Ingenol mebutát - Ingenol mebutate - Wikipedia

Ingenol mebutát
Ingenol 3-angelate.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyPicato
Ostatní jménaPEP005, ingenol-3-angelát
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa613008
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		Aktuální (gel)
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostPod úrovní detekce
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
Informační karta ECHA100.214.695 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC25H34Ó6
Molární hmotnost430.541 g · mol−1
3D model (JSmol )

Ingenol mebutát, prodávané pod značkou Picato, je látka, která se nachází v míze rostliny Euphorbia peplus,[1] běžně známý jako milkweed, a je induktorem buněčné smrti. Gelová formulace léčiva byla schválena USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)[2] a podle Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA)[3] pro lokální léčbu aktinická keratóza. Byly schváleny dvě různé síly gelu pro použití buď na obličej a pokožku hlavy (0,015%), nebo na trup a končetiny (0,05%).[4] Droga byla stažena z trhu v EU.[5]

Nepříznivé účinky

Podráždění místa aplikace je velmi časté. Mezi různé typy podráždění patří zarudnutí, tvorba vodního kamene, krustování, bolest, silné svědění a někdy infekce. Mezi další možné vedlejší účinky patří podráždění očí, jako je periorbitální edém (3% pacientů ve studiích), bolesti hlavy (2%) a nazofaryngitida (tekoucí nos, 2%).[6]

Alergické reakce, pásový opar mohou také nastat změny pigmentace v místě aplikace, chemická konjunktivitida a popáleniny rohovky.[7][8]

The Evropská agentura pro léčivé přípravky doporučil pozastavit registraci ingenol mebutátu z důvodu obav ze zvýšeného výskytu rakoviny kůže u pacientů léčených topickým ingenol mebutátem ve srovnání s vozidlo nebo imichimod. Lékařům bylo doporučeno, aby upustili od předepisování ingenolu a používali různé možnosti léčby.[9] Následně se držitel rozhodnutí o registraci rozhodl požádat o zrušení registrace z komerčních důvodů. Odstoupení bylo povoleno, a proto ingenol mebutát již není v EU registrován.[5]

Euphorbia peplus

Interakce

Jelikož ingenol mebutát není účinně absorbován kůží a do krevního řečiště, interakce s perorálními léky jsou nepravděpodobné.[10][11]

Chemie

Látka je ester z diterpen ingenol a kyselina andělská. Třístupňová semisyntéza ingenol mebutátu vycházející z ingenolu byla popsána chemickou výzkumnou skupinou v Dánsku v roce 2012.[12] 14stupňová syntéza (+) - ingenolu z (+) - 3-karen, což je relativně levná složka terpentýn, byla zveřejněna v červenci 2013.[13]

Mechanismus účinku

Mechanismus, kterým ingenol mebutát způsobuje buněčnou smrt, stále není zcela objasněn. Jedna studie o karcinomu dlaždicových buněk, jejímž předchůdcem je aktinická keratóza, kultury zjistily, že signální dráha PKC / MEK / ERK se podílí na způsobení buněčné smrti po léčbě ingenol mebutátem. Kromě toho byly indukovány interleukinové návnadové receptory IL1R2 a IL13RA2, což vedlo ke snížení dlouhodobé životaschopnosti buněk, což by mohlo pomoci zabránit opakování.[14]

Studie

Výsledky čtyř multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií ukázaly, že gel ingenol mebutát aplikovaný lokálně po dobu 2 na trup nebo 3 dny na obličej nebo pokožku hlavy je účinný při terénní léčbě aktinických keratóz.[15][10]

Dvanáctiměsíční následná studie byla provedena u pacientů s aktinickou keratózou, kteří byli léčeni ingenol mebutátem, z nichž 108 bylo léčeno na obličej nebo pokožku hlavy a 71 na kmen nebo končetiny a studie zjistila, že u pacientů léčených na obličej nebo 46,1% pokožky hlavy mělo trvalou clearance a z těch, kteří byli léčeni pro trup, mělo 44,0% trvalou clearance po dobu studie.[16]

Výzkum

HIV

Bylo také zjištěno, že ingenol mebutát je užitečný pro reaktivaci latentního stavu HIV virus v buňkách odebraný jednotlivcům, u nichž byl po prodloužených kurzech antiretrovirotik negativní test na známky onemocnění, což zvyšuje možnost, že tento lék může být použit k odhalení posledních stop viru, a tím potenciálně zajistit trvalou léčbu HIV infekce. Výzkum probíhá, aby se zjistilo, zda byly pozorovány účinky in vitro jsou také vidět na zvířecích modelech, s ohledem na případné pokusy na lidech pro tuto aplikaci.[17]

Odstranění tetování

Placebem kontrolovaná studie na bezsrstých myších zjistila, že 0,1% ingenol mebutátový gel byl schopen důsledně odstraňovat dvoutýdenní tetování. Bylo pozorováno, že mikrosféry v pokožce obsahující barvivo by vyzařovaly do strupy neporušené a odlupovaly by se, když se pokožka uzdravila asi 20 dní po zahájení léčby. Tento mechanismus se zdá být nezávislý na barvě inkoustu, na rozdíl od laserového odstraňování tetování, které je pro některé barvy méně účinné. Lidské pokusy dosud nebyly provedeny.[18]

Riziko rakoviny kůže

Health Canada vyhodnotila dvanáct studií publikovaných ve vědecké a lékařské literatuře s cílem určit souvislost mezi užíváním ingenol mebutátu a rakovinou kůže. Recenze Health Canada zjistila, že šest z dvanácti studií mělo důkazy o rakovině kůže s použitím ingenol mebutátu. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rovněž přezkoumala tento bezpečnostní problém. V dubnu 2020 dospěl k závěru, že ingenol mebutát může zvýšit riziko rakoviny kůže a že jeho rizika převažují nad jeho přínosy. 11. února 2020 výrobce produkt dobrovolně stáhl z trhu Evropské unie.[19]

Reference

  1. ^ Fallen RS, Gooderham M (2012). „Ingenol mebutát: Úvod“. Skin Therapy Lett. 17 (2): 1–3. PMID  22358305.
  2. ^ Detaily o přípravku Picato na Drugs @ FDA
  3. ^ Evropská veřejná hodnotící zpráva (EPAR) pro Picato
  4. ^ Štítek Picato® Gel na adrese Drugs @ FDA
  5. ^ A b https://www.ema.europa.eu/cs/documents/public-statement/public-statement-picato-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_.pdf
  6. ^ Drugs.com: Picato vedlejší účinky v detailu
  7. ^ „Gel Picato (ingenol mebutát): Komunikace o bezpečnosti léčiv - FDA varuje před závažnými nežádoucími událostmi, vyžaduje změny štítku“. 2015-08-21. Citováno 24. srpna 2015.
  8. ^ „Picato (Ingenol Mebutate): nežádoucí účinky, interakce, varování, dávkování a použití“. RxList. Citováno 2018-12-06.
  9. ^ https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-suspends-picato-precaution- while-review-skin-cancer-risk-continues
  10. ^ A b Picato FDA Professional Drug Information
  11. ^ Haberfeld, H, ed. (2013). Kodex Rakousko (v němčině). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag.
  12. ^ Liang, X .; Grue-Sørensen, G .; Petersen, A. K .; Högberg, T. (2012), „Semisynthesis of Ingenol 3-Angelate (PEP005): Efficient StereoconservativeAngeloylation of Alcohols“, SYNLETT (23): 2647–2652. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0032-1317415.pdf
  13. ^ Jorgensen, L .; McKerrall, S. J .; Kuttruff, C. A .; Ungeheuer, F .; Felding, J .; Baran, P. S. (2013). „14stupňová syntéza (+) - ingenolu z (+) - 3-karenu“. Věda. 341 (6148): 878–882. doi:10.1126 / science.1241606. PMID  23907534.
  14. ^ Freiberger S (2015). „Signály ingenol mebutátu prostřednictvím PKC / MEK / ERK v keratinocytech a indukují receptory interleukinových návnad IL1R2 a IL13RA2“. Molecular Cancer Therapeutics. 14 (9): 2132–2142. doi:10.1158 / 1535-7163.mct-15-0023-t.
  15. ^ Lebwohl M, Swanson N, Anderson LL, Melgaard A, Xu Z, Berman B (2012). "Ingenol Mebutate Gel pro aktinickou keratózu". N Engl J Med. 366 (11): 1010–1019. doi:10.1056 / NEJMoa1111170. PMID  22417254.
  16. ^ Lebwohl M, Shumack S, Gold L (2013). „Dlouhodobá následná studie gelu Ingenol Mebutate pro léčbu aktinických keratóz“. JAMA Dermatologie. 149 (6): 666–670. doi:10.1001 / jamadermatol.2013.2766. PMID  23553119.
  17. ^ Jiang G, Mendes EA, Kaiser P, Wong DP, Tang Y, Cai I a kol. (2015). „Synergická reaktivace latentní exprese HIV pomocí Ingenol-3-Angelátu, PEP005, cílená signalizace NF-kB v kombinaci s aktivací p-TEFb indukovanou JQ1“. PLoS patogeny. 11 (7): e1005066. doi:10.1371 / journal.ppat.1005066. PMC  4520526. PMID  26225771.
  18. ^ Cozzi S (2017). "Odstranění tetování pomocí Ingenol Mebutate". Klinická, kosmetická a vyšetřovací dermatologie. 10: 205–210. doi:10,2147 / ccid.s135716.
  19. ^ Vláda Kanady, Health Canada (2014-10-23). „Vyhledávací stránka - registr léčiv a léčivých přípravků“. hpr-rps.hres.ca. Citováno 2020-10-27.

externí odkazy

  • "Ingenol mebutát". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.