Faktor D - Factor D

faktor komplementu D (adipsin)
Faktor D.jpg
Faktor D u Homo sapiens[1][2]
Identifikátory
SymbolCFD
Alt. symbolyDF, PFD
Gen NCBI1675
HGNC2771
OMIM134350
RefSeqNM_001928
UniProtP00746
Další údaje
MístoChr. 19 p13.3

Faktor D (ES 3.4.21.46, C3 proaktivátor konvertáza, esteráza správného faktoru D., faktor D (doplněk), faktor komplementu D, CFD, adipsin) a protein který je u lidí kódován CFD gen.[3] Faktor D je zapojen do alternativní cesta doplňku z doplňkový systém kde se štěpí faktor B.

Funkce

The protein kódovaný tímto genem je členem trypsin rodina peptidázy. Kódovaný protein je součástí alternativní cesta doplňku nejlépe známý pro jeho roli v humorální potlačení infekčních agens. Tento protein je také serinová proteáza, kterou vylučuje adipocyty do krevního řečiště. Nakonec má kódovaný protein vysokou hladinu exprese v tuku, což naznačuje roli tukové tkáně v biologii imunitního systému.[3]

Alternativní cesta. (4. Je faktor D štěpící B na Bb a Ba)

Faktor D je serinová proteáza, která stimuluje transport glukózy pro akumulaci triglyceridů v tukových buňkách a inhibuje lipolýza.[4]

Klinický význam

Úroveň faktoru D je snížena[5] u obézních může být toto snížení způsobeno vysokou aktivitou nebo rezistencí, ale přesná příčina není zcela známa.

Struktura

Všichni členové chymotrypsin rodina serinové proteázy mají velmi podobné struktury. Ve všech případech, včetně faktoru D, existují dvě antiparalelní β-hlaveň domény s každým válcem obsahujícím šest p-řetězců se stejnou typologií ve všech enzymech. Hlavní rozdíl ve struktuře páteře mezi faktorem D a ostatními serinovými proteázami rodiny chymotrpsinů je na povrchu smyčky připojení sekundárních konstrukčních prvků. Faktor D zobrazuje různé konformace hlavních katalytických zbytků a zbytků vázajících substrát, které se typicky vyskytují v rodině chrotrypsinů. Tyto vlastnosti naznačují, že katalytická aktivita faktoru D je zakázána, pokud nejsou konformační změny vyvolány změnou uspořádání.[6]

Mechanismus akce

Faktor D je serinová proteáza přítomná v krvi a tkáni v aktivní sekvenci, ale samoinhibovaná konformace. Jediným známým přirozeným substrátem faktoru D je faktor B a štěpení Arg234-Lys235 nůžková vazba ve faktoru B má za následek dva fragmenty faktoru B, Ba a Bb. Než může dojít ke štěpení scissilní vazby ve faktoru B, musí se faktor B nejprve vázat s C3b před vytvořením komplexu C3bB.[7] Navrhuje se, aby tato konformační změna faktoru B v komplexu C3bB umožňovala faktoru B zapadnout do vazebného místa faktoru D.

Katalytická triáda faktoru D se skládá z Asp102, Jeho57 a Ser195. Další klíčové komponenty faktoru D jsou Asp189-Arg218 solný můstek, který stabilizuje samoinhibiční smyčku (aminokyselinové zbytky 212 až 218) a His57 postranní řetězec v nekanonické konformaci.[8][9] Ve své inhibované formě samoinhibiční smyčka brání přístupu faktoru B k faktoru D. Když se k samoinhibované konformaci faktoru D dostane komplex C3bB, přemění C3bB solný můstek ve faktoru D a vede k novému solnému můstku mezi Arg234 faktoru B a Asp189 faktoru D.[10][11] Posunutí solného můstku faktoru D má za následek přeskupení samoinhibiční smyčky a rotaci aktivního postranního řetězce histidinu, čímž se vytvoří kanonická forma faktoru D. Následně dojde k odštěpení scissilní vazby ve faktoru B a uvolnění fragmentu Ba a formování C3bBb, alternativní cesty C3-konvertáza.[12]

The nekanonická konformace faktoru D je inhibován samoinhibiční smyčkou (modrá). Solný můstek Asp-Arg (fialové a oranžové postranní řetězce) stabilizuje samoinhibiční smyčku. Katalytická triáda je zobrazena zeleně.[13]
The kanonická konformace faktoru D není samoinhibovaný. Asp-Arg solný můstek (fialové a oranžové postranní řetězce, v uvedeném pořadí) byl přemístěn, což vedlo k posunu v samoinhibiční smyčce (modrá). Katalytická triáda je zobrazena zeleně.[14]

Nařízení

Faktor D je syntetizován v játrech a adipocytech, přičemž posledním zdrojem jsou tyto. Proforma faktoru D, která je vylučována, je štěpena MASP-3 za vzniku aktivní sekvence, která cirkuluje v těle.[15] Faktor D si zachovává extrémně vysokou substrátovou specificitu a ve výsledku nemá žádné známé přírodní inhibitory v těle.[16] Většina faktoru D však zůstává v samoinhibované formě, která omezuje přístup substrátu k katalytickému místu. Faktor D má molekulovou hmotnost 23,5 kD a je přítomen v koncentraci 1,8 mg / l krve u zdravých lidí. Rychlost syntézy faktoru je přibližně 1,33 mg / kg / den a většina faktoru D je vylučována ledvinami po katabolismu v proximální tubuly po opětovné absorpci. Čistým účinkem je vysoká frakční rychlost metabolismu 60% za hodinu.[17] U pacientů s normální funkcí ledvin nebyl v moči detekovatelný žádný faktor D. Avšak u pacientů s onemocněním ledvin byl faktor D zjištěn ve zvýšených hladinách. Alternativní cesta je schopná fungovat i při nízkých úrovních faktoru D a nedostatky v úrovních faktoru D jsou vzácné.[18][19]

Role v nemocech

Bodová mutace vedoucí k nahrazení serinového kodonu (Ser42 v nezpracované methioninové formě Faktoru D) se stop kodonem (TAG) v genu Faktoru D na chromozomu 19 byla dokumentována jako příčina nedostatku Faktoru D.[20] Nedostatek faktoru D může konkrétně způsobit zvýšenou náchylnost k bakteriálním infekcím Neisseria infekce. Způsob dědičnosti deficitu faktoru D je autozomálně recesivní a jedinci s mutací pouze na jedné alele nemusí mít stejnou náchylnost k opakovaným infekcím. U pacienta s opakovanými infekcemi bylo úplné zlepšení stavu dosaženo zavedením purifikovaného faktoru D.[21]

Mezi nemoci s nadměrnou aktivací komplementu patří paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) a inhibitory faktoru D mohou být užitečné při léčbě PNH. Inhibitory faktoru D s malou molekulou jsou vyvíjeny pro léčbu PNH a jeden inhibitor s malou molekulou, ACH-4471, ukázal slib v klinické studii fáze 2 pro inhibici faktoru D v kombinaci s eculizumab. Pacienti léčení inhibitory faktoru D musí být imunizováni proti infekcím, aby se zabránilo opakovanému výskytu infekcí, jako u pacientů s nedostatkem faktoru D.[22][23]

Reference

  1. ^ PDB: 1HFD​
  2. ^ Narayana SV, Carson M, el-Kabbani O, Kilpatrick JM, Moore D, Chen X, Bugg CE, Volanakis JE, DeLucas LJ (1994). "Struktura lidského faktoru D. Protein komplementového systému v rozlišení 2,0 A". Journal of Molecular Biology. 235 (2): 695–708. doi:10.1006 / jmbi.1994.1021. PMID  8289289.
  3. ^ A b EntrezGene 1675
  4. ^ Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E (2006). "Endokrinní funkce tukové tkáně: aktualizace". Klinická endokrinologie. 64 (4): 355–65. doi:10.1111 / j.1365-2265.2006.02474.x. PMID  16584505. S2CID  12455240.
  5. ^ Flier JS, Cook KS, Usher P, Spiegelman BM (1987). "Vážně narušená exprese adipsinu v genetické a získané obezitě". Věda. 237 (4813): 405–8. Bibcode:1987Sci ... 237..405F. doi:10.1126 / science.3299706. PMID  3299706.
  6. ^ Volanakis JE, Narayana SV (1996). „Komplementový faktor D, nová serinová proteáza“. Věda o bílkovinách. 5 (4): 553–64. doi:10.1002 / pro.5560050401. PMC  2143395. PMID  8845746.
  7. ^ Lesavre, PH; Müller-Eberhard, HJ (1. prosince 1978). „Mechanismus působení faktoru D alternativní dráhy komplementu“. The Journal of Experimental Medicine. 148 (6): 1498–509. doi:10.1084 / jem.148.6.1498. PMC  2185104. PMID  82604.
  8. ^ Jing, H; Babu, YS; Moore, D; Kilpatrick, JM; Liu, XY; Volanakis, JE; Narayana, SV (9. října 1998). „Struktury nativního a komplexovaného faktoru komplementu D: důsledky atypické konformace His57 a autoinhibiční smyčky v regulaci specifické aktivity serinové proteázy“. Journal of Molecular Biology. 282 (5): 1061–81. doi:10.1006 / jmbi.1998.2089. PMID  9753554.
  9. ^ Jing, H; Macon, KJ; Moore, D; DeLucas, LJ; Volanakis, JE; Narayana, SV (15. února 1999). „Strukturní základ aktivace profaktoru D: od vysoce flexibilního zymogenu po novou samoinhibovanou serinproteázu, faktor komplementu D.“ Časopis EMBO. 18 (4): 804–14. doi:10.1093 / emboj / 18.4.804. PMC  1171173. PMID  10022823.
  10. ^ Karki, RG; Powers, J; Mainolfi, N; Anderson, K; Belanger, DB; Liu, D; Ji, N; Jendza, K; Gelin, CF; Mac Sweeney, A; Solovay, C; Delgado, O; Crowley, M; Liao, SM; Argikar, UA; Flohr, S; La Bonte, LR; Lorthiois, EL; Vulpetti, A; Brown, A; Long, D; Prentiss, M; Gradoux, N; de Erkenez, A; Kmín, F; Adams, C; Jaffee, B; Mogi, M (9. května 2019). „Design, syntéza a preklinická charakterizace inhibitorů selektivního faktoru D zaměřených na alternativní cestu komplementu“. Journal of Medicinal Chemistry. 62 (9): 4656–4668. doi:10.1021 / acs.jmedchem.9b00271. PMID  30995036.
  11. ^ Forneris, F; Ricklin, D; Wu, J; Tzekou, A; Wallace, RS; Lambris, JD; Gros, P (24. prosince 2010). „Struktury C3b v komplexu s faktory B a D poskytují pohled na tvorbu komplementu konvertázy“. Věda. 330 (6012): 1816–20. Bibcode:2010Sci ... 330.1816F. doi:10.1126 / science.1195821. PMC  3087196. PMID  21205667.
  12. ^ Vulpetti, A; Randl, S; Rüdisser, S; Ostermann, N; Erbel, P; Mac Sweeney, A; Zoller, T; Salem, B; Gerhartz, B; Kmín, F; Hommel, U; Dalvit, C; Lorthiois, E; Maibaum, J (9. března 2017). „Strukturovaný návrh knihovny a screening fragmentů pro identifikaci reverzibilních inhibitorů proteázy faktoru D komplementu“. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (5): 1946–1958. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b01684. PMID  28157311.
  13. ^ Maibaum, J; Liao, SM; Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Rüdisser, S; Lorthiois, E; Erbel, P; Kinzel, B; Kolb, FA; Barbieri, S; Wagner, J; Durand, C; Fettis, K; Dussauge, S; Hughes, N; Delgado, O; Hommel, U; Gould, T; Mac Sweeney, A; Gerhartz, B; Kmín, F; Flohr, S; Schubart, A; Jaffee, B; Harrison, R; Risitano, AM; Eder, J; Anderson, K (prosinec 2016). "Inhibitory faktoru D s malou molekulou zaměřené na alternativní cestu komplementu". Přírodní chemická biologie. 12 (12): 1105–1110. doi:10.1038 / nchembio.2208. PMID  27775713.
  14. ^ Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Yoon, T; Mac Sweeney, A; Kmín, F; Lorthiois, E; Rüdisser, S; Erbel, P; Maibaum, J (10. května 2018). „Objev a design prvních ligandů na bázi benzylaminu, které se váží k odemčené konformaci komplementového faktoru D.“ Dopisy ACS pro léčivou chemii. 9 (5): 490–495. doi:10.1021 / acsmedchemlett.8b00104. PMC  5949727. PMID  29795765.
  15. ^ Hayashi, M; Machida, T; Ishida, Y; Ogata, Y; Omori, T; Takasumi, M; Endo, Y; Suzuki, T; Sekimata, M; Homma, Y; Ikawa, M; Ohira, H; Fujita, T; Sekine, H (15. září 2019). „Špička: Role MASP-3 ve fyziologické aktivaci faktoru D alternativní cesty komplementu“. Journal of Immunology. 203 (6): 1411–1416. doi:10,4049 / jimmunol. 1900605. PMID  31399515. S2CID  199518699.
  16. ^ Lorthiois, E; Anderson, K; Vulpetti, A; Rogel, O; Kmín, F; Ostermann, N; Steinbacher, S; Mac Sweeney, A; Delgado, O; Liao, SM; Randl, S; Rüdisser, S; Dussauge, S; Fettis, K; Kieffer, L; de Erkenez, A; Yang, L; Hartwieg, C; Argikar, UA; La Bonte, LR; Newton, R; Kansara, V; Flohr, S; Hommel, U; Jaffee, B; Maibaum, J (13. července 2017). „Objev vysoce účinných a selektivních inhibitorů reverzibilního faktoru D s malou molekulou prokazujících alternativní inhibici dráhy doplňování in vivo“. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (13): 5717–5735. doi:10.1021 / acs.jmedchem.7b00425. PMID  28621538.
  17. ^ Dobó, J; Kocsis, A; Gál, P (2018). „Be on Target: Strategies of Target Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Media Diseases“. Hranice v imunologii. 9: 1851. doi:10.3389 / fimmu.2018.01851. PMC  6092519. PMID  30135690.
  18. ^ Volanakis, JE; Barnum, SR; Giddens, M; Galla, JH (14. února 1985). "Renální filtrace a katabolismus proteinu komplementu D.". The New England Journal of Medicine. 312 (7): 395–9. doi:10.1056 / NEJM198502143120702. PMID  3844050.
  19. ^ Pascual, M; Steiger, G; Estreicher, J; Macon, K; Volanakis, JE; Schifferli, JA (říjen 1988). "Metabolismus faktoru komplementu D při selhání ledvin". Ledviny International. 34 (4): 529–36. doi:10.1038 / ki.1988.214. PMID  3199673.
  20. ^ Biesma, DH; Hannema, AJ; van Velzen-Blad, H; Mulder, L; van Zwieten, R; Kluijt, I; Roos, D (červenec 2001). „Rodina s nedostatkem faktoru D komplementu“. The Journal of Clinical Investigation. 108 (2): 233–40. doi:10.1172 / JCI12023. PMC  203023. PMID  11457876.
  21. ^ Hiemstra, PS; Langeler, E; Compier, B; Chovatelé, Y; Leijh, PC; van den Barselaar, MT; Overbosch, D; Daha, MR (prosinec 1989). „Úplné a částečné nedostatky faktoru komplementu D v nizozemské rodině“. The Journal of Clinical Investigation. 84 (6): 1957–61. doi:10,1172 / JCI114384. PMC  304077. PMID  2687330.
  22. ^ Yuan, X; Gavriilaki, E; Thanassi, JA; Yang, G; Baines, AC; Podos, SD; Huang, Y; Huang, M; Brodsky, RA (březen 2017). „Inhibitory faktoru D s malou molekulou selektivně blokují alternativní cestu komplementu u paroxysmální noční hemoglobinurie a atypického hemolyticko-uremického syndromu“. Haematologica. 102 (3): 466–475. doi:10.3324 / haematol.2016.153312. PMC  5394948. PMID  27810992.
  23. ^ Risitano, AM (leden 2014). „Antikomplementová léčba u paroxysmální noční hemoglobinurie: kde stojíme a kam směřujeme“. Translační medicína @ UniSa. 8: 43–52. PMC  4000462. PMID  24778997.

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.