Protein kináza C. - Protein kinase C

Pro další použití viz PKC (disambiguation).
Protein kináza C.
Identifikátory
EC číslo2.7.11.13
Číslo CAS141436-78-4
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Terminální doména proteinkinázy C
Identifikátory
SymbolPkinase_C
PfamPF00433
InterProIPR017892

Protein kináza C., běžně zkráceno na PKC (EC 2.7.11.13), je rodina protein kináza enzymy které se podílejí na ovládání funkce ostatních bílkoviny skrz fosforylace z hydroxyl skupiny serin a threonin aminokyselinové zbytky na těchto proteinech nebo člen této rodiny. Enzymy PKC jsou zase aktivovány signály, jako je zvýšení koncentrace diacylglycerol (DAG) nebo vápník ionty (Ca2+).[1] Proto enzymy PKC hrají v několika důležitých rolích signální transdukce kaskády.[2]

Rodina PKC se skládá z patnácti isozymy u lidí.[3] Jsou rozděleny do tří podskupin podle jejich požadavků druhého posla: konvenční (nebo klasický), nový a atypický.[4] Konvenční (c) PKC obsahují izoformy α, βJá, βIIa γ. Ty vyžadují Ca2+, DAG a fosfolipid jako fosfatidylserin pro aktivaci. Nové (n) PKC zahrnují izoformy δ, ε, η a θ a vyžadují DAG, ale nevyžadují Ca2+ pro aktivaci. Běžné a nové PKC jsou tedy aktivovány prostřednictvím stejných signální transdukce cesta jako fosfolipáza C.. Na druhou stranu atypické (a) PKC (včetně protein kináza Mζ a izoformy ι / λ) nevyžadují ani Ca2+ ani diacylglycerol pro aktivaci. Termín „protein kináza C“ se obvykle vztahuje na celou rodinu izoforem.

Isozymes

Struktura

Struktura všech PKC se skládá z regulační domény a katalytické domény svázané dohromady pantovou oblastí. Katalytická oblast je vysoce konzervovaná mezi různými izoformami a v menší míře také mezi katalytickou oblastí jiných serin / threonin kinázy. Rozdíly v požadavcích na druhého posla v izoformách jsou výsledkem regulační oblasti, které jsou podobné v rámci tříd, ale liší se mezi nimi. Většina krystalové struktury katalytické oblasti PKC nebyla stanovena, s výjimkou PKC theta a iota. Díky své podobnosti s jinými kinázami, jejichž krystalová struktura byla stanovena, lze strukturu silně předvídat.

Regulační

Regulační doména nebo amino-konec PKC obsahuje několik sdílených podoblastí. Doména C1 přítomná ve všech izoformách PKC má vazebné místo pro DAG i nehydrolyzovatelné nefyziologické analogy zvané estery forbolů. Tato doména je funkční a schopná vázat DAG v konvenčních i nových izoformách, avšak doména C1 v atypických PKC není schopna vázat se na DAG nebo forbolestery. Doména C2 funguje jako Ca2+ senzor a je přítomen v konvenčních i nových izoformách, ale funkční jako Ca2+ senzor pouze u konvenčních. Oblast pseudosubstrátu, která je přítomna ve všech třech třídách PKC, je malá sekvence aminokyselin, které napodobují substrát a vážou se na dutinu vázající substrát v katalytické doméně, postrádají kritické zbytky serinu, threonin fosfoacceptoru a udržují enzym neaktivní. Když Ca2+ a DAG jsou přítomny v dostatečných koncentracích, vážou se na doménu C2, respektive C1 a přijímají PKC na membránu. Tato interakce s membránou vede k uvolnění pseudosubstrátu z katalytického místa a aktivaci enzymu. Aby však tyto alosterické interakce mohly nastat, musí být PKC nejprve správně složen a ve správné konformaci, která je přípustná pro katalytické působení. To je podmíněno fosforylací katalytické oblasti, o níž bude pojednáno níže.

Katalytické

Katalytická oblast nebo kinázové jádro PKC umožňuje zpracování různých funkcí; PKB (také známý jako Akt ) a PKC kinázy obsahují přibližně 40% aminokyselina sekvenční podobnost. Tato podobnost se zvyšuje na ~ 70% napříč PKC a ještě vyšší při porovnání v rámci tříd. Například dvě atypické izoformy PKC, ζ a ι / λ, jsou 84% identické (Selbie et al., 1993). Z více než 30 proteinových kinázových struktur, jejichž krystalová struktura byla odhalena, mají všechny stejnou základní organizaci. Jedná se o bilobální strukturu s β vrstvou obsahující N-terminální lalok a α šroubovici tvořící C-terminální lalok. Oba ATP - a místa vázající substrát jsou umístěna v rozštěpu tvořeném těmito dvěma laloky. To je také místo, kde se váže pseudosubstrátová doména regulační oblasti.[kontext potřebný ]

Dalším rysem katalytické oblasti PKC, která je nezbytná pro životaschopnost kinázy, je její fosforylace. Konvenční a nové PKC mají tři fosforylační místa, nazývaná: aktivační smyčka, otáčet se motiv a hydrofobní motiv. Atypické PKC jsou fosforylované pouze na aktivační smyčce a motivu otáčení. Fosforylace hydrofobního motivu je zbytečné přítomností a kyselina glutamová místo serinu, který jako záporný náboj působí podobně jako fosforylovaný zbytek. Tyto fosforylační události jsou nezbytné pro aktivitu enzymu a 3-fosfoinositid-dependentní protein kinázy-1 (PDPK1 ) je upstream kináza odpovědná za zahájení procesu pomocí transfosforylace aktivační smyčky.[5]

The konsensuální sekvence enzymů proteinkinázy C je podobné jako u protein kináza A, protože obsahuje základní aminokyseliny blízké Ser / Thr, které mají být fosforylovány. Jejich substráty jsou např. MARCKS proteiny, MAP kináza, inhibitor transkripčního faktoru IκB, Vitamín D3 receptor VDR, Raf kináza, calpain a receptor epidermálního růstového faktoru.

Aktivace

Po aktivaci jsou enzymy proteinkinázy C translokovány na plazmatickou membránu pomocí RACK proteiny (membránově vázaný receptor pro proteiny aktivované proteinkinázy C). Enzymy proteinkinázy C jsou známé svou dlouhodobou aktivací: Zůstávají aktivovány po původním aktivačním signálu nebo Ca2+-vlna je pryč. Předpokládá se, že toho je dosaženo produkcí diacylglycerolu z fosfatidylinositolu pomocí a fosfolipáza; mastné kyseliny mohou také hrát roli v dlouhodobé aktivaci.

Funkce

PKC byla připsána řada funkcí. Opakující se témata spočívají v tom, že PKC se účastní desenzitizace receptoru, modulace událostí membránové struktury, regulace transkripce, zprostředkování imunitních odpovědí, regulace růstu buněk a učení a paměti. Těchto funkcí je dosaženo fosforylací jiných proteinů zprostředkovanou PKC. Substrátové proteiny přítomné pro fosforylaci se však liší, protože proteinová exprese je u různých druhů buněk odlišná. Účinky PKC jsou tedy specifické pro daný buněčný typ:

Typ buňkySystém orgánůAktivátory
ligandy --> Gq -GPCR		Účinky
hladký sval buňka (gastrointestinální trakt svěrače )zažívací ústrojíkontrakce
hladký sval buňky v:Rozličnýkontrakce
hladký sval buňky v:senzorický systémacetylcholin --> M3 receptorkontrakce
hladký sval buňka (vaskulární)oběhový systém
hladký sval buňka (semenný trakt )[9]:163[10]rozmnožovací systémejakulace
hladký sval buňka (GI trakt )zažívací ústrojí
hladký sval buňka (průdušky )dýchací systémbronchokonstrikce[9]:187
buňka proximálního spletitého tubululedviny
neurony v autonomní ganglianervový systémacetylcholin --> M1 receptorEPSP
neurony v CNSnervový systém
  • neuronální excitace (5-HT)[9][15]:187
  • paměť (glutamát)[16]
krevní destičkyoběhový systém5-HT --> 5-HT2A receptor[9]:187agregace[9]:187
ependymální buňky (choroidalis plexus )komorový systém5-HT --> 5-HT2C receptor[9]:187↑mozkomíšní mok vylučování[9]:187
srdeční svaloběhový systémpozitivní inotropní účinek[7]
serózní buňky (slinná žláza )zažívací ústrojí
serózní buňky (slzná žláza )zažívací ústrojí
  • ↑ sekrece[9]:127
adipocytzažívací ústrojí /endokrinní systém
hepatocytůzažívací ústrojí
potní žláza buňkyintegrální systém
parietální buňkyzažívací ústrojíacetylcholin --> M3 receptory[17]↑ žaludeční kyselina vylučování

Patologie

Proteinkináza C, aktivovaná promotorem nádoru forbolester, může fosforylovat silné aktivátory transkripce, a tak vést ke zvýšené expresi onkogenů, podporující progresi rakoviny,[18] nebo zasahovat do jiných jevů. Dlouhodobé vystavení fobolesteru však podporuje down-regulaci proteinkinázy C. Mutace ztráty funkce [19] a nízké hladiny proteinu PKC[20] jsou převládající u rakoviny, což podporuje obecnou úlohu supresoru nádorů u proteinkinázy C.

Enzymy proteinkinázy C jsou důležitými mediátory vaskulární permeability a podílejí se na různých vaskulárních onemocněních, včetně poruch spojených s hyperglykemií u diabetes mellitus, stejně jako poškození endotelu a poškození tkání související s cigaretovým kouřem. Nízkoúrovňová aktivace PKC je dostatečná pro zvrácení buněčné chirality prostřednictvím signalizace fosfatidylinositol 3-kinázy / AKT a mění organizaci junkčního proteinu mezi buňkami s opačnou chiralitou, což vede k neočekávané podstatné změně endoteliální propustnosti, která často vede k zánětu a nemoci.[21]

Inhibitory

Inhibitory proteinkinázy C, jako např ruboxistaurin, může být potenciálně prospěšný pro periferní zařízení diabetická nefropatie.[22]

Chelerythrin je přirozený selektivní Inhibitor PKC. Jiné přirozeně se vyskytující PKCI jsou miyabenol C., myricitrin, gossypol.

Další PKCI: Verbaskosid, BIM-1.

Bryostatin 1 může působit jako inhibitor PKC; Bylo vyšetřováno na rakovinu.

Tamoxifen je inhibitor PKC.[23]

Aktivátory

Aktivátor proteinkinázy C. ingenol mebutát, odvozený z rostliny Euphorbia peplus, je schválen FDA pro léčbu aktinická keratóza.[24][25]

Bryostatin 1 může působit jako aktivátor PKCe a od roku 2016 je vyšetřován Alzheimerova choroba.[26]

Viz také

Reference

  1. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). „Steatóza inhibuje vstup Ca²⁺ provozovaný v jaterních buňkách a snižuje ER Ca²⁺ prostřednictvím mechanismu závislého na proteinkináze C“. The Biochemical Journal. 466 (2): 379–90. doi:10.1042 / BJ20140881. PMID  25422863.
  2. ^ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). „Analog glukagonu podobný peptidu-1 exendin-4 reverzuje narušenou intracelulární signalizaci Ca2 + ve steatotických hepatocytech“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1863 (9): 2135–46. doi:10.1016 / j.bbamcr.2016.05.006. PMID  27178543.
  3. ^ Mellor H, Parker PJ (červen 1998). „Rozšířená rodina proteinové kinázy C“. The Biochemical Journal. 332. 332 (Pt 2): 281–92. doi:10.1042 / bj3320281. PMC  1219479. PMID  9601053.
  4. ^ Nishizuka Y (duben 1995). "Proteinkináza C a lipidová signalizace pro trvalé buněčné odpovědi". FASEB Journal. 9 (7): 484–96. doi:10.1096 / fasebj.9.7.7737456. PMID  7737456.
  5. ^ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (červenec 2000). „Pro fosforylaci proteinkinázy Czeta (PKCzeta) a kinázy 2 související s PKC pomocí PDK1 je vyžadováno dokovací místo 3-fosfoinositid-dependentní protein kinázy-1 (PDK1).“ The Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20806–13. doi:10,1074 / jbc.M000421200. PMID  10764742. S2CID  27535562.
  6. ^ A b Biancani P, Harnett KM (2006). "Transdukce signálu v kruhovém svalu dolního jícnového svěrače, ČÁST 1: Orální dutina, hltan a jícen". GI Motility online. doi:10.1038 / gimo24 (neaktivní 2020-09-01).CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  7. ^ A b C d E F Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). „Tabulka 20: 2“. Neurovědy (Třetí vydání.). Sunderland, Massachusetts: Sinauer. ISBN  978-0-87893-725-7.
  8. ^ Chou EC, Capello SA, Levin RM, Longhurst PA (prosinec 2003). „Excitační alfa1-adrenergní receptory převažují nad inhibičními beta-receptory v dorzálním detruzoru králíka“. The Journal of Urology. 170 (6 Pt 1): 2503–7. doi:10.1097 / 01.ju.0000094184.97133.69. PMID  14634460.
  9. ^ A b C d E F G h i j k Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). „Ch. 10“. Farmakologie (5. vydání). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN  978-0-443-07145-4.
  10. ^ Koslov DS, Andersson K (01.01.2013). „Fyziologické a farmakologické aspekty chámovodu - aktualizace“. Hranice ve farmakologii. 4: 101. doi:10.3389 / fphar.2013.00101. PMC  3749770. PMID  23986701.
  11. ^ Sanders KM (červenec 1998). "Receptory spojené s G proteinem ve fyziologii zažívacího traktu. IV. Nervová regulace hladkého svalstva gastrointestinálního traktu". Americký žurnál fyziologie. 275 (1 Pt 1): G1-7. doi:10.1152 / ajpgi.1998.275.1.G1. PMID  9655677.
  12. ^ Parker K, Brunton L, Goodman LS, Lazo JS, Gilman A (2006). Goodman & Gilman je farmakologický základ terapeutik (11. vydání). New York: McGraw-Hill. str. 185. ISBN  978-0-07-142280-2.
  13. ^ "Entrez Gene: CHRM1 cholinergní receptor, muskarinový 1".
  14. ^ A b Walter F. Boron (2005). Lékařská fyziologie: buněčný a molekulární přístup. Elsevier / Saunders. ISBN  978-1-4160-2328-9. Stránka 787
  15. ^ Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, Bécamel C (2016). „Presynaptické receptory serotoninu 2A modulují thalamokortikální plasticitu a asociativní učení“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (10): E1382–91. Bibcode:2016PNAS..113E1382B. doi:10.1073 / pnas.1525586113. PMC  4791007. PMID  26903620.
  16. ^ Jalil SJ, Sacktor TC, Shouval HZ (2015). „Atypické PKC v údržbě paměti: role zpětné vazby a redundance“. Učení a paměť. 22 (7): 344–53. doi:10,1101 / lm.038844.115. PMC  4478332. PMID  26077687.
  17. ^ Boron, Walter F. Lékařská fyziologie.
  18. ^ Yamasaki T, Takahashi A, Pan J, Yamaguchi N, Yokoyama KK (březen 2009). "Fosforylace aktivačního transkripčního faktoru-2 na serinu 121 pomocí kontrolních proteinových kináz C aktivace transkripce zprostředkovaná c-Jun". The Journal of Biological Chemistry. 284 (13): 8567–81. doi:10,1074 / jbc.M808719200. PMC  2659215. PMID  19176525.
  19. ^ Antal CE, Hudson AM, Kang E, Zanca C, Wirth C, Stephenson NL, Trotter EW, Gallegos LL, Miller CJ, Furnari FB, Hunter T, Brognard J, Newton AC (leden 2015). „Mutace proteinkinázy C spojené s rakovinou odhalují roli kinázy jako supresoru nádoru“. Buňka. 160 (3): 489–502. doi:10.1016 / j.cell.2015.01.001. PMC  4313737. PMID  25619690.
  20. ^ Baffi TR, Van AN, Zhao W, Mills GB, Newton AC (březen 2019). „Kontrola kvality proteinkinázy C fosfatázou PHLPP1 odhaluje mechanismus ztráty funkce u rakoviny“. Molekulární buňka. 74 (2): 378–392.e5. doi:10.1016 / j.molcel.2019.02.018. PMC  6504549. PMID  30904392.
  21. ^ Fan J, Ray P, Lu Y, Kaur G, Schwarz J, Wan L (24. října 2018). „Buněčná chiralita reguluje mezibuněčné spoje a propustnost endotelu“. Vědecké zálohy. 4 (10): eaat2111. Bibcode:2018SciA .... 4.2111F. doi:10.1126 / sciadv.aat2111. PMC  6200360. PMID  30397640.
  22. ^ Anderson PW, McGill JB, Tuttle KR (září 2007). „Inhibice proteinkinázy C beta: příslib léčby diabetické nefropatie“. Současný názor na nefrologii a hypertenzi. 16 (5): 397–402. doi:10.1097 / MNH.0b013e3281ead025. PMID  17693752. S2CID  72887329.
  23. ^ Zarate, Carlos A .; Manji, Husseini K. (2009). „Inhibitory proteinkinázy C: důvody pro použití a potenciál při léčbě bipolární poruchy“. Léky na CNS. 23 (7): 569–582. doi:10.2165/00023210-200923070-00003. ISSN  1172-7047. PMC  2802274. PMID  19552485.
  24. ^ Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (únor 2009). „Gel PEP005 (ingenol mebutát), nové činidlo pro léčbu aktinické keratózy: výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie fáze IIa kontrolované vehikulem“. Australasian Journal of Dermatology. 50 (1): 16–22. doi:10.1111 / j.1440-0960.2008.00497.x. PMID  19178487. S2CID  19308099.
  25. ^ „FDA schvaluje gel Picato® (ingenol mebutát), první a jedinou topickou terapii aktinické keratózy (AK) se 2 nebo 3 po sobě následujícími dny dávkování jednou denně“. eMedicína. Yahoo! Finance. 25. ledna 2012. Archivovány od originál 10. února 2012. Citováno 2012-02-14.
  26. ^ Pozměněný protokol FDA předložený ke zkoušce pokročilé Alzheimerovy terapie fáze 2b. Srpna 2016

externí odkazy