Doplňte kontrolní protein - Complement control protein

Doplňte kontrolní protein jsou bílkoviny které interagují s komponentami doplňkový systém.

The doplňkový systém je přísně regulován sítí proteinů známých jako „regulátory aktivace komplementu (RCA)“, které pomáhají rozlišovat cílové buňky jako „vlastní“ nebo „jiné než vlastní“. Podskupina této rodiny proteinů, proteiny kontroly komplementu (CCP), jsou charakterizovány doménami konzervovaných opakování, které řídí interakci se složkami systému komplementu.[1] Tyto „sushi“ domény byly použity k identifikaci dalších domnělých členů rodiny CCP. Existuje mnoho dalších RCA proteinů, které do této rodiny nespadají.

Většina CCP brání aktivaci systému komplementu na povrchu hostitelských buněk a chrání hostitelské tkáně před poškozením způsobeným autoimunitou. Z tohoto důvodu hrají tyto proteiny důležitou roli při autoimunitních poruchách a rakovinách.[2]

Členové

Většina dobře studovaných proteinů v této rodině může být rozdělena do dvou tříd:

Regulátory komplementu vázané na membránu

  • Membránový kofaktorový protein, MCP (CD46 )
  • Zrychlující faktor rozpadu, DAF (CD55 )
  • Protektin (CD59 )
  • Doplňkový receptor C3b / C4b 1, CR1 (CD35 )
  • Regulátor komplementu nadrodiny imunoglobulinů, CRIg

Rozpustné regulátory komplementu

Byly identifikovány další proteiny s charakteristickými doménami CCP, včetně členů rodiny proteinů sushi obsahující (SUSD) a rodiny lidských CUB a sushi více domén (CSMD).[3]

Mechanismy ochrany

Každý buňka v lidském těle je chráněn jedním nebo více membránovými proteiny RCA, CR1, DAF nebo MCP. Faktor H a C4BP cirkulují v plazma a jsou přijímáni na vlastní povrchy prostřednictvím vazby na specifické pro hostitele polysacharidy tak jako glykosaminoglykany.[4]

Většina CCP funguje tak, že brání aktivitě konvertázy. Konvertázy, konkrétně C3 konvertázy C3b.Bb a C4b.2a jsou enzymy, které řídí aktivaci komplementu aktivací C3b, ústřední součást systému doplňků. Některé CCP, jako je CD46, získávají další RCA k proteolytické inaktivaci vyvíjejících se konvertáz. CD55 a další CCP podporují rychlou disociaci aktivních enzymů. Jiné CCP zabraňují aktivitě terminálních efektorů systému komplementu, například CD59 blokuje oligomerizaci komplementového peptidu C9, který blokuje tvorbu Komplex membránových útoků (MAC).[5]

Například C3b.Bb je důležitá konvertáza, která je součástí alternativní cesta, a tvoří se, když faktor B váže C3b a je následně štěpen. Aby se tomu zabránilo, faktor H soutěží s faktorem B o vazbu C3b; pokud se podaří vázat, pak se konvertáza nevytvoří. Faktor H může v přítomnosti mnohem lépe vázat C3b kyselina sialová, který je součástí většiny buněk v lidském těle; naopak, v nepřítomnosti kyseliny sialové může faktor B snadněji vázat C3b. To znamená, že pokud je C3b navázán na „vlastní“ buňku, přítomnost kyseliny sialové a navázání faktoru H zabrání aktivaci kaskády komplementu; pokud je C3b navázán na bakterii, faktor B se naváže a kaskáda se spustí jako obvykle. Tento mechanismus imunitní regulace využívající faktor H byl využíván několika bakteriálními patogeny.[6]

Struktura

RCA proteiny typicky obsahují CCP domény, také nazývané Sushi domény nebo Short Consensus Repeats (SCR). Takové beta-sendvičové domény obsahují asi 60 aminokyselina zbytky, každý se 4 konzervacemi cysteiny uspořádány ve dvou konzervovaných disulfidové vazby (oxidovaný způsobem „abab“) a konzervovaný tryptofan, ale jinak se mohou velmi lišit v pořadí. Nedávno bylo prokázáno, že řád, prostorový vztah a struktura těchto domén jsou pro určení funkce zásadní.[7]

První stanovenou strukturou CCP byla struktura řešení 16. modulu faktoru H (pdb: 1hcc).[8] Od té doby byly ostatní CCP domény vyřešeny buď NMR -spektroskopie (také relaxační studie, např. modul 2 a 3 z CD55 (pdb: 1nwv))[9] nebo Rentgenová difrakce (také s kokrystalizovaným partnerem, např. CR2 CCP moduly komplexované s C3d (pdb: 1ghq)).[10]

Klinický význam

Doplněk se podílí na mnoha onemocněních spojených se zánětem a autoimunitou.[11] Úsilí vyvinout terapeutika zaměřená na interakce mezi sítí RCA, CCP a složkami systému doplňků vedlo k vývoji úspěšných léků, včetně Eculizumab.

Existují dva primární mechanismy, kterými může dysfunkce komplementu přispět k poškození tkáně:[12]

  1. Snížená ochrana hostitelských tkání před aktivací komplementu v důsledku absence nebo nedostatečné funkce CCP
  2. Vyčerpání CRA v důsledku expozice hostitelských buněk, které aktivují komplement (buď přímým poškozením nebo dysfunkcí), nebo dlouhodobý útok potenciálním patogenem, například během sepse

Důležitost regulace doplňků pro dobré zdraví je zdůrazněna nedávnou prací, která podle všeho naznačuje, že jednotlivci nosí bodové mutace nebo jednonukleotidové polymorfismy ve svých genech pro faktor H mohou být náchylnější k chorobám včetně atypický hemolyticko-uremický syndrom,[13] nemoci hustého ložiska (nebo membranoproliferativní glomrulonefritida typu 2) a - zejména kvůli jeho prevalenci u starších osob - související s věkem makulární degenerace.[14] Transgenní prasata, která exprimují faktory regulace komplementu, mohou být jednoho dne užitečná xenotransplantace.

Roli hrají také kontrolní proteiny doplňku malignita. Proteiny komplementu chrání před maligními buňkami - jak přímým útokem komplementu, tak zahájením Cytotoxicita závislá na komplementu, který spolupracuje se specifickými monoklonální protilátka terapie. Ukázalo se však, že některé maligní buňky mají zvýšenou expresi kontrolních proteinů komplementu vázaných na membránu, zejména CD46, DAF a CD59.[15] Tento mechanismus umožňuje některým nádorům vyhnout se působení komplementu.

CCP byly značně využívány patogenními mikroby.[16] Neisseria gonorhoeae a Neisseria meningitidis, bakterie odpovědné za kapavku a meningitidu mají mnoho dobře studovaných strategií úniků zahrnujících CCP, včetně vazebných rozpustných regulátorů, jako je faktor H a C4bp. Mnoho virů, jako např Vaccinia začlenit do své obálky napodobeniny CCP za účelem vyhnutí se systému doplňků. Ještě další mikroby, jako je virus spalniček používat CCP jako receptory k získání vstupu do buněk během infekce. Každá z těchto strategií může poskytnout cíle pro vývoj vakcín, jako je tomu v případě N. meningitidis.

Určité formy schizofrenie jsou charakterizovány základním biologickým mechanismem nadměrného množství synaptické prořezávání zprostředkovaná dysregulovanou doplňkový systém v mozku.[17] Genetické varianty inhibitoru komplementu specifického pro mozek, CSMD1, jsou spojeny s rizikem rozvoje schizofrenie.[18] [19]

Zdroje

  1. ^ McLure CA, Dawkins RL, Williamson JF, Davies RA, Berry J, Natalie LJ a kol. (Srpen 2004). „Aminokyselinové vzorce v krátkých shodných opakováních definují konzervované duplikáty sdílené geny komplexu RCA“. Journal of Molecular Evolution. 59 (2): 143–57. Bibcode:2004JMolE..59..143M. doi:10.1007 / s00239-004-2609-8. PMID  15486690. S2CID  25038346.
  2. ^ Pangburn MK, Ferreira VP, Cortes C (prosinec 2008). „Diskriminace mezi hostitelem a patogeny systémem doplňků“. Vakcína. 26 Suppl 8: I15-21. doi:10.1016 / j.vakcina.2008.11.023. PMC  2673523. PMID  19388159.
  3. ^ Gialeli C, Gungor B, Blom AM (říjen 2018). "Nové potenciální inhibitory systému komplementu a jejich role v regulaci komplementu a dále". Molekulární imunologie. Zvláštní vydání: Mezinárodní seminář doplňků 2018. 102: 73–83. doi:10.1016 / j.molimm.2018.05.023. PMID  30217334.
  4. ^ Langford-Smith A, Day AJ, Bishop PN, Clark SJ (02.02.2015). „Doplnění kodexu o cukru: Úloha GAG a kyseliny sialové v nařízení o doplňcích“. Hranice v imunologii. 6: 25. doi:10.3389 / fimmu.2015.00025. PMC  4313701. PMID  25699044.
  5. ^ Zipfel PF, Skerka C (říjen 2009). "Regulátory komplementu a inhibiční proteiny". Recenze přírody. Imunologie. 9 (10): 729–40. doi:10.1038 / nri2620. PMID  19730437. S2CID  1723316.
  6. ^ Józsi M (2017-05-18). „Proteiny rodiny faktoru H doplňují únik mikroorganismů“. Hranice v imunologii. 8: 571. doi:10.3389 / fimmu.2017.00571. PMC  5435753. PMID  28572805.
  7. ^ Ojha H, Ghosh P, Singh Panwar H, Shende R, Gondane A, Mande SC, Sahu A (prosinec 2019). „Prostorově konzervované motivy v proteinových doménách kontrolujících komplement určují funkčnost v regulátorech proteinů rodiny aktivace komplementu“. Komunikační biologie. 2 (1): 290. doi:10.1038 / s42003-019-0529-9. PMC  6683126. PMID  31396570.
  8. ^ Norman DG, Barlow PN, Baron M, Day AJ, Sim RB, Campbell ID (červen 1991). "Trojrozměrná struktura proteinového modulu kontroly komplementu v roztoku". Journal of Molecular Biology. 219 (4): 717–25. doi:10.1016 / 0022-2836 (91) 90666-t. PMID  1829116.
  9. ^ Uhrinova S, Lin F, Ball G, Bromek K, Uhrin D, Medof ME, Barlow PN (duben 2003). "Struktura řešení funkčně aktivního fragmentu činitele urychlujícího rozpad". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (8): 4718–23. Bibcode:2003PNAS..100.4718U. doi:10.1073 / pnas.0730844100. PMC  153622. PMID  12672958.
  10. ^ Szakonyi G, Guthridge JM, Li D, Young K, Holers VM, Chen XS (červen 2001). "Struktura receptoru komplementu 2 v komplexu s jeho ligandem C3d". Věda. 292 (5522): 1725–8. Bibcode:2001Sci ... 292.1725S. doi:10.1126 / science.1059118. PMID  11387479. S2CID  45893794.
  11. ^ Wong EK, Kavanagh D (leden 2018). "Nemoci dysregulace komplementu - přehled". Semináře z imunopatologie. 40 (1): 49–64. doi:10.1007 / s00281-017-0663-8. PMC  5794843. PMID  29327071.
  12. ^ Pangburn MK, Ferreira VP, Cortes C (prosinec 2008). „Diskriminace mezi hostitelem a patogeny systémem doplňků“. Vakcína. 26 Suppl 8: I15-21. doi:10.1016 / j.vakcina.2008.11.023. PMC  2673523. PMID  19388159.
  13. ^ Buddles MR, Donne RL, Richards A, Goodship J, Goodship TH (květen 2000). "Mutace genu komplementového faktoru H spojená s autozomálně recesivním atypickým hemolyticko-uremickým syndromem". American Journal of Human Genetics. 66 (5): 1721–2. doi:10.1086/302877. PMC  1378030. PMID  10762557.
  14. ^ Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI a kol. (Květen 2005). „Společný haplotyp v komplementárním regulačním genovém faktoru H (HF1 / CFH) předurčuje jedince k makulární degeneraci související s věkem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (20): 7227–32. doi:10.1073 / pnas.0501536102. PMC  1088171. PMID  15870199.
  15. ^ Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (září 2010). „Doplněk: klíčový systém pro imunitní dohled a homeostázu“. Přírodní imunologie. 11 (9): 785–97. doi:10.1038 / ni.1923. PMC  2924908. PMID  20720586.
  16. ^ Zipfel PF, Hallström T, Riesbeck K (prosinec 2013). „Kontrola lidského komplementu a únik komplementu patogenními mikroby - vyvážení rovnováhy“. Molekulární imunologie. 14. evropské setkání o doplňcích v oblasti lidských nemocí, Jena, 17. – 21. Srpna 2013. 56 (3): 152–60. doi:10.1016 / j.molimm.2013.05.222. PMID  23810413.
  17. ^ Baum, Matthew L. (2018-09-16). „Gen spojený se schizofrenií, CSMD1, kóduje inhibitor doplňku specifického pro mozek“. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  18. ^ Liu Y, Fu X, Tang Z, Li C, Xu Y, Zhang F a kol. (Duben 2019). "Změněná exprese genu CSMD1 v periferní krvi pacientů se schizofrenií". Psychiatrie BMC. 19 (1): 113. doi:10.1186 / s12888-019-2089-4. PMC  6466712. PMID  30987620.
  19. ^ Håvik B, Le Hellard S, Rietschel M, Lybæk H, Djurovic S, Mattheisen M a kol. (Červenec 2011). „Geny CSMD1 a CSMD2 související s kontrolou komplementu se asociují se schizofrenií.“. Biologická psychiatrie. 70 (1): 35–42. doi:10.1016 / j.biopsych.2011.01.030. PMID  21439553. S2CID  26368229.

Další čtení

externí odkazy