. doi:10.1167 / iovs.16-20867. PMC  6022411. PMID  28282489.
  20. ^ A b Kavanagh D, Goodship TH, Richards A (listopad 2013). „Atypický hemolyticko-uremický syndrom“. Semináře z nefrologie. 33 (6): 508–30. doi:10.1016 / j.semnephrol.2013.08.003. PMC  3863953. PMID  24161037.

Další čtení

externí odkazy