BIM-1 - BIM-1

BIM-1
Bisindolylmaleimid I. sv
Jména
Název IUPAC
3- {1- [3- (dimethylamino) propyl] -1H-indol-3-yl} -4- (1H-indol-3-yl) -1H-pyrol-2,5-dion
Ostatní jména
RBT205 INHIBITOR, BI1
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
DrugBank
Informační karta ECHA100.122.321 Upravte to na Wikidata
Pletivobisindolylmaleimid
UNII
Vlastnosti
C25H24N4Ó2
Molární hmotnost412.493 g · mol−1
VzhledOranžová pevná látka
Hustota1,3 g / cm3
Bod tání 208 až 210 ° C (406 až 410 ° F; 481 až 483 K)
Rozpustnost v DMSORozpustný[vágní ]
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

BIM-1 a příbuzné sloučeniny BIM-2, BIM-3, a BIM-8 jsou bisindolylmaleimid -na základě protein kináza C. (PKC) inhibitory. Tyto inhibitory také inhibují PDK1 vysvětlující vyšší inhibiční potenciál LY33331 ve srovnání s jinými sloučeninami BIM, inhibitorem bisindolylmaleimidu vůči PDK1.[1]

Funkce

Protein kináza C.[2] inhibitor bis (indolyl) maleimidový inhibitor BIM1[1] je jasně vidět ve struktuře PKCiota[3] (zbytek 574 otáček[4] motiv), je třeba fosforylovat směrem k místně cílené mutagenezi sloučeniny specifické pro PKCbeta pro úplnou aktivaci[5] a kokrystaluje jako asymetrický pár, který je zprostředkován protein-kinázou-1 závislou na 3-fosfoinositidu (PDK1 )[6] jsou následné charakteristiky PKC a PKB /AKT.[7]

Rozsah

Vázaný inhibitor BIM1 blokuje bilobal[8] interakce, ATP-vazebné místo, obsahuje ATP-kompetitivní inhibitor, 2-methyl-1H-indol-3-yl-BIM-1,[8] krystalická struktura[8] a katalytická podjednotka se strukturou 20-aminokyselinového substrátu analogového inhibitoru bilobal MgATP transportní protein, jehož přesnější popis je ovlivněn vazbami laloku na lalok vázajícími se v buňkách exprimujících oba, tvoří dvojici komplexů inhibitorů kinázy[7] s feritin v rozpustné a netoxické formě (Poisson-Boltzmann[9]) a část peptidu inhibitoru[10] Bylo prokázáno, že lysinový zbytek je zapojen do vazby ATP.

Interakce

Komplex PKCiota-BIM1[4] interaguje se zinkovým prstem lambda / iota PKC charakterizace proteinu interagujícího s lambda (LIP)[5] (protein interagující s lambda; selektivní aktivátor lambda / iotaPKC). Fosforylace PKC indukuje konformaci vedoucí k importu PKC do jádra.[11] Celá oblast kódující 587 aminokyselin nové izoformy PKC, PKC iota.[11] Kde Thr-412[5][12] (aktivační smyčka kinázové domény) na PKCiota / lambda fosforyluje glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázu (GAPDH )[13] který třídí náklad do anterográdní cesta[14] fosforylační dráhy zapojené do tohoto jevu[2] napodobit glutamát a může přijmout dvě omezení diastereomerní (syn a anti) konformace[15] biosynteticky související indolokarbazol analogy[16] a v protoonkogenu serin / threonin -protein kináza Pim-1 -Peptid jako fosforylační cíl včetně sebe samého. Vázaný inhibitor BIM1 blokuje vazebné místo ATP a staví kinázovou doménu do mezilehlého otevřeného[7] konformace.[4] Hodnota těchto výpočtů spočívá v porozumění[9] byla navržena varianta, která vykazovala zlepšené vazebné vlastnosti[17] konfiguračně stabilní atropisomerní bisindolylmaleimidy[15] kde se dvě kinázové domény a dva různé inhibiční konformery váží v různých orientacích,[7] pantová oblast staurosporin[18]-Pim-1 podobá se[19] kokrystalizovalo[8] jako asymetrický pár biosynteticky „příbuzných“ indolokarbazol analogy.

Reference

  1. ^ A b Komander D, Kular GS, Schüttelkopf AW, Deak M, Prakash KR, Bain J, Elliott M, Garrido-Franco M, Kozikowski AP, Alessi DR, van Aalten DM (únor 2004). "Interakce LY333531 a dalších inhibitorů bisindolyl maleimidu s PDK1". Struktura. 12 (2): 215–26. doi:10.1016 / j.str.2004.01.005. PMID  14962382.
  2. ^ A b Cartee L, Smith R, Dai Y, Rahmani M, Rosato R, Almenara J, Dent P, Grant S (červen 2002). „Synergická indukce apoptózy v lidských myeloidních leukemických buňkách pomocí forbol 12-myristátu 13-acetátu a flavopiridolu probíhá aktivací jak vnitřních, tak vnějších buněčných cest zprostředkovaných faktorem nekrotizujícím nádory“. Mol. Pharmacol. 61 (6): 1313–21. doi:10,1124 / mol. 61.6.1313. PMID  12021392.
  3. ^ Baldwin RM, Parolin DA, Lorimer IA (červen 2008). „Regulace invaze buněk glioblastomu pomocí PKC iota a RhoB“. Onkogen. 27 (25): 3587–95. doi:10.1038 / sj.onc.1211027. PMID  18212741.
  4. ^ A b C Messerschmidt A, Macieira S, Velarde M, Bädeker M, Benda C, Jestel A, Brandstetter H, Neuefeind T, Blaesse M (září 2005). "Krystalová struktura katalytické domény lidské atypické proteinové kinázy C-iota odhaluje způsob interakce fosforylačního místa zase motiv". J Mol Biol. 352 (4): 918–31. doi:10.1016 / j.jmb.2005.07.060. PMID  16125198.
  5. ^ A b C Diaz-Meco MT, Municio MM, Sanchez P, Lozano J, Moscat J (leden 1996). „Protein interagující s lambdou, nový protein, který specificky interaguje s doménou zinkových prstů atypické proteinové kinázy C izotypu lambda / iota a stimuluje její kinázovou aktivitu in vitro a in vivo“. Mol Cell Biol. 16 (1): 105–14. doi:10.1128 / mcb.16.1.105. PMC  230983. PMID  8524286.
  6. ^ Peifer C, Alessi DR (prosinec 2008). "Inhibitory PDK1 s malou molekulou". ChemMedChem. 3 (12): 1810–38. doi:10,1002 / cmdc.200800195. PMID  18972468.
  7. ^ A b C d Gassel M, Breitenlechner CB, König N, Huber R, Engh RA, Bossemeyer D (květen 2004). „Inhibitor proteinkinázy C bisindolyl maleimid 2 se váže s obrácenou orientací na různé konformace proteinkinázy A“. J Biol Chem. 279 (22): 23679–90. doi:10,1074 / jbc.M314082200. PMID  14996846.
  8. ^ A b C d Grodsky Grodsky N, Li Y, Bouzida D, Love R, Jensen J, Nodes B, Nonomiya J, Grant S (listopad 2006). "Struktura katalytické domény lidské proteinkinázy C beta II v komplexu s inhibitorem bisindolylmaleimidu". Biochemie. 45 (47): 13970–81. doi:10.1021 / bi061128h. PMID  17115692.
  9. ^ A b Stránka CS, Bates PA (prosinec 2006). „Mohou výpočty MM-PBSA předpovídat specificitu inhibitorů proteinových kináz?“. J. Comput. Chem. 27 (16): 1990–2007. doi:10.1002 / jcc.20534. PMID  17036304.
  10. ^ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (červenec 1991). "Krystalová struktura katalytické podjednotky cyklické adenosinmonofosfát-dependentní protein kinázy". Věda. 253 (5018): 407–14. Bibcode:1991Sci ... 253..407K. doi:10.1126 / science.1862342. PMID  1862342.
  11. ^ A b White WO, Seibenhener ML, Wooten MW (leden 2002). „Fosforylace tyrosinu 256 usnadňuje jaderný import atypické proteinové kinázy C“. J Cell Biochem. 85 (1): 42–53. doi:10.1002 / jcb.10101. PMID  11891849.
  12. ^ Cantin GT, Yi W, Lu B, Park SK, Xu T, Lee JD, Yates JR (březen 2008). „Kombinace IMAC na bázi proteinu, IMAC na bázi peptidu a MudPIT pro efektivní fosfoproteomickou analýzu“. J Proteome Res. 7 (3): 1346–51. doi:10.1021 / pr0705441. PMID  18220336.
  13. ^ Tisdale EJ. (Prosinec 2003). „Rab2 interaguje přímo s atypickou proteinovou kinázou C (aPKC) iota / lambda a inhibuje fosforylaci glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázy závislou na aPKCiota / lambda“. J Biol Chem. 278 (52): 52424–30. doi:10,1074 / jbc.M309343200. PMID  14570876.
  14. ^ Tisdale EJ, Artalejo CR (březen 2006). „Src-dependentní aprotein kináza C iota / lambda (aPKCiota / lambda) tyrosinová fosforylace je vyžadována pro aPKCiota / lambda asociaci s Rab2 a glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázou na pre-golgi meziproduktech“. J Biol Chem. 281 (13): 8436–42. doi:10,1074 / jbc.M513031200. PMC  3742308. PMID  16452474.
  15. ^ A b Barrett S, Bartlett S, Bolt A, Ironmonger A, Joce C, Nelson A, Woodhall T (říjen 2005). "Konfigurační stabilita bisindolylmaleimidových cyklofanů: od konformérů po první konfiguračně stabilní, atropoizomerní bisindolylmaleimidy". Chemie. 11 (21): 6277–85. doi:10.1002 / chem.200500520. PMID  16075446.
  16. ^ Sánchez C, Méndez C, Salas JA (prosinec 2006). „Indolokarbazolové přírodní produkty: výskyt, biosyntéza a biologická aktivita“. Nat Prod Rep. 23 (6): 1007–45. doi:10.1039 / B601930G. PMID  17119643.
  17. ^ Bandeiras TM, Hillig RC, Matias PM, Eberspaecher U, Fanghänel J, Thomaz M, Miranda S, Crusius K, Pütter V, Amstutz P, Gulotti-Georgieva M, Binz HK, Holz C, Schmitz AA, Lang C, Donner P, Egner U, Carrondo MA, Müller-Tiemann B (duben 2008). "Struktura divokého typu kinázy Plk-1 v komplexu se selektivním DARPin". Acta Crystallogr D. 64 (4): 339–53. doi:10.1107 / S0907444907068217. PMID  18391401.
  18. ^ Lee SK, Stern PH (říjen 2000). „Odlišné účinky inhibitorů proteinkinázy C (PKC) staurosporinu a bisindolylmaleimidu I (GF109203X) na kostní resorpci“. Biochem. Pharmacol. 60 (7): 923–6. doi:10.1016 / S0006-2952 (00) 00418-4. PMID  10974200.
  19. ^ M.D. Jacobs; J. Black; O.Futer; L. Swenson; B. Hare; M. Fleming; K.Saxena (květen 2005). „Struktury vázané na ligand Pim-1 odhalují mechanismus inhibice serin / threonin kinázy LY294002“. J Biol Chem. 280 (14): 13728–13734. doi:10,1074 / jbc.M413155200. PMID  15657054.