Receptor aktivovaný proteázou 2 - Protease-activated receptor 2

F2RL1
Identifikátory
AliasyF2RL1, GPR11, PAR2, proteázou aktivovaný receptor 2, F2R jako trypsinový receptor 1
Externí IDOMIM: 600933 MGI: 101910 HomoloGene: 21087 Genové karty: F2RL1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomické umístění pro F2RL1
Genomické umístění pro F2RL1
Kapela5q13.3Start76,818,933 bp[1]
Konec76,835,315 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE F2RL1 213506 na fs.png

PBB GE F2RL1 206429 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2150

14063

Ensembl

ENSG00000164251

ENSMUSG00000021678

UniProt

P55085

P55086

RefSeq (mRNA)

NM_005242

NM_007974

RefSeq (protein)

NP_005233

NP_032000

Místo (UCSC)Chr 5: 76,82 - 76,84 MbChr 13: 95,51 - 95,53 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptorem aktivovaný receptor 2 (PAR2) také známý jako receptor podobný koagulačnímu faktoru II (trombinu) 1 (F2RL1) nebo Receptor spojený s G-proteinem 11 (GPR11) je protein že u lidí je kódován F2RL1 gen. PAR2 moduluje zánětlivé reakce,[5] obezita,[6] metabolismus,[7] rakoviny [8][9] a funguje jako senzor proteolytických enzymů generovaných během infekce.[10] U lidí můžeme PAR2 najít v stratum granulosum vrstva epidermální keratinocyty. Funkční PAR2 je také exprimován několika imunitními buňkami, jako je eosinofily, neutrofily, monocyty, makrofágy, dendritické buňky, žírné buňky a T buňky.[11]

Gen

Gen F2RL1 obsahuje dva exony a je široce exprimován v lidských tkáních. Predikovaná proteinová sekvence je z 83% identická se sekvencí myšího receptoru.[12]

Mechanismus aktivace

Aktivace vs. umlčení PAR

PAR2 je členem velké rodiny 7-transmembránové receptory že se spojují s proteiny vázajícími guanosin-nukleotid. PAR2 je také členem receptor aktivovaný proteázou rodina. PAR2 je aktivován několika různými endogenními a exogenními proteázami. Aktivuje se proteolytickým štěpením svého extracelulárního amino konce mezi argininem a serinem.[13] Nový exponovaný N-konec slouží jako upoutaný aktivační ligand, který váže konzervovanou oblast na extracelulární smyčce 2 (ECL2) a aktivuje receptor.[5] Tyto receptory mohou být také aktivovány neprotealyticky exogenními peptidovými sekvencemi, které napodobují konečné aminokyseliny vázaného ligandu[14]nebo jinými proteázami v místech štěpení, které nesouvisejí se signalizací a které je mohou následně znehodnotit na další expozici proteázám.[5] Trypsin je hlavní proteáza štěpící PAR2, která iniciuje zánětlivou signalizaci. Bylo zjištěno, že i trombin ve vysokých koncentracích je schopen štěpit PAR2.[15] Další proteázou štěpící PAR2 je tryptáza, hlavní proteáza žírných buněk, která proteolytickým štěpením PAR2 indukuje signalizaci a proliferaci vápníku.[16] PAR byly identifikovány jako substráty kallikreinů, které souvisejí s různými zánětlivými a tumorigenními procesy. V případě PAR2, zejména pokud jde o kallikrein-4, -5, -6 a -14.[17] Je známo, že PAR2 se transaktivuje TLR4[18] a receptor epidermálního růstového faktoru[19] při nemocech.

Funkce

Existuje mnoho studií zabývajících se objasněním funkce PAR2 v různých buňkách a tkáních.[20] V případě lidských dýchacích cest a plic je zodpovědný za parenchymu PAR2 fibroblasty proliferace[21] a nadmořská výška IL ‐ 6, IL ‐ 8, PGE2 a Ca2 + úrovně.[22] U myší se účastní vazodilatace.[23] Dohromady s PAR1 jeho deregulace se také účastní procesů migrace a diferenciace rakovinných buněk.[24]

Agonisté a antagonisté

Silný a selektivní malá molekula agonisté a antagonisté pro PAR2 byly objeveny.[25][26][27]

Funkční selektivita dochází u PAR2, několik proteáz štěpí PAR2 na odlišných místech, což vede k předpojaté signalizaci.[28] Syntetické malé ligandy také modulují zkreslenou signalizaci, což vede k různým funkčním reakcím.[29]

Dosud byl PAR2 kokrystalizován se dvěma různými antagonistickými ligandy,[30] zatímco model stavu vázaného na agonisty PAR2 (s endogenním ligandem SLIGKV) byl stanoven prostřednictvím mutageneze a strukturovaný design léčiv.[31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164251 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021678 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Heuberger DM, Schuepbach RA (2019-03-29). „Receptory aktivované proteázou (PAR): mechanismy působení a potenciální terapeutické modulátory u zánětlivých onemocnění vyvolaných PAR“. Deník trombózy. 17 (1): 4. doi:10.1186 / s12959-019-0194-8. PMC  6440139. PMID  30976204. CC-BY icon.svg Text byl zkopírován z tohoto zdroje, který je k dispozici pod a Mezinárodní licence Creative Commons Attribution 4.0.
  6. ^ Lim J, Iyer A, Liu L, Suen JY, Lohman RJ, Seow V a kol. (Prosinec 2013). „Obezita vyvolaná dietou, zánět tuků a metabolická dysfunkce korelující s expresí PAR2 jsou oslabeny antagonismem PAR2“. FASEB Journal. 27 (12): 4757–67. doi:10.1096 / fj.13-232702. PMID  23964081. S2CID  30116494.
  7. ^ Badeanlou L, Furlan-Freguia C, Yang G, Ruf W, Samad F (říjen 2011). „Signalizace receptoru 2 aktivovaná tkáňovým faktorem-proteázou podporuje obezitu vyvolanou dietou a zánět tukového tuku“. Přírodní medicína. 17 (11): 1490–7. doi:10,1038 / nm.2461. PMC  3210891. PMID  22019885.
  8. ^ Sébert M, Sola-Tapias N, Mas E, Barreau F, Ferrand A (2019). „Receptory aktivované proteázou v střevě: zaměření na zánět a rakovinu“. Hranice v endokrinologii. 10: 717. doi:10.3389 / fendo.2019.00717. PMID  31708870.
  9. ^ Jiang Y, Lim J, Wu KC, Xu W, Suen JY, Fairlie DP (listopad 2020). „PAR2 indukuje motilitu buněk rakoviny vaječníků sloučením tří signálních drah k transaktivaci EGFR“. British Journal of Pharmacology. n / a (n / a). doi:10,1111 / bph.15332. PMID  33226635 Šek | pmid = hodnota (Pomoc).
  10. ^ Lee SE, Jeong SK, Lee SH (listopad 2010). „Signalizace proteázy a proteázou aktivovaného receptoru 2 v patogenezi atopické dermatitidy“. Lékařský deník Yonsei. 51 (6): 808–22. doi:10,3349 / ymj.2010.51.6.808. PMC  2995962. PMID  20879045.
  11. ^ Rattenholl A, Steinhoff M (září 2008). „Proteinázou aktivovaný receptor-2 v kůži: exprese, aktivace a funkce receptoru během zdraví a nemoci“. Drogové novinky a perspektivy. 21 (7): 369–81. doi:10.1358 / dnp.2008.21.7.1255294. PMID  19259550.
  12. ^ „Entrez Gene: F2RL1 koagulační faktor II (trombin) podobný receptoru 1“.
  13. ^ Guenther F, Melzig MF (prosinec 2015). "Receptory aktivované proteázou a jejich biologická role - zaměřené na zánět kůže". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 67 (12): 1623–33. doi:10.1111 / jphp.12447. PMID  26709036. S2CID  26064678.
  14. ^ Kawabata A, Kanke T, Yonezawa D, Ishiki T, Saka M, Kabeya M a kol. (Červen 2004). „Silní a metabolicky stabilní agonisté pro receptor-2 aktivovaný proteázou: hodnocení aktivity ve více testovacích systémech in vitro a in vivo.“ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309 (3): 1098–107. doi:10.1124 / jpet.103.061010. PMID  14976227. S2CID  10806872.
  15. ^ Mihara K, Ramachandran R, Saifeddine M, Hansen KK, Renaux B, Polley D a kol. (Květen 2016). „Trombinem zprostředkovaná přímá aktivace receptoru aktivovaného proteinázou: Další cíl pro signalizaci trombinu“. Molekulární farmakologie. 89 (5): 606–14. doi:10,1124 / mol. 115,102723. PMID  26957205. S2CID  24834327.
  16. ^ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ (leden 2000). „Tryptáza ze žírných buněk stimuluje proliferaci lidských plicních fibroblastů prostřednictvím proteázy aktivovaného receptoru-2“. American Journal of Physiology. Plicní buněčná a molekulární fyziologie. 278 (1): L193-201. doi:10.1152 / ajplung.2000.278.1.l193. PMID  10645907.
  17. ^ Caliendo G, Santagada V, Perissutti E, Severino B, Fiorino F, Frecentese F, Juliano L (srpen 2012). „Osa receptoru aktivovaného kalikreinovou proteázou (PAR): atraktivní cíl pro vývoj léků“. Journal of Medicinal Chemistry. 55 (15): 6669–86. doi:10.1021 / jm300407t. PMID  22607152.
  18. ^ Rayees S, Rochford I, Joshi JC, Joshi B, Banerjee S, Mehta D (2020). „Signalizace makrofágů TLR4 a PAR2: role v regulaci a opravě vaskulárního zánětlivého poranění“. Hranice v imunologii. 11: 2091. doi:10.3389 / fimmu.2020.02091. PMID  33072072.
  19. ^ Jiang Y, Lim J, Wu KC, Xu W, Suen JY, Fairlie DP (listopad 2020). „PAR2 indukuje motilitu buněk rakoviny vaječníků sloučením tří signálních drah k transaktivaci EGFR“. British Journal of Pharmacology. n / a (n / a). doi:10,1111 / bph.15332. PMID  33226635 Šek | pmid = hodnota (Pomoc).
  20. ^ Guenther F, Melzig MF (prosinec 2015). "Receptory aktivované proteázou a jejich biologická role - zaměřené na zánět kůže". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 67 (12): 1623–33. doi:10.1111 / jphp.12447. PMID  26709036. S2CID  26064678.
  21. ^ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ (leden 2000). „Tryptáza ze žírných buněk stimuluje proliferaci lidských plicních fibroblastů prostřednictvím proteázy aktivovaného receptoru-2“. American Journal of Physiology. Plicní buněčná a molekulární fyziologie. 278 (1): L193-201. doi:10.1152 / ajplung.2000.278.1.l193. PMID  10645907.
  22. ^ Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS a kol. (Duben 2002). „Aktivace proteázou aktivovaného receptoru (PAR) -1, PAR-2 ​​a PAR-4 stimuluje uvolňování IL-6, IL-8 a prostaglandinu E2 z lidských respiračních epiteliálních buněk“. Journal of Immunology. 168 (7): 3577–85. doi:10,4049 / jimmunol.168.7.3577. PMID  11907122.
  23. ^ Hennessey JC, McGuire JJ (07.02.2013). „Oslabená vazodilatační účinnost agonisty receptoru 2 aktivovaného proteázou u heterozygotních myší s knock-outem par2“. PLOS ONE. 8 (2): e55965. Bibcode:2013PLoSO ... 855965H. doi:10.1371 / journal.pone.0055965. PMC  3567012. PMID  23409098.
  24. ^ Bar-Shavit R, Maoz M, Kancharla A, Jaber M, Agranovich D, Grisaru-Granovsky S, Uziely B (2016). „Receptory aktivované proteázou (PAR) u rakoviny: Nová zkreslená signalizace a cíle léčby“. Metody v buněčné biologii. 132: 341–58. doi:10.1016 / bs.mcb.2015.11.006. PMID  26928551.
  25. ^ Gardell LR, Ma JN, Seitzberg JG, Knapp AE, Schiffer HH, Tabatabaei A, et al. (Prosinec 2008). „Identifikace a charakterizace nových agonistů receptoru 2 s malou molekulou aktivovaných proteázou“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 327 (3): 799–808. doi:10.1124 / jpet.108.142570. PMID  18768780. S2CID  3246903.
  26. ^ Barry GD, Suen JY, Le GT, Cotterell A, Reid RC, Fairlie DP (říjen 2010). "Noví agonisté a antagonisté receptoru 2 aktivovaného lidskou proteázou". Journal of Medicinal Chemistry. 53 (20): 7428–40. doi:10.1021 / jm100984y. PMID  20873792.
  27. ^ Yau MK, Liu L, Suen JY, Lim J, Lohman RJ, Jiang Y a kol. (Prosinec 2016). „Modulátory PAR2 odvozené od GB88“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 7 (12): 1179–1184. doi:10.1021 / acsmedchemlett.6b00306. PMC  5150695. PMID  27994760.
  28. ^ Zhao P, Metcalf M, Bunnett NW (2014). „Předpojatá signalizace receptorů aktivovaných proteázou“. Hranice v endokrinologii. 5: 67. doi:10.3389 / fendo.2014.00067. PMC  4026716. PMID  24860547.
  29. ^ Jiang Y, Yau MK, Kok WM, Lim J, Wu KC, Liu L a kol. (Květen 2017). „Předpjatá signalizace agonisty receptoru aktivovaného proteázou 2“ (PDF). ACS Chemická biologie. 12 (5): 1217–1226. doi:10.1021 / acschembio.6b01088. PMID  28169521.
  30. ^ Cheng RK, Fiez-Vandal C, Schlenker O, Edman K, Aggeler B, Brown DG a kol. (Květen 2017). "Strukturální vhled do alosterické modulace proteázou aktivovaného receptoru 2". Příroda. 545 (7652): 112–115. Bibcode:2017Natur.545..112C. doi:10.1038 / příroda22309. PMID  28445455. S2CID  4461925.
  31. ^ Kennedy AJ, Ballante F, Johansson JR, Milligan G, Sundström L, Nordqvist A, Carlsson J (listopad 2018). „Strukturální charakterizace vazby agonistů na receptor aktivovaný proteázou 2 prostřednictvím mutageneze a výpočetního modelování“. ACS Pharmalogy & Translational Science. 1 (2): 119–133. doi:10.1021 / acsptsci.8b00019. PMC  7088944. PMID  32219208.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.