Fenformin - Phenformin

Fenformin
Phenformin.svg
Klinické údaje
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.003.689 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC10H15N5
Molární hmotnost205.265 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání175 až 178 ° C (347 až 352 ° F)
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Fenformin je antidiabetikum z biguanid třída. To bylo prodáváno jako DBI společností Ciba-Geigy, ale bylo staženo z většiny trhů na konci 70. let kvůli vysokému riziku laktátová acidóza, což bylo v 50% případů smrtelné.

Fenformin objevili v roce 1957 Ungar, Freedman a Seymour Shapiro, pracující pro společnost US Vitamin Corporation. Klinické studie zahájené v roce 1958 ukázaly, že je účinná, ale s gastrointestinálními vedlejšími účinky.[1]

Toxicita

Prodeje fenforminu začaly v USA od roku 1973 klesat kvůli negativním studiím a zprávám o laktátové acidóze. Do října 1976 doporučil Poradní výbor pro endokrinologii a metabolismus FDA, aby byl z trhu odstraněn fenformin. FDA zahájil formální řízení v květnu 1977, což vedlo k jeho případnému stažení 15. listopadu 1978.[2]

V roce 1977 užívalo v USA fenformin 385 000 pacientů s diabetem v rané fázi. Ralph Nader Skupina pro výzkum zdraví vyvinula americkou vládu pod tlakem, aby drogu zakázala. Společnost Ciba-Geigy Corp odolávala a tvrdila, že pro mnoho pacientů neexistuje uspokojivá alternativa. V červenci však FDA prohlásila drogu za „bezprostřední riziko pro veřejné zdraví“ a dala lékařům 90 dní na přechod k alternativní léčbě (jako je inzulín, dietní omezení nebo jiné léky).[3] Od roku 2008 byl fenformin stále legálně dostupný v Itálii, Brazílii, Uruguayi, Číně, Polsku, Řecku a Portugalsku a případy laktátové acidózy vyvolané fenforminem byly nadále hlášeny po celém světě.[4] V Hongkongu, kde je fenformin zakázán, se vyskytly případy laktátové acidózy vyvolané fenforminem po užití čínských léčivých přípravků, které byly prohlášeny za bylinné a byly falšovány fenforminem.[5] V USA FDA v roce 2001 připomněla čínské „bylinné produkty“ obsahující fenformin.[6]

Související droga metformin je podstatně bezpečnější než fenformin se třemi případy laktátové acidózy na 100 000 pacientoroků ve srovnání se 64 případy na 100 000 pacientoroků a ty se většinou týkají pacientů s poruchou funkce ledvin.[7]

Chemie a farmakokinetika

Fenformin hydrochlorid je bílý krystalický prášek s teplotou tání 175 až 178 ° C; je rozpustný v 1 v 8 dílech vody a 1 v 15 ethanolu a je prakticky nerozpustný v chloroformu a etheru.[Citace je zapotřebí ] Fenformin je méně polární a rozpustnější v lipidech a vykazuje vyšší afinitu k mitochondriálním membránám než k metforminu.[8] Jeho disociační konstanta (pKa) je 2,7, 11,8 (při 32 ° C) a log P = –0.8.[Citace je zapotřebí ]

Fenformin se po perorálním podání dobře vstřebává. Hlavní metabolickou reakcí je aromatická hydroxylace za vzniku 4 – hydroxyfenforminu, který je poté konjugován s kyselinou glukuronovou. Až asi 50% dávky se vylučuje močí za 24 hodin, asi dvě třetiny ve formě nezměněného léčiva a jedna třetina jako hydroxymetabolit. Po jednorázové perorální dávce 50 mg osmi subjektům bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací 0,08 až 0,18 mg / l (průměr 0,13) přibližně za 3 hodiny; plazmatické koncentrace byly vyšší u čtyř subjektů, které byly pomalými metabolizátory debrisochinu, ve srovnání se čtyřmi extenzivními metabolizátory. Po denních perorálních dávkách 50 mg třikrát denně 8 subjektům byly plazmatické koncentrace 0,10 až 0,24 mg / l (průměr 0,18) hlášeny 2 hodiny po podání dávky. Plazmatický poločas fenforminu je 10 až 15 hodin. Vazba na bílkoviny fenforminu v plazmě je asi 12 až 20%.[Citace je zapotřebí ]

Výzkum

Vladimir Dilman poprvé navrhl v roce 1971, že biguanidy jako metformin a fenformin mohou mít potenciál k léčbě rakoviny, prevenci rakoviny a k prodloužení života, což je myšlenka, kterou následně podpořila in vitro a studie na zvířatech, stejně jako zjevné snížení výskytu rakoviny u lidí užívajících metformin k léčbě cukrovky.[9]

Laboratorní studie připisují tyto zjevné účinky inhibici mTOR, inhibice komplex I, přičemž fenformin je účinnějším inhibitorem než metformin,[8][9] Ukazuje se, že inhibice komplexu I může způsobit snížení TCA cyklus střední produkce a snížení mitochondrií ATP což vede k AMPK aktivace a nižší mTOR aktivita.[8]

Reference

  1. ^ McKendry JB, Kuwayti K, Rado PP (květen 1959). „Klinické zkušenosti s DBI (fenforminem) při léčbě cukrovky“. Canadian Medical Association Journal. 80 (10): 773–8. PMC  1831029. PMID  13652024.
  2. ^ Tonascia, Susan; Meinert, Curtis L. (1986). Klinické studie: design, chování a analýza. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. str. 53–54, 59. ISBN  978-0-19-503568-1.
  3. ^ UPI (26. července 1977). „Diabetická droga spojená se zákazem úmrtí“. Zprávy Boca Raton.
  4. ^ Fimognari FL, Corsonello A, Pastorelli R, Antonelli Incalzi R (prosinec 2008). „Starší věk a léčba fenforminem: nebezpečná asociace“. Interní a urgentní medicína. 3 (4): 401–3. doi:10.1007 / s11739-008-0154-r. PMID  18415028. S2CID  33747462.
  5. ^ Ching CK, Lai CK, Poon WT, Wong EN, Yan WW, Chan AY, Mak TW (únor 2008). „Nebezpečí, která představuje zakázaná droga - fenformin stále visí kolem“ (PDF). Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi. 14 (1): 50–4. PMID  18239244.
  6. ^ Speth PA, Linssen PC, Termond EF, Boezeman JB, Wessels HM, Haanen C (červenec 2001). „In vivo a in vitro farmakokinetické rozdíly mezi čtyřmi strukturně blízkými antracykliny v subtypech hematopoetických buněk u lidí“. Metabolismus a dispozice léků. 17 (1): 98–105. doi:10.1590 / S0042-96862001000700025 (neaktivní 10. 9. 2020). PMC  2566478. PMID  2566478.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  7. ^ Crofford OB (srpen 1995). "Metformin". The New England Journal of Medicine. 333 (9): 588–9. doi:10.1056 / NEJM199508313330910. PMID  7623910.
  8. ^ A b C Weinberg SE, Chandel NS (leden 2015). „Cílení na metabolismus mitochondrií pro léčbu rakoviny“. Přírodní chemická biologie. 11 (1): 9–15. doi:10.1038 / nchembio.1712. PMC  4340667. PMID  25517383.
  9. ^ A b Pryor R, Cabreiro F (listopad 2015). „Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets“. The Biochemical Journal. 471 (3): 307–22. doi:10.1042 / BJ20150497. PMC  4613459. PMID  26475449.